rosolve-超强崩解填充剂JRS.ppt

JRS 药用辅料与技术 在固体制剂中的应用,施拥骏德国JRS公司,谁是JRS?,J.RETTENMAIER&SHNE,120多年历史的家族企业,JRS公司背景,10个部门:,JRS纤维产品应用领域-,-医药-食品-过滤-化学-工业-技术应用-道路建筑-宠物用品-创新部 动物营养 特种产品,JRS 的 生 产 工 厂 在 哪 里？,Plant Nastola,Finland,Plant Schoolcraft,Plant Cedar RapidsOffice Patterson,8 Plants in Germany1 Plant in Finland2 Plants in USA,JRS HeadquartersRosenberg,JRS Plant Heilbronn,JRS PLant Lodenau,JRS ProzesstechnikPlant Calenberg,Plant JRS Nord,Plant CH Pirna,Plant Microcellulose Weissenborn,Plant Springer Stuhr,11 Manufacturing Facilities,Powdered Cellulose,Wood,Dietary Fibers,Granules for Road Construction,Products:,Toll Production,Pet Care,Smoking Chips,JRS Headquarters Holzmhle,Calcium Carbonate,Dietary Fibers,Microcrystalline Cellulose,Products:,Plant Microcellulose Weissenborn,Powdered Cellulose,Colloidal MCC,Croscarmellose,Sodium Starch Glycolate,Products:,Plant CHP Carbohydrate Pirna,Sodium Starch Glycolate,Products:,Plant Cedar Rapids Iowa(USA),Microcrystalline Cellulose,EMCOCEL,Silicified Microcrystalline Cellulose,PROSOLV,Products:,Plant Finland,Microcrystalline Cellulose,EMCOCEL,Silicified Microcrystalline Cellulose,PROSOLV,Company Presentation,Products:,Wolff 纤 维 素 工 厂,HPMC,Schoolcraft,Michigan,EMCOMPRESS,Non-Pareils,Company Presentation,Products:,JRS 美 国 工 厂,LUBRITAB,Microcrystalline Cellulose,JRS在 制 药领域的贡献是什么?,JRS药用辅料,粘合剂:填充剂:微晶纤维素 碳酸钙磷酸氢钙 经济型微纤 聚合糖,JRS 药用辅料,超级崩解剂:润滑剂:羧甲基淀粉钠 硬脂富马酸钠交联羧甲基纤维素钠 氢化植物油大豆多糖,JRS 药用辅料,包衣材料和缓释骨架材料:羟丙基甲基纤维素钠多功能性辅料:PROSOLV 技术(重点介绍)空白丸芯(糖丸),PROSOLV 技术/微晶纤维素,标准规格,特殊规格,Microcrystalline Cellulose,原料来源于精选的纸浆,低树脂含量,亮度和白度高,特殊的分子链长度,经严格审计的供应商,VIVAPUR-Manufacturing process,产品介绍及应用指南,微晶纤维素,4n-8.1-A,型号,平均,含水量,本体,应用推荐,颗粒尺寸,密度,(m),(g/cm),105,25,max.5%,0,23,惰性载体,吸附性好,101,50,max.5%,0,30,粘合剂,特别适合湿法造粒,103,50,max.3%,0,30,含水量降低,适合对水敏感活性成分,301,50,max.5%,0,40,比重增加,适合小剂量的制备,102,100,max.5%,0,33,较好的流动性,适合直接压片,112,100,max.3%,0,33,低含水量,适合对水敏感的药物,12,160,max.5%,0,38,极佳的流动性和较好的粘合性直接压片首选规格含水量降低,适合对水敏感药物制备,200,200,max.5%,0,34,极佳的流动性,但粘合性比12差,14,160,max.3%,0,38,维微纯,微晶纤维素质量衡量重要指标结晶度/KI Index黑点控制,黑点的数量取决于纤维素的原料来源,生产设备等,JRS测试黑店的方法很简单:,将30克的样品放在(20 x20 cm)平板上,并覆盖整个平板用一块玻璃放在样品上,并轻压.