IgE与哮喘的发病机制.ppt
IgE哮喘疾病的重要机制和治疗靶点,目录,IgE在哮喘发病机制中的作用IgE与哮喘表型IgE与哮喘气道重塑,50年来IgE相关的里程碑事件,19667 IgE被发现1,1968IWHO正式宣布IgE的发现1,1967放射变应原吸附试验的开发2,1970血浆分离纯化为研究提供了一种人IgE试剂3,1970s认识到IgE在组胺释放中的作用4,1989确定了高亲和力IgE受体(FcRI)的结构4,2002绘制了IgE的结构5,2003奥马珠单抗在美国获批用于中重度过敏性哮喘6,2014奥马珠单抗在欧洲和美国获批用于慢性自发性荨麻疹*9,1970在嗜碱性粒细胞上发现人IgE受体(FcRI)4,1976肥大细胞的体外培养鉴定4,*不能使用H1抗组胺药物治疗,2005奥马珠单抗在欧洲获批用于重度持续性过敏性哮喘7,2016奥马珠单抗在美国获批用于6岁未控制的过敏性哮喘10,1.Johansson SG.Curr Allergy Asthma Rep 2011;11:1737;2.Wide L,et al.Lancet 1967;2:11057;3.Ishizaka K,Ishizaka T.J Allergy Clin Immunol 2016;137:164650;4.Saito H,et al.Allergol Int 2013;62:312;5.Wan T,et al.Nat Immunol,2009奥马珠单抗在欧洲获批用于6岁重度持续性哮喘8,1966年，首次发现IgE,1966年，美籍日本人Ishizaka夫妇在豚草过敏患者血清中首次分离出免疫球蛋白E(IgE),免疫球蛋白E(IgE),Ishizaka夫妇,Ishizaka K,et al.J Immunol 1966;97(1):75-85.,IgE的分子结构,IgE与高亲和力受体(FcRI)结合，介导炎症反应,IgE为四肽链单体免疫球蛋白，由两条重链(H)，与两条轻链(L)经链间二硫键连接而成，VH与VL为结合抗原部位，IgE重链为链，其恒定区(C)有四个结构域，即C1-C4,IgE在哮喘发病机制中的作用,Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217Holgate ST,et al.Q J Med 1998;91:171184.,IgE与受体结合,IgE主要通过结合FcRI引起炎症反应 IgE的Fc受体包括高亲和力的FCRI，和低亲和力的FCRII/CD23IgE与FCRI的链结合，链及链参与信号转导FCRI主要存在于肥大细胞，嗜碱性粒细胞表面,IgE高亲和力受体(FcRI)表达于多种细胞,抗原递呈细胞,巨噬细胞,血小板,上皮细胞,淋巴细胞,嗜酸性粒细胞,IgE,平滑肌细胞,肥大细胞/嗜碱性粒细胞,Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217,IgE在哮喘发病机制中的作用,*对数刻度,IgE水平是哮喘发病的危险因素,本研究在美国普通人群中(n=2657)调查了自发报告的哮喘的发病率与血IgE水平的相关性,Burrows B,et al.N Engl J Med.1989 Feb 2;320(5):271-7.,IgE水平与哮喘严重程度显著相关,持续,哮喘严重程度,Carroll WD,et al.Arch Dis Child.2006 May;91(5):405-9.,选取400例7-18岁哮喘儿童，作为一项哮喘遗传学的多中心研究的一部分。收集所有受试者的详细表型数据。采用允许在个体及家庭水平变化的多层次模型探寻哮喘严重程度与特应性指标之间的相关性。旨在确定哮喘儿童的哮喘严重程度增加是否与特应性有关,IgE水平与哮喘未控制相关，还可导致急性发作增加,Tanaka A,et al.Respir Res 2014;15(1):144.,患者比例(%),P*=0.014,*:p值表示各组之间均有显著差异,IgE水平增加，哮喘未控制比例更高,一项于2011年-2012年在日本进行的回顾性研究：纳入154例年龄为2182岁的成年哮喘患者，评估哮喘控制、肺功能水平与IgE水平的相关性；线性分析目前log总IgE水平与患者10年前log总IgE水平；IgE水平增加或减少定义为变化值超过0.15log10 kU/L.,总IgE水平增加的患者，既往急性发作比例更高,既往1年中哮喘急性发作比例(%),P=0.042,过敏原是过敏性炎症的主要触发因素，包括病毒、污染物等在内的环境因素也可通过活化上皮和对过敏原进行修饰来触发炎症反应在炎症反应中，通过活化上皮可募集免疫细胞如DCs、T细胞和B细胞，增强IgE合成的信号。