Meta分析：从理论到实践.ppt

,柏 愚 主治医师、讲师上海长海医院消化内科亚太消化内镜培训中心,循证医学与Meta分析从理论到实践,My brief CV,1998-2003 第二军医大学军医系 本科学员2002.7-9 德国柏林洪堡大学Charity医学院 公派交流 2003-2006 第二军医大学长海医院消化内科 硕士研究生2006-2008 第二军医大学长海医院消化内科 住院医师、助教2008-今 第二军医大学长海医院消化内科 主治医师、讲师2008-2010 第二军医大学长海医院消化内科 博士研究生,前 言,循证医学是近十余年来在医学实践中发展起来的一门新兴学科，旨在帮助临床医师做临床决策之前，收集充分的、最佳的、科学的证据。在此基础之上，许多医学分支学科纷纷冠以“循证”名称，诸如循证胃肠病学、循证肿瘤学、循证精神卫生、循证管理、循证口腔病学等等。循证医学的兴起，标志着临床决策已经由单纯临床经验型进入遵循科学的证据阶段。,国际会议中涉及EBM内容,Why is EBM so important?,各种会议把循证医学都提到很高位置。专家教授都以循证医学证据为首是瞻。离开了循证医学似乎就不是现代医学。,现 状,目前的临床实践指南、规范,都是由国外的专家制定，几乎没有来自中国的声音国内每年诊治的病人数、完成的操作数几乎肯定是世界第一为什么我们无法参与这些重要的临床实践指南、规范的制订？,因为我们没有经过严密设计和执行而得到的研究证据！,目前的临床实践指南、规范,国内的指南基本都是国外指南的中文翻译版国内指南制订所需时间最多数月，而国外则大多需数年为什么我们没有符合自己国情的临床实践指南和规范？,缺乏证据就没有了话语权，很难在好的杂志上发表文章！,Epidemiologist,+,Clinician,Clinical epidemiologist,国内讲EBM的人都是从事统计、公共卫生，甚至医学信息学，而临床医生很少有人去关心和研究循证医学，更谈不上实践,循证医学在国内现状,美国,英国,3090,中国,1086,366,Meta分析发表情况比较(2009.7.5),1000,2000,3000,0,My publications of meta-analysis,2008 IF=2.3,2009 IF=2.7,2008 IF=2.5,2008 IF=3.2,2008 IF=6.1,2009 IF=6.1,Letters to the editor,西方的医学体系一直这么先进吗？,英国国王查理二世,1685年2月2日早上,查理二世在剃胡须的时候突然倒地啼哭抽搐起来。多名御医即刻进宫并开始当时最好的治疗:,1685年2月6日死亡,*放血 34 盎司*催吐*强力泻药*剃头*在头皮上制造”水泡”-拔火罐*鸽粪膏涂脚底板*口服山羊胆结石*40滴死人头骨精华液,美国总统George Washington,Most authorities today believe Washingtons final illness was acute bacterial epiglottitis.,12小时内放血125 盎司，共3.75升,或全身血容量的50%。(1799-12-14),Blood-Letting Therapy,Do we have any evidence that Blood-Letting Therapy works?,Death of George Washington,Dr.Elisha Cullen Dick,objected to continued bleeding,arguing instead for tracheotomy.Dick was overruled by the senior physician,James Craik.Undoubtedly,the specter of failure with a grisly,painful(in the absence of anesthesia),and untried surgical experiment on the former president weighed heavily in Craiks decision to veto this radical suggestion,Do we have any evidence that Blood-Letting Therapy works?,Morens DM.Death of a President.New Engl J Med.1999:341;1845-1849.,Why do we need EBM?,20世纪70年代，以Archie Cochrane为代表的流行病学家经过大量工作，提出只有不到20的临床诊治措施是被证明有效的，呼吁临床实践需要证据临床随机对照试验(RCT)在40年代第一次进行，80年代蓬勃开展，为90年代循证医学的发展奠定了基础系统评价(Systematic review)和荟萃分析(meta-analysis)已经成为循证医学中一个不可或缺的部分,Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis.BMJ 1948:77082.,Systematic review vs.meta-analysis,前者为定性评价、后者是在前者的基础上进行的定量分析任何的Topic都可以完成systematic review，但不是所有的topic都可以做meta-analysis,Is meta-analysis powerful?,文迪雅(罗格列酮)事件,2007年7月NEJM发表文章，认为文迪雅可能增加心脏病发作率和相关心血管事件发生率FDA当即对此药发出安全警告，并建议服用此药的病人，凡是心脏病发作高危人士，应该立即寻求医生的指导葛兰素史克（GSK）公司在文章发表前即派出高管与作者沟通、随后迅速发布公告，声明“极其不认同”该研究结果。