这样不会有空穴产生查看黑点的数量.,黑点(Foreign Particles),1,2,3,JRS 标 准 极 限:每 单 位 面 积（400 cm）样 品测 试 少 于15 个颗 粒 每4 个 单 位 面 积（1600 cm）样 品 测 试 少 于25 个 颗 粒,黑 点 控 制,所 测 其 他 厂 家:(1600 cm),日 本 MCC 10-18 个 美 国 MCC 18-25 个 巴 西 MCC 40 个 台 湾 MCC 25-35 个 印 度 MCC 50 个 国 产MCC 50 个 JRS 经 过48 次 测 试 所 得 的 平 均 值 为11.50 JRS,average of 48 measures:11.50 particles,高 结 晶 度 来 自,由 墨 西 哥 大 学 评 估,结 晶 度 的 结 果(in%),美 国 MCC,台 湾 MCC,74.45%,71.54%,68.49%,69.27%,69.57%,59.74%,40-45%,国 产MCC,头孢呋辛酯片的处方组成和质量检测结果原辅料 处方/g 1 2 3 4 5头孢呋辛酯 250 250 250 250 250VIVA STAR P(羧甲基淀粉钠)10 10CMS-Na 10 10 10VIVAPUR102/12 150 150国产微晶纤维素 150 150 150L-HPC 20 20 20十二烷基硫酸钠 6 6 6 6 650%乙醇 适量 PVP浆 适量 适量硬脂酸 2 2 2硬脂酸镁 2 2溶出度（%）：15min 46 40 52 68 80 45min 74 68 76 79 96,一种具有多功能的药用辅料,优化流动性,可压性和含量均匀性,优化配方,开发,生产和市场利益,什么是高性能辅料?,这种辅料具有极佳的多种性能,使开发配方简单有效,无须繁琐的制粒过程.,受专利保护的制造过程,PROSOLV的三个规格,PROSOLV SMCC50=微晶纤维素 101+CSDPROSOLV SMCC90=微晶纤维素102+CSDPROSOLV SMCCHD90=微晶纤维素302+CSD,提高药物含量均匀性,提高生产产量,加快新配方的开发,能够直接压片,降低辅料成本,缩小药片的尺寸,提高生产速度,扩大 生产容量,Prosolv技术 具有多功能性的原因?,-加速片剂的崩解,有利于药物的吸收,微粉硅胶CSD的功效,-良好的流动性,-对药物有较大的吸附力,-亲水性能强,可以看到:CSD颗粒能够均匀地分散到MCC颗粒的表面和 细孔里,PROSOLV SMCC 90,MCC90,均匀分散的微粉硅胶能够赋予多功能性,x 10,000,MCC&CSD 混合物不能显示均匀的分散性,Silicon Dioxide,Magnification x 10,000,PROSOLV SMCC 90,MCC(98%)/CSD(2%)blend,Magnification x 1,000,硅化增加了表面积,赋予了极佳的流动性和可压性,PROSOLV 表面积是MCC的五倍,Dr.S.Edge Journal of Pharmaceutics,U of Bath 01/7/2000,Tensile Strength MPa,CSD Content,13,12,11,10,2.01%,CSD 的含量 增强了可压性,0%,1.07%,CSD对抗张强度的影响,Dr.S.Edge Journal of Pharmaceutics,U of Bath 01/7/2000,抗张强度,CSD 含量,13,12,11,10,2.01%,CSD 能提高可压性,0%,1.07%,CSD对抗张强度的影响,Dr.S.Edge Journal of Pharmaceutics,U of Bath 01/7/2000,Tensile Strength MPa,CSD Content,13,12,11,10,CSD Content Increases Compactibility,CSD对抗张强度的影响,2.01%,0%,1.07%,14,12,10,8,6,4,2,0,压力KN,抗张强度,PROSOLV 相对MCC,可压性有 30-50%提高,Direct Compression of PROSOLV SMCC and MCC,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,PROSOLV SMCC 90,MCC(90 or 102 grades),130 N,230 N,Optimized MCC 25%,PROSOLV SMCC 12%,片的硬度提高了四倍,30 N,Original MCC 8%,片重差异小-APAP 配方,0,1,2,3,4,5,6,7,8,PROSOLV SMCC 90,MCC PH102,%片重差异率,20%APAP,25%APAP,375 mg.Tablets Run on a Colton 204,20%-25%APAP,0.5%Pruv,34%RH,7/16 FF tooling,90 rpm,Powdered APAP 在配方中占25%与MCC混合,破坏了片重均一性,但是 与硅化微晶素 混合,是由于药物均匀地分散到 SMCC颗粒中.,35,30,25,20,15,10,5,0,5,7,9,11,13,15,孔径尺寸(mm),流动率(mL/sec),17,40,45,50,3,PH200(large particle size MCC),PROSOLV 90,PH102(regular grade MCC),流动性 与粗颗粒的MCC相当.