MRSA耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染与药物选择.ppt
MRSA感染与药物选择 甲氧西林的金黄色葡萄球菌,MRSA感染概述,MRSA是引起许多深部感染以及皮肤感染的主要致病菌，包括肺部感染，脑、肝、肾、乳腺等脏器脓肿以及脓疱病、烧伤感染等。在全球范围内有很高的发病率和死亡率，已成为医院感染中的严重问题。自1961年英国发现第1株MRSA以来，MRSA在全世界范围内广泛传播，常造成医院感染的暴发流行，被称为“超级细菌”。,MRSA对甲氧西林耐药是由于细菌获得了mecA基因编码的外源性青霉素结合蛋白PBP2a，该蛋白与B一内酰胺类抗生素的亲和力低，从而使细菌能在抑制其他所有青霉素结合蛋白(PBP)功能的药物浓度下生长。2002年，美国国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)指出，一旦金黄色葡萄球菌检出mecA基因或替代性PBP2a，即可定为MRSA。,一般认为人是MRSA的主要储菌库。鼻腔可带菌和定植，身体其他部位包括呼吸道和皮肤的伤口、烧伤创面、气管切开部位甚至正常皮肤，以及肛周和直肠都可有MRSA定植。医护人员一过性带菌在流行病学上的意义可能不如病人的重度携带菌重要，然而在暴发流行中通常很容易追踪到医护人员带菌。,MRSA的主要传播方式是定植或感染患者所带细菌经医护人员的手传播至其他病人，为接触性传播。曾有报道经食物传播导致暴发流行。经空气传播被认为是肺炎的可能途径，在烧伤病房可能是重要的。,MRSA感染分为：院内获得性MRSA院外获得性MRSA,各地报道的MRSA发生率差异都较大.1999年JAC报道欧洲不同国家间MRSA发生率最低的不到1，最高的可达80.我国各地报道MRSA发生率也波动在3080之间。,院内获得性MRSA,中国MRSA的分离率,798 isolates,2006,12 Cities,China,%,Wang H et al.Int J Antimicrob Agents 2008;(online),院内感染MRSA的危险因素,MRSA的感染多发生于男性，年龄60岁。合并多种疾病的患者，危重症、多脏器 功能不全、糖尿病、新生儿等的免疫力 低下者术后及大面积烧伤的患者。长期在ICU能够增加MRSA的感染率。,有资料表明在ICU2周MRSA的感染率会增加2.5倍，3周MRSA的感染率会增加4倍。与MSSA感染的患者相比，MRSA的患者无论是感染前还是感染后，在ICU的平均住院时间都更长：另外抗生素的使用不当、留置导尿管、血管内插入的装置等都会诱发MRSA的产生。,对ICU病房3720例住院患者医院获得性感染者的临床资料进行调查表明，发生金葡菌院内感染150例，其中MRSA感染108例，MRSA占金葡菌的比例为72。,院外获得性MRSA,19981999年我国9大城市MRSA社区获得感染 患者的检出率达21.84。对源自食品、公共用具、空气、食物中毒等医院外标本中分离到的金黄色葡萄球菌进行MRSA和多重耐药性测定，MRSA检出率为9.52。检出的MRSA耐药性特征与院内分离到的MRSA相同，具多重耐药性，尤其是对青霉素和一内酰类抗生素。,HA-MRSA versus CA-MRSA,美国感染性疾病的死亡情况,No.of patients died,Boucher HW and Corey GR.Clin Infect Dis 2008;46:S344-9.,MRSA感染的治疗,糖肽类万古霉素一直被认为是治疗MRSA最有效的药物。然而1996年日本报道了第1例对万古霉素中介的MRSA；随后在2002年，第1例对万古霉素耐药的葡萄球菌(VRSA)在密歇根州被发现。此后，日本、法国、巴西等国家也证实了VRSA的存在,MRSA对万古霉素的MIC值高漂,MIC(mg/L),百分比(%),Steinkraus G et al.J Antimicrob Chemother.2007;60:788-94,万古霉素对金葡菌MIC1ug/mL比例增加,Wang G et al.J Clin Microbiol.2006;44:3883-3886,年,近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值1g/mL*,分离菌株的百分比(%),*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果,2000(n=945),2001(n=1026),2002(n=1317),2003(n=1297),2004(n=1418),万古霉素、替考拉宁对MRSA的MIC分布（全国耐药监测）,2005（402株）,2006（473株）,MRSA对万古霉素MIC越高，治疗失败率越高,(10/21),(12/17),(23/25),治疗失败率(%),0.5,1,2,MIC,g/mL,Moise-Broder PA,et al.Clin Infect Dis.2004 Jun 15;38(12):1700-5,金葡菌对万古霉素MIC增加，hVISA占有比例越来越大,Tenover FC,et al.Clin Infect Dis.2007 May 1;44(9):1208-15,例数,万古霉素MIC,g/mL,hVISA的概念,异质性万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（hVISA）指在万古霉素选择培养基上长出的对万古霉素MIC8mgL的细菌亚群，该细菌亚群在无药培养基上连续传代9d以上能保持其耐药性不变。其原代菌株对万古霉素敏感(MIC14mgL)，而子代菌株对万古霉素的MIC比原代菌株高28倍。