并马上把正在进行到一半的大型临床研究作了中期分析刊登出来Lancet杂志发表Editorial对NEJM公布的数据表示质疑。,N Engl J Med.2007,14;356(24):2457-2471.,文迪雅(罗格列酮)事件,FDA与欧洲药品监管局（EMEA）的关注不断，意见相反。作者Nissen与FDA大打口水仗，从专业问题上升到人格高度2007年7月，FDA就文迪雅安全问题首次召开听证会，认为文迪雅确实存在风险，但不至于退市。2007年10月，FDA内部就文迪雅最终命运投票，以8:7的微弱优势使该药继续留在市场上，但是要求GSK公司增加该药“增加心血管风险”的黑框警告。2006年该药的全球销售为32亿美元，是GSK公司第二号产品；在此文章发表后，GSK的股价大跌逾8%。,N Engl J Med.2007,14;356(24):2457-2471.,N Engl J Med.2007,14;356(24):2457-71.,美国心脏病学会(ACC)前主席,新英格兰医学杂志,Buying a mobile phone,How do you choose your mobile phone?From where do you get reliable information?,Would you trust the information you get from this salesperson?,Buying a mobile phone,What about the website?,Buying a mobile phone,Would you trust what your friends say?,Buying a mobile phone,Clinical practice is all about comparisonjust like buying phones!,How do we make clinical decisions?,ask senior doctors or ask a colleague?,Text books or Journals?,How do we make clinical decisions?,临床实践本质-选择与比较,医学研究建立于许多研究结果的重复之上除少数发现外,单个研究很难对医学发展作出极为显著的贡献面对大量结果不一的研究和说法,作为医生该相信哪一个结果？,Truth,I found this,and he found that.,Keeping up-to-date is important Why?,“In 10yrs 50%of what you have been taught will have been shown to be wrong only problem is which 50%?”Burwell Dean of Harvard Medical School 1950,Doctors KnowledgeThe amount of literature,WashingtonMonument,1 Year of MEDLINEindexed journals,555 feet,Why do we need EBM?,So much research is published Clinicians are unaware of most of it Clinicians do not have the tools to assess its quality,Why do we need EBM?,80年代，人们发现某些医学研究结果与原有的认识不完全一样。例如：-Flecainide for AMI-Steroids for preterm baby-blocker for chronic heart failure,NEJM发表研究表明氟卡胺(Flecainide)能降低AMI后室性心率失常的发生率,Why do we need EBM?,About 200,000 people were being treated with flecainide in the U.S by 1989,氟卡胺,死亡,室性心率失常,死亡,双盲试验:19871988年在2315名患者中治疗组病死率(4.5%)显著高于安慰剂组(1.2%),Why do we need EBM?,This would have caused tens of thousands of additional heart attack deaths due to the use of flecainide.Doctors were systematically killing people with flecainide because they did not know about the good quality outcome-based research.,氟卡胺,室性心率失常,死亡,死亡,受体阻滞剂是很强的负性肌力药，以往一直被禁用于心力衰竭的治疗而且 受体阻滞剂治疗心力衰竭初期对心功能有明显的抑制作用多项长期随访的大规模RCT提示，长期治疗(3个月以上)后明显改善心功能说明 受体阻滞剂的急性药理作用与长期治疗的效应截然不同已经从禁忌证成为标准治疗方案,-blocker for chronic heart failure,Why do we need EBM?,迅猛增加的医疗资讯、临床试验与传统理论不一致的现象使人们意识到，需要有新的理论和原则指导临床研究和实践。