HER2阳性转移性乳腺癌的治疗策略.ppt

HER2阳性转移性乳腺癌的治疗及进展,医学百事通转载,主要内容,HER-2阳性MBC的概述HER2阳性MBC的一线治疗HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗新药临床研究进展,MBC,不可治愈疾病,OS 2-3年治疗策略内分泌治疗化疗靶向治疗,医学百事通,HER2,17-30%过表达促进细胞的增殖和存活增加PD风险,减少PFS,OS不良的预后因子,HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,Slamon DJ.et al.Science 1987,235:177182.,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,曲妥珠单抗改善了HER2阳性MBC总生存,Dawood et al 2010,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,Time from diagnosis(months),HER2 阳性,曲妥珠单抗(n=191)HER2 阴性(n=1782)HER2 阳性,不含曲妥珠单抗(n=118),Probability of survival(%),HER2,human epidermal growth factor receptor 2,如今HER2阳性MBC 和HER2-阴性MBC有相当的生存结果,曲妥珠单抗单药治疗MBC的疗效,Baselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83.Baselga J,et al.Eur J Cancer.2001;37 Suppl 1:18-24.Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42.Baselga J,et al.J Clin Oncol.2005 1;23(10):2162-71.,曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的研究,HERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006,辅助,一线,H0648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEA,二线,NOAHaMDACCaGeparQuattro大量 Phase II 研究,新辅助,H0649gGBG-26BO17929EGF104900大量 Phase II 研究,EBC,MBC,手术,复发,进展,主要内容,HER-2阳性MBC的概述HER2阳性MBC的一线治疗HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗新药临床研究进展,Issues,1.一线方案的询证医学证据？2.是否可以用三联方案？3.是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？,医学百事通，在线咨询医生,H0648g,目的：曲妥珠单抗联合化疗治疗Her-2+MBC的疗效和安全性首要终点：TTP次要终点：ORR、DR、TTF,OS中位随访时间：30 个月,Slamon et al.N Engl J Med 344:783-792,2001,R,HER2+(IHC2+/3+)MBC,#既往未接受过蒽环类抗生素治疗；&既往接受过蒽环类抗生素治疗。,化疗+曲妥珠单抗#化疗+曲妥珠单抗（N=143）&紫杉醇+曲妥珠单抗（N=92）,仅化疗#化疗（N=138）&紫杉醇单药（N=96）,12,H0648g:曲妥珠单抗联合化疗相对于单纯化疗有着显著的生存获益,Slamon et al.N Engl J Med 344:783-792,2001,13,H0648g:曲妥珠单抗+紫杉醇OS延长最多(紫杉醇亚组、HER2 3+),1.00.80.60.40.20,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,18,25,时间(月),+40%,紫杉醇亚组分析,曲妥珠单抗+紫杉醇紫杉醇,总 生 存 概 率,7个月,14,Slamon D et al.N Engl J Med 2001;344;78392,M77001,目的：曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2+MBC 的疗效和安全性主要终点：ORR次要终点：缓解时间,TTP,TTF,OS,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,R,HER2+(IHC 3+/FISH+)MBC,联合组（N=92）多西他赛100mg/m2IV,q3W,6个周期+曲妥珠单抗 4mg/kg 2mg/kg,qw，至 PD,单药组（N=94）多西他赛 100mg/m2IV,q3W,6个周期,15,M77001:曲妥珠单抗+多西他赛较多西他赛单药显示出疗效的优势,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,16,M77001:OS,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,SO,17,M77001:OS,Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005,18,两项关键性研究的结论,Slamon 2001；Marty et al 2005,19,1.哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据-紫杉类!,曲妥珠单抗+长春瑞滨:ORR,20,医学百事通，在线医生咨询,HERNATA 专题JCO 2010,研究设计患者特征有效性耐受性结论,North EuropeJCO,2011,264-271,曲妥珠单抗+长春瑞滨/曲妥珠单抗+多西他赛,p=0.67,P=0.98,Andersson,JCO 2010,*2/3 的患者接受30 mg/m D1,D8 q3w，1/3 接受 35 mg/m D1,D8 q3w,研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少,p0.0001,p=1.00,曲妥珠单抗+长春瑞滨/多西他赛,由于毒性反应而治疗中断:多西他赛 20.1 vs 长春瑞滨 6.5%(p0.001),p0.001,p=0.81,p0.001,p=0.006,p=0.003,p0.0001,p=0.72,p=0.03,p=0.3,p=0.0053,p=0.11,Andersson,JCO 2010,亚组分析,更多试验:曲妥珠单抗联合吉西他滨治疗生存获益,OShaughnessy et al.Clin Breast Cancer.2002;3(suppl 1):17-20Christodoulou et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:42.Abstract 166.,ORR(%)CR PR中位TTP(月)中位OS(月),OShaughnessy et al.2004(n=61),Christodoulou et al.2003(n=28),383355.814.7,364327.818.7,25,Issues,1.一线方案的询证医学证据？2.是否可以用三联方案？3.是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？,曲妥珠单抗(qw)紫杉醇(175 mg/m2 q3w),曲妥珠单抗(qw)紫杉醇(175 mg/m2 q3w)卡铂(AUC 6 q3w),(a)Robert et al.,San Antonio 2002;(b)Forbes et al,ASCO 2006,HP,194(a),36%,TTP,曲妥珠单抗(q3w)多西紫杉醇(100 mg/m2 q3w),曲妥珠单抗(q3w)多西紫杉醇(75 mg/m2 q3w)卡铂(AUC 6 q3w),HD,HDC,263(b),73%,10.5个月,有显著差异,无显著差异,US Oncology,BCIRG 007,HPC,R,R,RR,52%,6.9个月,11.2个月,73%,10.5个月,28,CHAT,目的：曲妥珠单抗+多西他赛加或不加卡培他滨一线治疗HER2+MBC主要终点：ORR次要终点：PFS；TTP；OS；安全性,HER2+（IHC 3+or FISH+）MBC/LABCN=225,曲妥珠单抗(H):8 mg/kg 负荷剂量 6 mg/kg,q3w多西他赛(T):75 mg/m2,q3w卡培他滨(X):950 mg/m2 bid Day1-14,q3w至PD,曲妥珠单抗(H)8 mg/kg 负荷剂量 6 mg/kg,q3w多西他赛(T):100 mg/m2 q3w至 PD,R,29,CHAT:HTX v HT,30,CHAT:HTX 延长 PFS,31,CHAT:HTX 延长 TTP,1.00.80.60.40.20,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50,32,亚组分析,2.曲妥珠单抗能否与双药化疗联合应用?-可以!,但是,还取决于,Issues,1.一线方案的询证医学证据？2.是否可以用三联方案？3.是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？,TAnDEM,患者人群绝经后IV期HER2+,ER+and/or PgR+既往未针对MBC进行过化疗允许既往对MBC进行过内分泌治疗,随机化,曲妥珠单抗(H)4 mg/kg 负荷剂量 2 mg/kg qw+阿那曲唑(A)1mg/day 直到疾病进展(n=103),阿那曲唑(A)1 mg/day 直到疾病进展(n=104),Kaufman et al.J Clin Oncol 2009;27:5529-5537.,目的：阿那曲唑加或不加曲妥珠单抗一线治疗HR,HER-2 同时阳性的MBC主要终点：PFS次要终点：CBR,ORR,TTP,DR,OS、2y年生存率、安全性（包括心脏功能）,36,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,months,0.0,Kaufman et al.J Clin Oncol 2009;27:5529-5537.,PFS,TAnDEM:PFS 翻倍,37,*阿那曲唑（A）单药组中，70%（73/104）的患者后来也接受了曲妥珠单抗的治疗。