,Aritaka等认为，鉴定hVlSA必须满足3个标准：(1)应用NCCLS推荐的肉汤微量稀释法检测，其原代菌株对万古霉素的MIC8mgL；(2)原代菌株中，含有对4mgL或更高浓度万古霉素耐药的细菌亚群；(3)通过一步万古霉素选择获得耐药性增强的变异株(MIC8mgL)的出现频率为105或更高。,从病例分析来看，大多hVISA感染发生在MRSA感染长期接受万古霉素治疗的患者，且脉冲场凝胶电泳(PFGE)分析证明，hVISA的PFGE图谱与其先前感染的MRSA菌株相似。这些结果提示hVISA源自MRSA。,hVISA的万古霉素耐药性可以被高浓度万古霉素作用而增强，长期万古霉素作用可促进hVISA向VISA转变。由此认为，hVISA感染是导致VISA的前奏。,hVISA脓毒血症导致治疗越来越困难,Charles PG,et al.Clin Infect Dis.2004 Feb 1;38(3):448-51,一项对53例MRSA脓毒血症患者研究，比较万古霉素治疗hVISA及VS-MRSA临床疗效的结果,*hVISA：异质性万古霉素中介金葡菌,Teicoplanin是另一类糖肽类抗生素，广泛用于革兰阳性菌感染的治疗，与万古霉素相比它的半衰期更长，对耐万古霉素的细菌也有一定的抑菌作用然而金黄色葡萄球菌对teicoplanin更容易产生耐药变异株。,QuinopristinDa1fopristin（奎奴普丁达福普丁）是由30quinopristin和70dalfopristin组成的化合物，对革兰阳性菌有较强的杀菌效果，治疗MRSA的成功率为64一76但常常导致Efaecalis的重复感染，产生的副作用也要比同等量的其他药物高。,奎宁始霉素(aynereid)：属链阳菌素。主要是针对MRSA和耐万古霉素的粪肠球菌抗菌活性与万古霉素相当或更强；其特点是由两种链球菌素组成的高效杀菌药只有对两者均耐药的MRSA才能出现耐药性。一项多中心的研究表明。本品对于不能耐受其他药物或其他药物治疗无效的MRSA感染临床治愈率和细菌清除率为76和67。,阿贝卡星(arbekacin)：属氨基糖苷类抗生素，对MRSA感染活性最强，临床试验证明阿贝卡星能抑制中毒休克综合征的产生。提示治疗MRSA败血症可能比糖肽类药物更有效。,呋喃妥因：研究显示MRSA对呋喃妥因敏感在体外实验有稳定的抗菌活性。其药动学特点本品从肠道吸收量少在血清及身体组织内不能达到治疗浓度。有3050以原形从尿中排出；因此，目前仅用于预防及治疗下尿路MRSA感染性疾病。,夫西地酸：在体外抗菌活性实验中表明 对MRSA的敏感率达88，提示为一种较 好的抗MRSA感染的药物，可用于临床治 疗由MRSA感染引起多种疾病；对肾功能 基本没有影响，安全性相对较高，临床 中未出现耐药性明显增加的趋势认为 在MRSA感染的治疗中可发挥重要作用。,替加环素(tigercycline)：为广谱抗生素，对MRSA敏感用于治疗由MRSA和甲氧西林 敏感金葡菌(MSSA)导致的成人腹内感染和 复杂皮肤及其软组织感染，包括复杂阑尾炎 烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃 疡感染。,Linezolid是一种全新的噁唑烷酮类抗菌药物2001年被批准用于临床，是全面覆盖革兰阳性菌的广谱抗菌药，在治疗MRSA引起的院内感染性肺炎上，linezolid比糖肽类抗菌药物效果更好、细菌清除率更高。,治疗MRSA的选择,Initial Clearance of MRSA Colonisation Linezolid vs.Teicoplanin,P0.005,51.1%,18.6%,Linezolid(600 mg bid),Teicoplanin IV(400 mg qd),Cepeda JA,et al.J Antimicrob Chemother 2004;53:345-55.,P=0.005,P=0.009,Improved Success in Gram-Positive Infections Linezolid vs.Teicoplanin,Wilcox M,et al.J Antimicrob Chemother 2004;53:335-44.,免疫力极度低下，病情危重者高MRSA发生率且糖肽类“疗效疑问”的院内感染潜在或已有肾功能损害，或血流动力学改变（如休克）等可能影响肾功能的病理状态需要或预计需要联合肾毒药物者(如AmpB等)MRSA对Van MIC1mg/LMRSA肺炎，特别是VAP,利奈唑胺推荐应用指征,患者毕，男性，42岁，主因车祸致胸腹疼痛1小时于2008年12月9日由急诊收入普外科。给予剖腹探查术、脾脏切除术、胸腔闭式引流术后转入ICU。,病例分享,入科诊断：失血性休克腹部闭合性损伤脾破裂 胰尾损伤 肾挫伤胸部闭合性损伤 双侧血气胸I型呼吸衰竭肝炎后肝硬化,泰能,斯沃泰能,斯沃左氧氟沙星,斯沃（片剂）,G球菌,金黄色葡萄球菌MRSA洋葱伯克霍尔德菌（痰4）(2次),金黄色葡萄球菌MRSA（BALF）,金黄色葡萄球菌MRSA（胸腔引流）,金黄色葡萄球菌MRSA（痰2）,脱机,转出ICU,鉴于日益增加的G球菌和MRSA，以及患者的高死亡率，一般认为：对于有下述因素的重症感染患者，在经验治疗时需要考虑覆盖MRSA：先前使用过抗G-菌抗生素接受过侵入性检查或治疗机械通气5天免疫功能低下在护理院居住或90天内有住院史所在社区流行MRSA分泌物涂片见G菌等,胸片变化,12月12日,12月17日,12月21日,胸部CT变化,小 结,近年来MRSA的感染有增多趋势。严重基础疾病、使用广谱抗生素、老年患者、静脉导管置入及长期在ICU住院是MRSA感染增加的重要危险因素MRSA的感染最常用的治疗药物是万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺利奈唑胺其组织穿透性强，治疗MRSA/VRE感染临床有效率及细菌清除率均具有良好效果利奈唑胺具有良好的安全性，不良反应轻微,