,JAMA,1992,268(17):2420-5,What is EBM?,“慎重、准确和明智地应用现有的最好研究证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的权利、价值和愿望，将三者完美地结合，对患者作出医疗决策”-Sackett,et al 2001,循证医学的定义,循证医学是指慎重、准确和明智地应用现有的最好研究证据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年临床经验，考虑患者的权利、价值和愿望，将三者完美地结合，对患者作出医疗决策。,Sackett,et al 2001,证据的等级,为什么要对证据分级？,All Evidence is notcreated equal!,为什么要对证据分级？,动物试验：动物身上取得的阳性结果在人体中得到同样结果的比例极低。病例报告：缺乏系统性，带有很大的偶然性和主观性。病例系列：多为回顾性研究，研究的客观性较差，受研究者的主观因素影响较大。病例对照研究：属于回顾性研究，由“果”查“因”。前瞻性队列研究：控制较好者有较强的证据力度，但也容易受混杂因素的影响。,为什么要对证据分级？,随机对照研究(RCT)：目前评估干预效果的金标准。系统评价及荟萃分析：对多个相似的临床研究，特别是RCT进行汇总，给予定性评价(系统评价)和定量评价(荟萃分析)的过程，其结论是循证医学中最高等级的证据。,RCT同样有自己的缺陷我们必须具备独立思考和评判的能力！,Cochrane Centres,Acquire the best evidence,Appraise the evidence,Applyevidence to patient care,Assess your patient,Ask clinical questions,EBM Method,选题来源,临床实践+文献阅读,1、临床实践,Prophylactic antibiotics in acute necrotizing pancreatitis,从投稿到在线发表仅花了4个月发表在美国胃肠病学杂志(AJG)IF=6.1、胃肠病SCI杂志的No.3自发表后已被SCI杂志引用23次，包括Lancet、Up-to-date,Prophylactic antibiotics in acute necrotizing pancreatitis,EBM Method,Assess your patient,病 例,2007年2月中旬，长海医院消化内科重症胰腺炎监护室35岁男性、暴饮暴食加大量饮酒后突发中上腹痛，伴恶心呕吐体温38.5度、心率120次/分、呼吸25次/分血常规：WBC 13.0 G/L；血淀粉酶1200 U/mL(20-120 U/mL)、肝肾功能基本正常、尿量正常。,发病48h后胰腺CT,诊断：重症急性坏死性胰腺炎（酒精性）治疗：卧床休息、禁食、补液、监测重要脏器功能,处 理,教授：患者体温高、伴WBC升高，胰腺有坏死，要用抗生素预防后期的继发感染。主治1：一旦发生继发感染，死亡概率明显增加。教授说得有道理，应该用抗生素。主治2：病因为酒精，理论上属于化学性胰腺坏死，而非感染性坏死，现在也没有证据表明已经发生坏死感染，一旦过度使用抗生素，可能导致后期继发真菌感染，更有可能增加死亡率，抗生素的使用应该要谨慎。,大查房时住院请示上级是否要使用抗生素,EBM Method,Assess your patient,Ask clinical questions,对于还没有发生胰腺坏死感染的重症胰腺炎患者使用抗生素能否预防后期的感染、降低死亡率？,Acute pancreatitis(AP),Mild(80%)Recovery within 5 to 7 days,AP,Severe(20%)High rate of complications&significant mortality,Isenmann.Pancreas 2001,Current trends,Improvement in the intensive care Improvement in the radiological techniques More patients survived the first 2w,Mortality remains stable for decades,MODS,2 weeks later,First2 week,Causes of mortality,Infection,How to prevent infection,EBM Method,Acquire the best evidence,Assess your patient,Ask clinical questions,“First we do an on-line search”,Method,Identification and Selection of Studies,Selection criteria,Study design:randomized,controlled trialPopulation:patients with CT confirmed ANPIntervention:prophylactic antibiotics I.V.Comparison:placeboOutcomes:infected pancreatic necrosis&death,Early RCTs(1970s),Finch WT.Ann Surg.1976,Inadequate severity of diseaseInadequate pancreatic penetrance of ampicillinSmall patients numberInadequate statistical power,Howes R.J Surg Res.1975,Craig RM.Ann