在CD40配基化时，血或扁桃体B细胞被IL-4或IL-13活化，发生类别转换重组生成IgE；在2种转录因子(BLIMP-1和X-盒结合蛋白1)的影响下，B细胞也可分化成分泌型浆细胞，分泌IgE,多种环境因素可触发/增强哮喘中的IgE应答,Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.,DC：树突状细胞；Th2：2型T辅助细胞；ILC2：2型先天性淋巴样细胞；BLIMP-1：B细胞成熟蛋白1,过敏原驱动的Th2炎症,遗传因素,辅助因子病毒污染物金黄色葡萄球菌,上皮,免疫细胞,DCs、Th2、ILC2,增强IgE合成的信号,IL-4/IL-13CD40配基化,BLIMP-1X-盒结合蛋白1,B细胞,IgE+B细胞,产IgE浆细胞,多种环境因素可触发/增强哮喘中的IgE应答,过敏原,病毒,污染物,Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.,过敏原与哮喘中IgE的产生相关,早期已发现过敏性致敏(特应性)与哮喘的联系1。特应性是过敏原暴露后产生的IgE抗体引起的过敏反应2过敏原是环境抗体，可诱导特异性IgE生成1在过敏原暴露的情况下，一个敏感个体是否表现出临床症状依赖于多种因素，如在给定时间内的过敏原类型、过敏原数量、路径以及个体的气道反应性1常见的长期过敏原主要包括2:尘螨宠物皮屑蟑螂,1.Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.2.Urbano FL,et al.J Manag Care Pharm 2008;14(1):41-49,过敏原与哮喘IgE应答,过敏原与哮喘IgE应答,HDM所引起的致敏影响近30%全球人群，是哮喘的主要风险因素,1.Arbes SJ Jr,et al.J Allergy Clin Immunol.2005 Aug;116(2):377-83.2.Peat JK,et al.Am J Respir Crit Care Med.1996 Jan;153(1):141-6.,纳入美国NHANES(第三次国家健康和营养调查)中所有的6-19岁受试者以及随机半数20-59岁受试者，共10863例进行10种过敏原及2种对照物的皮肤点刺试验1,27.5%,n=10863,6-59岁美国人群中，屋尘螨(HDM)皮肤点刺试验阳性的患者比例,从澳大利亚6个大型儿童随机样本中入选5484例儿童，检测儿童床的屋尘螨过敏原Der p1水平，旨在确认暴露于Der p1以及其水平与哮喘严重程度的相关性2屋尘螨致敏儿童发生哮喘的风险与屋尘螨过敏原Der p1的水平有关,校正后，患有哮喘的比值比,平均Der p1水平(g/gm),r2=0.82，P=0.013,哮喘定义为存在近期喘息和气道高反应性,Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.,过敏原的IgE应答与多方面因素相关,01,02,03,特应性致敏通常与多个过敏原(所谓的多原过敏)相关，每种过敏原可能在特定患者身上出现的临床反应不同,非过敏性因素(如病毒感染、基因构成、触发/加重因素如药物，肥胖或胃食管反流)可能影响气道反应性和症状,最为重要一点，过敏原可引起持续炎症，且IgE应答可能是该疾病独立于过敏原暴露而持续存在的原因,过敏原与哮喘IgE应答,多种环境因素可触发哮喘中的IgE应答,过敏原,病毒,污染物,Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.,病毒与哮喘IgE应答,哮喘发生风险与病毒感染相关,Jackson DJ,et al.Am J Respir Crit Care Med.2008 Oct 1;178(7):667-72.,一项研究，纳入259例儿童，从出生到6岁进行前瞻性随访，采用鼻腔灌洗、培养以及多重逆转录-聚合酶链反应评估病毒特异性喘息性呼吸系统疾病的病因及时间，分析病毒特异性喘息疾病与早期哮喘发生的相关性,喘息性疾病,RV：鼻病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；OR：比值比*与无病毒感染相比，P0.05；+与RSV相比，P0.05,6岁时的哮喘风险(%),60,40,20,0,*,*+,*+,哮喘患者pDC与IgE结合增加，IFN分泌减少,病毒感染后，浆细胞样DCs分泌IFN-，激活气道固有免疫应答健康个体气道的pDCs可分泌大量IFN-对病毒进行应答而哮喘患者气道存在Th2炎症，使得pDCs表面的高亲和力IgE受体FcRI表达增加，从而可减弱IFN-对气道病毒感染的应答,Dunican