但可压性极佳.,PROSOLV市场优势片做小,Prosolv具有极佳的流动性和可压性 辅料数量减少，辅料的用量减少。,Typical Reduction*In Excipients with PROSOLV,*Actual usage level is formulation and active dependent,MCC粘合剂,润滑剂,崩解剂,DCP,CSD Glidant,30-50%,25-50%,25-50%,PROSOLV:更少辅料,PROSOLV 可以减少润滑剂的用量,只需一半硬脂酸镁保持极佳的可压塑性冲磨弹出力最小.,PROSOLV 能够缩小片的尺寸 33%降低生产成本20%,样例研究 多元维生素片,The Challenge:超大片 1800 mg,活性成分不稳定,须隔离含量均匀性低,流动性差,=超大片的主要原因720 mg 的粘合剂,PROSOLV 新配方=片尺寸缩小到 1300 mg,无需DCP,流动性和可压性改善改善含量均一性(2%RSD),MCC20%,DCP20%,PROSOLV,7%,PROSOLV 新配方=经济有效,360 mg DCP+360 MG of MCC=$1.62/1000 tabs91 mg of PROSOLV=$0.63/1000 tabs 37%savings,MCC20%,DCP20%,PROSOLV技术直接压片取代高成本的湿法制粒,and double the cost,碾碎的药物粉末,混合,混合,过筛,过筛,粒化,制粒机,干燥,辅料,压片,Tablet,制颗粒辅料,制粒的生产过程,MCC,MCC HD,DCP,x,xx,xxx,xx,x,-,-,x,-,xxx,xxx,xxx,Process,xxx,xxx,xxx,流动性,可压缩性,含量均一性,T E C H N O L O G Y,成本,多功能性辅料具有的高性能.,PROSOLV,PROSOLV 可以排除湿法制粒必要性 因为,提高流动性 改善药物的分散性改善可压性减少细粉飞扬,直接压片设备的改进,改善饲料装置(在饲粉器上加振荡器,使粉末均匀流入膜孔增加预压机构(即改为二次压制,可防止压片时产生顶裂现象)改进除尘机构(可安装吸粉器加以回收),直接压片更新配方,解决药物含量均匀性和稳定性问题,样例研究:低剂量配方,低剂量配方(药物活性成份 1%)药物含量差异在(5-8%)湿发制粒不理想(现有的配方),Levothyroxine Challenges,PROSOLV 直接压片在改善药物含量均匀性方面 比湿法制粒好,Original productMCC/lactose 湿法制粒5-8.0%MCC blendPH 102直接压片5-8.0%PROSOLV 50/9015%pre-blend with PROSOLV 900.8-1.0%,可以 改善稳定性-通过 提供稳定的骨架.,Mova Pharmaceutical Patent W0 01/74448 A1,Formulation is 94%PROSOLV,PROSOLV 配方:,流动性,可压性,含量均匀性,和稳定性,PROSOLV 优势:简单,快,高效,稳定,配方简单化,辅料品种减少减少实验次数 保护活性成分优化配方市场进入可以提前,加快处方药的开发较少的辅料,设计配方简单化,事例研究,原始配方存在的问题,极差的流动性-由于活性成分的松密度低,没有粘性的结晶体使用常规的辅料,15 配方尝试都失败,Formula,MCC X,MCC Y,MCC Z,Excipient%,84.3,84.3,81.67,ExcipientBreakdown,28.6%PH102,45.7%DC Lactose,2%Kollidone 90F,8%Other*,20%PH102,15.7%PH105,38.6%DC Lactose,3%Kollidone 90F,7%Other*,18.3%PH105,57.5%PH200,2%Kollidone,3.5%Other*,Total TabletWeight,350 mg,350 mg,300 mg,为了使粉末流动测试通过16mm孔径,经过15次尝试都失败.,*Includes CSD,Formula,MCC X,MCC Y,MCC Z,Excipient%,84.3,84.3,81.67,81.67,ExcipientBreakdown,28.6%PH102,45.7%DC Lactose,2%Kollidone 90F,8%Other*,20%PH102,15.7%PH105,38.6%DC Lactose,3%Kollidone 90F,7%Other*,18.3%PH105,57.5%PH200,2%Kollidone,3.5%Other*,80.66%PROSOLV 90,1%Lubritab,Total TabletWeight,350 mg,350 mg,300 mg,300 mg,PROSOLV,ProSolv 能达到流动测试通过16mm 目标,*Includes CSD,达到最优化的配方所需的实验次数.,:720 experiments,:6 experiments,3 excipients,6 excipients,减少实验次数,缩短开发时间,配方结果,辅料的数量,7,8,6,2,流动测试(mm),26.0,22.0,28.0,14.0,脆碎性%,0.19,0.11,Nil,Nil,硬度,(kP),26.9,16.6,24.3,16.3,崩解时间(min.),7.07,3.28,10.22,0.59,Formula,MCC X,MCC Y,MCC Z,PROSOLV,PROSOLV在中药直接压片中的应用,银杏叶片绿茶片岩白菜素片,岩白菜素片,老配方是用淀粉浆,糖浆等辅料,通过湿法制粒工艺制得的.