Intern Med 1975,Later RCTs(1980s),Beger HG.Gastroenterology.1986,Antibiotics CarbapenemsFluoroquinolones Cephalosporins,Buchler M.Gastroenterology.1992,Conflicting results,Conflicting Guidelines,Takeda K.J Hepatobiliary Pancreat Surg.2006,YES,Nathens AB.Crit Care Med.2004,NO,Not sure,Working Party of BSG.Gut.2005,Guideline 1,RCT 1,RCT 2,Guideline 2,RCT 3,Expert B,Expert A,Confused mind,Whats the truth?,EBM Method,Acquire the best evidence,Appraise the evidence,Assess your patient,Ask clinical questions,Qualitative Analysis,High quality:3 points,Low quality:3 points,Jadad AR,et al.Control Clin Trials.1996,Jadad Score,积分系统已经逐渐被淘汰,Qualitative Analysis,Quantitative Analysis,Review Manager User Guide.2006,Two reviewers independently abstracted dataDifferences were expressed as RR with its 95%CIStatistical heterogeneity evaluated by Cochran testRandom-effect model was used when P 0.1,Potentially relevant articles identified and screen for retrieval of RCTs:n=359,Studies selected for more detailed evaluation:n=15,Abstract/reviews/trials were excluded as non-relevant:n=344,Trials were excluded for various reasons:n=8,RCTs selected for inclusion:n=7,Characteristics of included RCTs,经验医学(传统医学)与循证医学差异,传统的综述,主观性和随意性很大，观点差异悬殊缺乏对研究结果的定量分析很多时候甚至连定性分析都难以完成,Interpretation of evidence is subjective:it dependents on how you view it.,传统的综述,传统的综述,4项阳性研究3项阴性研究,4：3 抗生素有效？,辛普森悖论(Simpsons Paradox),秘书：今天有很多男生在校门口抗议，他们说今年我们医院女生录取率是男生的两倍，他们投诉我们学校录取学生有性别歧视，院长：我不是特别交代今年要尽量提升男生录取率以免落人口实吗？,辛普森悖论(Simpsons Paradox),比赛100场足球以总胜率评价球队实力强弱中国队找20只欧洲强队比赛，胜1场(5%)；找80只南亚弱队比赛，胜40场(50%)；总胜率41%(1+40/100)韩国队找80只欧洲强队比赛，胜20场(25%)；找20只南亚弱队比赛，胜15场(75%)；总胜率35%(20+15/100)。,中国队比韩国队强？,辛普森悖论(Simpsons Paradox),量与质是不等价的，但量比质容易测量，所以人们总是习惯用量来评定好坏。,辛普森悖论(Simpsons Paradox),简单的将分组资料相加汇总，是不一定能反映真实情况的。为了避免辛普森悖论出现，就需要斟酌个别分组的权重，以一定的系数去消除以分组资料基数差异所造成的影响。传统的综述无法完成的，必须采用meta分析一类的方法。,What is meta-analysis?,The National Library of Medicine define meta-analysis as a“quantitative method of combining the results of independent studies and synthesizing summaries and conclusions which may be used to evaluate therapeutic effectiveness,plan new studies,etc.,with application chiefly in the areas of research and medicine.”Meta-analysis may be broadly defined as the quantitative review and synthesis of the results of related but independent studies.,综合同类研究，有效地增加研究样本量，提高统计学效能研究某一疗法有效或有害的具体程度探讨和分析某些单项临床试验未能涉及的问题，并为开展新的临床试验提供研究方向和科学依据,Meta-analysis的目的,注意数据能否合并,统计异质性：可以由统计软件计算处理临床异质性：由研究者确定并进行处理,Study