EM,et al.Ann Am Thorac Soc.2015 Nov;12 Suppl 2:S144-9.,病毒与哮喘IgE应答,健康个体气道无Th2炎症，且循环IgE水平低,哮喘患者气道存在Th2炎症，IgE与pDC结合增加,鼻病毒,1型干扰素,干扰素更少,呼吸道易受病毒感染,保护呼吸道免于病毒感染,pDC,IgE增加病毒诱发的哮喘急性发作的机制：IgE应答对pDC抗病毒功能抑制作用,Lynch JP,et al.Eur Respir J.2014 Jan;43(1):264-75.,病毒与哮喘IgE应答,过敏原,感染病毒的细胞,细胞膜,细胞核,内质体,核糖核酸和脱氧核糖核酸,细胞质基质,免疫受体酪氨酸活化基序域,NF-B及IRF7通路,病毒与哮喘IgE应答,在暴露于呼吸道病毒情况下，过敏性哮喘患者的INF-水平较对照组更低,Gill MA et al.J Immunology 2010;184:5999-6006.,一项研究，共纳入56例受试者，其中26例过敏性哮喘患者，30例为对照个体。旨在对比过敏性哮喘患者与非哮喘对照个体pDC的流感病毒诱导的应答,IFN-(pg/ml),P=0.04,IFN-(pg/ml),P=0.07,多种环境因素可触发哮喘中的IgE应答,过敏原,病毒,污染物,Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.,大气污染与早期IgE致敏也具有相关性,污染物与哮喘IgE应答,Gruzieva O,et al.J Allergy Clin Immunol.2012 Jan;129(1):240-6.,在BAMSE出生队列研究中，纳入超过2500例瑞典儿童，在8岁以前进行重复问卷和血样采集。以氮氧化物的室外浓度作为尾气颗粒的标志、气体动力学直径10mm的颗粒(PM10)主要代表道路灰尘。采用扩散模型对住宅、日托中心以及学校地址周围的氮氧化物浓度和PM10进行评估。在4岁和8岁时，将时间权重的平均空气污染的暴露量与常见吸入性和食物过敏原IgE水平进行关联,污染物与哮喘IgE应答,与生理盐水相比，柴油废气颗粒(DEPs)激发4天后，局部IgE水平明显升高,Diaz-Sanchez D,et al.J Clin Invest.1994 Oct;94(4):1417-25.,一项研究，纳入11例未吸烟的健康志愿者，年龄23-48岁，使用不同剂量的DEP进行鼻激发试验，调查DEP对局部免疫球蛋白产生的影响，并分析鼻腔灌洗前后的局部免疫反应选取4例有代表性的个体，对比其采用DEP或生理盐水激发后对IgE水平的影响,IgE(ng/ml),第0天,第4天,第7天,第10天,DEP激发,生理盐水激发,DEP：柴油废气颗粒,臭氧和二氧化氮也可增强敏原的过敏能力,其他污染物如臭氧和二氧化氮也可能破坏上皮细胞连接，增强气道炎症，促进过敏原颗粒释放，并诱导常见过敏原(如桦树花粉Bet v 1)的硝化，从而使过敏原过敏能力增加,Froidure A,et al.Eur Respir J.2016 Jan;47(1):304-19.,污染物与哮喘IgE应答,目录,IgE在哮喘发病机制中的作用IgE与哮喘表型IgE与哮喘气道重塑,随时间推移，人们对哮喘表型的认识逐渐加深,随时间推移，人们对哮喘的认识逐渐加深，从哮喘是一种单一疾病到认识到其具有复杂的多种表型，并存在不同的自然史、生理以及治疗反应,Gauthier M,et al.Am J Respir Crit Care Med.2015 Sep 15;192(6):660-8.,约2/3的哮喘是过敏性的,1.Novak N,et al.J Allergy Clin Immunol 2003;112(2):252-262.2.ENFUMOSA.Eur Respir J 2003;22(3):470-477.3.Haselkorn T,et al.J Asthma 2006;43(10):745-752.,过敏性哮喘的患者比例,“约2/3的哮喘是过敏性的1“重症哮喘患者中过敏性哮喘比例达50%-90%2,3,50%,90%,对1种常见吸入性过敏原皮肤点刺试验阳性,ENFUMOSA研究是一项多中心、横断面观察研究，旨在了解重症哮喘的机制。研究纳入163例重症哮喘患者，并与158例采用低剂量吸入糖皮质激素(倍氯米松中位剂量666mg)治疗，控制良好的轻中度哮喘患者进行对比3TENOR研究为一项为期3年的前瞻性观察研究，纳入2985例重症或难治性哮喘患者，年龄12岁，研究中患者继续遵医嘱用药。