遇到的问题:扑尔敏对热不稳定岩白菜素可压性差容易裂片,损耗大PROSOLV 解决了以上问题(直接压片工艺),岩白菜素片,复方岩白菜素片150 mg(单位/mg)岩白菜素 125扑尔敏 2.0Prosolv 50 16.0Vivasol 4.0卡波普 1.5硬脂酸镁 1.5,岩白菜素片,新配方的技术参数片的硬度:5.5KG脆碎度:0.27%崩解时限:2 分钟辅料成本增加:2.8 厘/片使用PROSOLV生产成本降低:?,银杏叶片,直接压片配方银杏叶提取物 40%PROSOLV 90 47.7%VIVASOL(CrosCMC-Na)12%硬脂酸镁 0.3%,银杏叶片,与市售产品比较,绿茶片,Formulation A Formulation BGreen Tea Extract 150mg Green tea Ext.150mg Emdex 84mg Emdex 84mgVivapur200 60mg Prosolv SMCC90 63mgCSD 3mgMagnesium Stearate 3mg Mg-Stearate 3mgTotal 300mg 300mg,绿茶片,Process:Step1:Weigh Vivapur200 or Prosolv 90 and Green Tea Extracts as per the formulation,then mix.Step 2:weigh Emdex as per the formulation,and mix with above mixtureStep 3:Add CSD and Mg-Stearate,and mix.Then Compress.Tablet Press:TDP 30 single punchCompress Speed:36 tablets/minPressing Powder:1.5 Ton,绿茶片,Technique Data of formulations,提高含量均一性,提高生产产量,加快配方开发,直接压片,降低辅料成本,缩小片尺寸,提高生产速度,提高生产容量,活性成份的特性,影响?,对 超级崩解剂的功效,Fibers designed by Nature J.RETTENMAIER&SHNE GMBH+CO,崩解剂,活性成分PH,活性成分的结构,Fibers designed by Nature J.RETTENMAIER&SHNE GMBH+CO,羧 甲 基 淀 粉 钠 超 级 崩 解 剂,与 活 性 成 份 的 结 构 有 关?,水 杨 酸疏水性 乙 酰 水 杨 酸 水 杨 酸 酰 亲水性 水 杨 酸 盐,配 方,活 性 成 分 50%维 微 纯102 45%崩 解 剂 4%硬 酯 酸 1%,条 件,-直 接 压 片-根 据 欧 洲 药 典 来 确 定 崩 解 时 间,Vivastar P羧甲基淀粉钠,结 果,0,50,100,150,200,250,300,350,崩解时间 s,水杨酸,乙酰水杨酸,水杨酸酰胺,水杨酸盐,荷兰-羧甲基淀粉钠,交联羧甲基纤维素钠,没 有 粘 性 的 规 格P 超 级 崩 解 剂-,崩解剂,活性成分PH值,Fibers designed by Nature J.RETTENMAIER&SHNE GMBH+CO,活性成分50%MCC 10245%崩解剂 4%(SSG,CrosCMC,CrosPVP)硬脂酸镁 1%,sol.pH水杨酸酰胺1.88.2,直径13 mm硬度4-5 kp,水杨酸2.23.3,Fibers designed by Nature J.RETTENMAIER&SHNE GMBH+CO,Fibers designed by Nature J.RETTENMAIER&SHNE GMBH+CO,Fibers designed by Nature J.RETTENMAIER&SHNE GMBH+CO,交 联 羧 甲 基 纤 维 素 钠,维 微 速,羧 甲 基 淀 粉 钠,维 膨 淀,价格优势,适 合 所 有 的 难 崩 解 的 配 方,VIVASTAR/VIVASOL-Application comparison,交 联 PVP,吸湿性最强,总结:超级崩解剂的比较,崩解剂的加入方法,内加法:有利于溶出外加法:有利于崩解内外加法:有利于崩解和溶出崩解速度:外加内外加内加溶出速率:内外加内加外加,PRUV硬脂富马酸钠,NF,EP,JPE,超越-润滑,PRUV 优势是什么?,提高和促进:配方稳定性生产收益率溶出率更容易开发新配方生产规模化,PRUV 优势?,与硬脂酸镁比较,What is PRUV?,a