designPopulationInterventionComparisonOutcomes,How to do a meta-analysis?,常用软件,Review Manager(完全免费)Stata(收费但破解版很多)其他软件(大多收费).,How to do a meta-analysis?,丁香园,中文教程,Infected pancreatic necrosis is not reduced,0.1,1,10,0.75(0.37,1.51),Sainio(1995),0.62(0.32,1.22),Schwarz(1997),1.50(0.58,3.90),Dellinger(2007),0.81(0.54,1.22),Overall effect,Betterantibiotics,Betterplacebo,0.40(0.15,1.06),Pederzoli(1993),0.22(0.03,1.71),Nordback(2001),1.20(0.42,3.43),Isenmann(2004),0.44(0.12,1.57),Rokke(2007),Author(Year),RR(95%CI),Bai Yu.Am J Gastroenterol,2007.,Mortality is not reduced,0.1,1,10,0.14(0.02,1.09),Sainio(1995),0.20(0.01,3.80),Schwarz(1997),1.11(0.49,2.50),Dellinger(2007),0.70(0.42,1.17),Overall effect,Betterantibiotics,Betterplacebo,0.60(0.15,2.51),Pederzoli(1993),0.53(0.11,2.50),Nordback(2001),0.64(0.15,2.67),Isenmann(2004),0.77(0.19,3.20),Rokke(2007),Author(Year),RR(95%CI),Bai Yu.Am J Gastroenterol,2007.,Subgroup analyses,Bai Yu.Am J Gastroenterol,2007.,Subgroup analyses,Bai Yu.Am J Gastroenterol,2007.,Discussion,Antibiotics:a much debated topic with controversyPrevious meta-analysis:Generally favor antibiotics,Are these meta-analysis the final conclusion?,Included studies of both oral and intravenous antibiotics,and earlier trials using ampicillin,Discussion,Involved only 3 trials with 160 patients,which may lead to the indefinite conclusion,Discussion,Included the trial valuating the effectiveness of prophylactic antibiotics with selective gut decontamination in ANP,Discussion,Did not include the largest RCT on this topic,Discussion,Meta-analysis before us,Both oral and intravenous route includedSmall sample size of each trialTrials with methodological limitations,High risk of overestimated results!,Bai Yu.Am J Gastroenterol,2007.,Discussion,What is new in our meta-analysis?,Sample size increasedIncluded current best evidenceWell conducted and analyzed,Bai Yu.Am J Gastroenterol,2007.,Discussion,What is lacking in our meta-analysis?,Patients age&etiology&organ function Timing of initiation of treatment Type II error may be possible,Bai Yu.Am J Gastroenterol,2007.,Subgroup analyses,Bai Yu.Am J Gastroenterol,2007.,AGA,ACG,Summary,Bai Yu.Am J Gastroenterol,2007.,Changing trends,EBM Method,Acquire the best evidence,Appraise the evidence,Applyevidence to patient care,Assess your patient,Ask clinical questions,患者的病因（酒精性而非胆源性）.患者的一般情况较好（无重要脏器衰竭）.患者的胰腺坏死情况（CT上坏死面积1/3）.,治疗方案,与我们荟萃分析中入选的患者特征基本吻合，全组医生讨论后不建议使用抗生素。,患者体温逐渐降至正常，两周后基本痊愈，嘱戒酒后出院。