旨在评估进行皮肤点刺试验的患者比例4,3,4,IgE与过敏性哮喘,IgE是诱发过敏性炎症的关键因子,获取抗原,获取抗原,活化的抗原递呈,血浆外渗血管壁吸收嗜酸性粒细胞+单核细胞,肥大细胞嗜碱粒细胞,平滑肌收缩,分泌粘液,IgE在过敏性疾病的炎症反应中发挥重要作用，尤其是速发相反应，同时也参与迟发相反应IgE介导的哮喘患者过敏性炎症级联反应，导致气道平滑肌收缩/分泌粘液等(速发相反应)IgE与树突状细胞(DC)的FCRI结合，促使Th2细胞的分化并分泌IL-4等细胞因子，可级联扩大IgE的生成，后发生迟发相变态反应,Dullaers M,et al.J Allergy Clin Immunol 2012;129(3):635-645,IgE与过敏性哮喘,总IgE水平与过敏性哮喘的发生密切关联,一项美国研究*报告：哮喘平均发生率约为8.8%；62.1%的哮喘患者为过敏性哮喘患者过敏性哮喘患者与非过敏哮喘患者平均总IgE水平分别为110.2 kU/L和21.7 kU/L总IgE与过敏性哮喘之间具有密切的关联,1101001,00010,000,血清中总IgE抗体(kU/L),非过敏性,哮喘发病概率,过敏性,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,过敏性*和非过敏性个体中，哮喘的可能发生概率与总IgE水平的关系,*数据来源于2005-2006年的NHANES的研究，共7398例过敏性和非过敏性哮喘患者，其中特异性反应定义为1项阳性特异性IgE测试，且阳性反应定义为IgE的浓度0.35kU/L。为鉴别是否患者有哮喘的情况，参与者需肯定的回答以下问题：(1)医生或其他健康专业人士，曾经告知，你有是否有哮喘？(2)你目前是否有哮喘吗?阴影区域表示95%的置信区间；NHLBI EPR-3：美国国家心脏、肺和血液研究所发布指南3,Gergen PJ,et al.J Allergy Clin Immunol 2009;124(3):447453.,IgE与过敏性哮喘,过敏性和内源性哮喘均存在局部IgE合成,Ying S,et al.J Allergy Clin Immunol.2001 Apr;107(4):686-92.,I：重链基因；C：胚系基因；C转录和I mRNA的成熟提示存在IgE合成,IgE与内源性哮喘,C RNA+细胞/mm2,C RNA+细胞/mm2,过敏性哮喘(n=9),非过敏性哮喘(n=9),过敏性对照(n=10),非过敏性对照(n=10),过敏性哮喘(n=9),非过敏性哮喘(n=9),过敏性对照(n=10),非过敏性对照(n=10),一项研究，纳入9例过敏性哮喘患者和10例非过敏性对照个体，进行纤支镜粘膜活检；另纳入9例非过敏性哮喘患者和10例过敏性对照个体进行对照。采用免疫组织化学法处理组织而获取B细胞，并进行原位杂交术以获取I和C RNA+细胞等过敏性和非过敏性哮喘患者的支气管粘膜均存在I和C RNA+细胞增加，提示两组患者均存在局部IgE合成,内源性哮喘患者痰HMD特异性IgE水平与过敏性哮喘患者的水平相当,虽然这种特异性IgE与主要Der p1和p2过敏原结合，并可在体外激活嗜碱性粒细胞；但在这类患者中行HDM肺激发试验，未能检测到过敏反应的临床或炎症指标。这种矛盾可能表明，存在一种可调节IgE反应性的“第二因素”，以解释局部IgE的存在,ns=不显著;Der p-specific IgE=屋尘螨组过敏原特异性IgE.,Mouthuy J,et al.Am J Respir Crit Care Med 2011;184:20614.,纳入24例过敏性哮喘患者(均对屋尘螨敏感)、29例内源性哮喘患者，并以25例健康个体作为对照组。旨在调查内源性哮喘患者痰中尘螨特异性IgE的水平、其临床/免疫相关性以及作用。18种常见过敏原中，1种过敏原皮肤点刺试验阳性或血清特异性IgE0.35kU/L确定为过敏状态,IgE与内源性哮喘,嗜酸性粒细胞增多与血清IgE水平升高有关,Schleich FN,et al.Eur Respir J.2014 Jul;44(1):97-108.,IgE与高嗜酸粒细胞性哮喘,一项回顾性队列研究，纳入508例哮喘患者，根据血(400细胞/mm3)和痰(3%)嗜酸性粒细胞水平将患者分为4组，评估血与痰嗜酸性粒细胞的相关性,血清总IgE水平(kU/L),EOS：嗜酸性粒细胞；*与血EOS400细胞/mm3且痰EOS3%相比，P0.001；*与血EOS400细胞/mm3且痰EOS3%相比，P0.05；,谢 谢！,