particle size distribution of of 10 m.,基本功能超润滑,PRUV 的功能?,次要功能抗粘(解决粘冲问题)减少颗粒间的摩擦力(在压片时)改善流动性(from the hopper,through the feed frame and into the die),Lubricant Effect on Ejection of DC Lactose Tablets,Conclusion:PRUVs lubricating properties are comparable to those of Mg stearate.,为什么选择 PRUV?:相当的润滑效果,Blends with PRUV showed equivalent ejection forces.,为什么选择 PRUV?:相当的润滑效果,避免 与Magnesium Stearate 不相容,AspirinIron saltsSome vitaminsAlkaloidal saltsCompounds sensitive to magnesiumStrong organic acid salt formers,为什么选择PRUV?:增强稳定性,Tablet hardness is less sensitive to lubricant level with PRUV.,为什么选用PRUV?:减小配方的敏感度与乳糖混合直压,PRUV showed little variation in tablet hardness at varying levels and blend times.,Why choose PRUV?:Enhanced Formulation Robustness,Magnesium Stearate shows significant variation in tablet hardness at varying levels and blend times.,Why choose PRUV?:Enhanced Formulation Robustness,Magnesium stearate showed tablet disintegration variation at varying levels and blend times.,Why choose PRUV?:Enhanced Disintegration Profile,PRUV showed little variation in tablet disintegration regardless of blend times and lubricant levels.,Why choose PRUV?:Enhanced Disintegration Profile,PRUV,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,40,50,60,Time(Min.),%Dissolved,2M Pruv,20M Pruv,2M MgSt,20M MgSt,Unique dissolution profiles are possible.,Why choose PRUV?:Superior Dissolution,Dissolution of Felodipin,何时选用PRUV?,Magnesium stearate 相关问题减缓片剂的崩解减缓溶出率优化配方,生产规模化使用PRUV的配方对过润滑不敏感.硬度增加,降低脆碎度泡腾片通常使用量0.2%to 2%Low levels 0.1-0.3%with PROSOLV,What is the PRUV Advantage?,优越在:配方的稳定性生产产量溶出率更容易新配方的开发生产规模化,PRUV与硬脂酸镁用于泡腾片的配方,碳酸氢钠 30%碳酸氢钠 30%脂肪酸 33%脂肪酸 33%MCC102 30%MCC102 30%PRUV 2%硬脂酸镁 2%颜料(蓝)0.01%颜料(黄)0.01%,EMDEX聚合糖,EMDEX 是水溶性的粘合填充剂结构:95%葡萄糖和5%的多聚糖组成特性:流动性好,可压性佳,并具有良好的口味,产生清凉的口感.适用于:咀嚼片,口含片,泡腾片,EMDEX与MCC比较咀嚼片配方,可可粉 20%葡萄糖 29.5%EMDEX 或 MCC102/12 50%硬脂酸镁 0.5%,JRS 提 供 客 户 的 优 势 是 什 么？,产 品 优 势:,缓 控 制 剂 的 应 用,填 充 剂,超级崩 解 剂,包 衣,粘 合 剂,润滑剂,产 品 优 势:,德 国 制 造 完 美 的 质 量 高 QA 标准严 格 QC管 理,产 品 优 势:,您 的 利 益:,全 球 范 围 可 利 用 性 短 交 货 期(上海备有库存)一周内交货(收到订货合同),您 的 利 益:,由 JRS 在国内的代 理 商/经销商-提 供 进口/商业/物 流/供样等 服 务 由JRS 上海 代 表 处协调运作,您 的 利 益:,更 多！更 精 彩 的！信 息 等 着 你,欢 迎 访 问 我 们,JRS Internet 网 页,http:/,我 们 期 待 着 与 您 长 期 友 好 合 作！,