,0.8,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,55,60,月,中位OS,28.5 月23.9 月,1.0,0.6,0.4,0.2,0.0,A+H,A,TAnDEM:OS,OS,Kaufman et al.J Clin Oncol 2009;27:5529-5537.,38,Clemens M,et al.Poster presented at ASCO BC Symposium 2007(Abstract 231),*Wilcoxon test gives more weight to early timepoints than the log-rank test used in the pre-planned analyses,TAnDEM：OS,月,排除了从阿那曲唑组转到赫赛汀组治疗组的患者,11.3,95%CI,22.8,42.47.6,38.1,Wilcoxonp value*,0.048,mOS(m),28.517.2,Events,5820,A+H(n=103)A(n=31),0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60,1.00.80.60.40.20,概 率,39,4.芳香化酶抑制剂是否可以联合曲妥珠单抗?-可以,但是,帕妥珠单抗,HER2,曲妥珠单抗,细胞核,帕妥珠单抗,CLEOPATRA,CLEOPATRA:PFS,主要内容,HER-2阳性MBC的概述HER2阳性MBC的一线治疗HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗新药临床研究进展,曲妥珠单抗进展后再治疗：Hermine研究,HER2+MBC患者入组（n=623),H一线治疗（n=221),H二线治疗（n=138),H三线治疗（n=243),未知既往治疗（n=21),第1次进展后继续H治疗30天（n=107),进展或疾病进展30天以内停止H治疗（n=70),未知进展日期（n=8),研究期间无进展（n=36),H：赫赛汀,Extra JM,et al.Oncologist.2010;15(8):799-809,主要目的：描述和更新HER2阳性MBC患者的OS7年后开始H一线治疗,2年一线患者的 总生存率估计：58%,年,220例患者H一线治疗的7年总生存率估计是17，中位OS为2.5年,Hermine研究：曲妥珠单抗治疗进展后继续使用曲妥珠单抗的获益7年随访,E.Charles-Antoine:2011 ASCO,Abstract 617,HER2阳性 MBC既往一线曲妥珠单抗+紫杉类 或曲妥珠单抗单药或非紫杉类(n=156),GBG-26 研究,von Minckwitz et al 2008,HER2,human epidermal growth factor receptor 2;MBC,metastatic breast cancer;R,randomisation;bid,twice a day;q21d,every 21 days;q3w,every 3 weeks,R,Trial conducted by:GBG,AGO,CEGOG,BOOG,Slovenia,DBG,CR-UK,BIG,既往使用蒽环类、紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗以前未用过卡培他滨可测量病灶LVEF正常,拉帕替尼1250 mg/d po qd+卡培他滨2000 mg/m2/d po 1-14 q 3 wk,卡培他滨 2500 mg/m2/d po 第1-14天 q 3 wk,分层病灶部位病变分期,*转移性病变必须用曲妥珠单抗治疗,n=528,随机分组,EGF100151:曲妥珠单抗治疗进展后卡培他滨拉帕替尼治疗HER2阳性MBC的随机研究,EMEA lapatinib SmPC;US lapatinib PI 2007;Ryan et al 2008,A中位TTP(月)患者既往都接受过紫杉类，蒽环类和曲妥珠单抗,EGF100151:曲妥珠单抗治疗进展后拉帕替尼+卡培他滨显著延长了HER2阳性MBC的TTP,1.3 月,时间(周),10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,18.3(4.2)a,23.9(5.5)a,拉帕替尼+卡培他滨卡培他滨,Hazard ratio=0.72p=0.008,90,0,20,40,60,80,100,进展概率(%),GBG-26研究曲妥珠单抗一线治疗进展，换用卡培他滨继续联合曲妥珠单抗延长TTP,von Minckwitz et al 2007,曲妥珠单抗+卡培他滨,卡培他滨,TTP概率,24.3(5.6)a,36.9(8.5)a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,时间(周),a中位随访时间:11.8 月,1.00.80.60.40.2 0,联合赫赛汀治疗，无进展生存时间更具优势,HR 0.69,P=0.03,GBG-26：联合曲妥珠单抗改善总生存,7477,6668,5059,3347,2127,1015,86,31,21,20.4a,HR=0.76(双侧检验 p=0.26;单侧检验 p=0.13),25.5a,a中位生存月,von Minckwitz G et al.J Clin Oncol(2008;26:abs 1025.,曲妥珠单抗+卡培他滨,卡培他滨,0,1.00.80.60.40.2 0,10,20,30,40,自第一次进展起时间(月),OS概率,研究结果显示，患者一线都使用赫赛汀治疗，即时在疾病进展后，换用化疗药物继续联合使用，仍然长期有效。