,若患者的病因是胆源性，伴有胆管炎？若患者一般情况差，伴MODS?若患者的胰腺坏死面积1/3?,循证医学不是刻舟求剑,与荟萃分析中患者特征不再完全吻合，不可照搬其结论随着新的高质量RCT的出现，荟萃分析的结果将会更新,What future RCT needs,Discussion,CT verified pancreatic necrosis,Sample size must be sufficient,Record age,etiology and timing,high risk for IPN,RCT,Bai Yu.Am J Gastroenterol,2007.,There are a variety of potential problems such as publication bias.It is well-recognized that negative results are not often published.Outside funded studies yield stronger positive results than non-funded studies.Blinded randomized results are generally less positive than unblinded randomized results,which are less positive than non-randomized results.Soft endpoints generally yield stronger results than hard endpoints.Soft endpoints permit more flexibility and subjectivity in the reporting of results.,Note,2、文献阅读,抗生素与ERCP术后胆管炎,奥曲肽与ERCP术后胰腺炎,激素与ERCP术后胰腺炎,别嘌呤醇与ERCP术后胰腺炎,硝酸甘油与ERCP术后胰腺炎,硝酸甘油与ERCP术后胰腺炎,80年代有报道硝酸甘油可松弛Oddi扩约肌2001起RCT报道硝酸甘油可降低术后胰腺炎此后又有数项研究报道发表，结果不一致大多数研究均认为其无预防术后胰腺炎作用,术后胰腺炎的发生率约5-10%药物干预使发生率下降一半，=0.05,=80%Sample size 900 cases没有单独一项研究可以达到如此样本量,硝酸甘油与ERCP术后胰腺炎,大多数研究均显示硝酸甘油有降低PEP的趋势但大多数研究的结论认为统计学差异不显著样本量较小，导致出现II类错误的概率加大,硝酸甘油与ERCP术后胰腺炎,Bai,et al.Endoscopy 2009,硝酸甘油可有效降低ERCP术后胰腺炎的发生率,硝酸甘油与ERCP术后胰腺炎,Bai,et al.Endoscopy 2009,小插曲,确定好题目后尽可能快而好的完成,如果将散在的金子有机结合就会成为一座金山如果将发霉垃圾聚集就会成为一堆更大的垃圾要解决实际问题、而不是仅仅为了发表而写作入选研究的质量的重要性远远高于研究的数量,系统评价和荟萃分析,RCT并非完美无瑕,Bai,et al.Hepatology 2009,循证医学是否完美无瑕？,出版偏倚,时间偏倚,发表偏倚,引用偏倚,语言偏倚,报告偏倚,出版偏倚,定义：阳性结果的试验比阴性结果的试验更容易发表实例：对某澳大利亚研究机构10年的调查发现,JAMA 2002;287:2825-2828,时间偏倚,定义：统计差异显著的试验比不显著的试验发表更早实例：对109项临床研究的追踪分析发现,JAMA.1998;279(4):281-6.,阳性vs.阴性试验的发表时间是4.3 vs 6.5年,P0.001。,引用偏倚,定义：阳性试验比阴性试验更容易被引用实例：对530篇胰胆疾病临床报道进行追踪,J Clin Epidemiol.2002;55(4):407-10.,在文章发表2年后，阳性结果的试验平均被引用的次数是阴性试验被引用次数的2倍。,报告偏倚,定义：对一项试验的多个结果；或对多项相似研究中的一部分研究进行选择性的报道，有利于试验赞助者的产品。实例：对519项研究共 553篇报道进行分析,BMJ.2005;330(7494):753.,有利于产品的试验结果得到更多的报道，而不良事件则报道不全。,语言偏倚,定义：阳性结果的研究更倾向于发表在英文的杂志上。实例：对40对发表在德文和英文研究进行配对分析。,Lancet.1997;350(9074):326-9.,研究结果p 0.05是预测发表在英文杂志的主要因素。,阳性试验有统计学差异的试验有利于药厂的试验英文报道的试验,阴性试验统计学差异不显著的试验不利于药厂的试验非英文报道的试验,医学文献,药厂,医学杂志,荟萃分析是对研究证据的收集及分析，因此其结论受原始研究证据(如RCT)局限和缺陷的影响。对荟萃分析或系统评价的结论不能不加思考的全盘接受，必须进行严格的评价。在全面考虑出版偏倚、时间偏倚、发表偏倚、引用偏倚、语言偏倚、报告偏倚等前提的情况下，对循证医学的结论谨慎的接受。,Meta分析并不适合所有人去做对EBM感兴趣，有时间、有精力再考虑Meta分析的重点在于分析而不是在于文献荟萃,一点意见,合理理解和运用循证医学的原则和证据,动物试验 临床证据理论推论 临床结果临床试验 RCTRCT 可靠证据RCT 循证医学循证医学 循证实践（临床实践）,吕卓人,循证医学提高 临床实践能力 临床科研能力 临床思维能力,Cochrane library:循证医学杂志（Evidence-Based Medicine，EBM）美国内科医师学院杂志（ACP Journal Club）,重要的EBM资源,胃肠肝病专业的主要英文杂志,重要的EBM资源,谢谢！,