,拉帕替尼1000 mg qd+继续曲妥珠单抗 2 mg/kg qw(n=148),HER2阳性MBC(FISH)既往曲妥珠单抗为基础的方案治疗后进展(prior chemo/Herceptin therapies=4-5/3),拉帕替尼1500 mg qd(n=148),R,EGF104900:曲妥珠单抗治疗进展后拉帕替尼曲妥珠单抗治疗HER2阳性MBC的随机研究,OShaughnessy et al 2008,PD 4周后交叉(73 pts),主要终点:无进展生存(PFS),PFS概率,0,10,20,30,40,自随机后时间,周,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,50,60,患者人数,148148,7353,4221,2713,85,20,曲妥珠单抗+拉帕替尼拉帕替尼HR=0.73;p=0.008,OShaughnessy et al 2008,12.0,8.1,EGF104900:一线曲妥珠单抗治疗进展后曲妥珠单抗+拉帕替尼显著延长PFS,Blackwell et al 2010,a中位OS(月),时间(月),148148,8865,4328,1,2513,6447,121102,生存概率(%),0,20,40,60,80,100,0,10,20,25,5,15,30,35,14.0a,9.5a,曲妥珠单抗+拉帕替尼(n=146)拉帕替尼(n=145),Hazard ratio=0.74p=0.026,Not within EMEA-approved indication for Herceptin,EGF104900:一线曲妥珠单抗治疗进展后曲妥珠单抗+拉帕替尼显著延长OS,T-DM1,Emtansine 释放,抑制微管聚合,细胞内摄,HER2,LoRusso PM,et al.Clin Cancer Res 2011.,T-DM1,溶酶体,细胞核,EMILIA 研究设计,分层因素:全球范围,MBC或不可手术的LABC既往化疗次数,出现内脏转移主要终点:独立评审的PFS,OS,及安全性 次要终点:研究者评估的PFS,ORR,缓解时间,症状进展时间,1:1,HER2+(central)局部晚期或转移性乳腺癌(N=980)既往紫杉类和曲妥珠单抗治疗 转移性乳腺癌治疗后疾病进展或辅助治疗6个月内的疾病进展,PD,T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV,卡培他滨1000 mg/m2 口服 bid,days 114,q3w+拉帕替尼1250 mg/day 口服 qd,PD,HER2阳性乳腺癌的新药,ADC,antibody-drug conjugate;T-DM1,trastuzumab DM1;PI3K,phosphoinositide 3-kinase;EGFR,epidermal growth factor receptor;mTOR,mammalian target of rapamycin;HSP,heat-shock protein;VEGF,vascular endothelial growth factor,PertuzumabMonoclonal antibody that inhibits dimerisation of HER2,T-DM1Trastuzumab-based ADC delivering cytotoxic drug(DM1)specifically to HER2-positive tumour cells,eg GDC0941Small molecule selectively binding PI3K isoforms to inhibit the PI3K/Akt signalling pathway,LapatinibReversible inhibitor of EGFR and HER2 tyrosine kinase,eg NeratinibIrreversible inhibitor of EGFR,HER2 and HER4 tyrosine kinase,eg EverolimusSmall molecule inhibiting mTOR signal transduction,eg TanespimycinAntineoplastic antibiotic inhibiting HSP 90,eg BevacizumabMonoclonal antibody inhibiting VEGF,HER2 dimerisation inhibitor,PI3K inhibitors,Tyrosine kinase inhibitors,mTOR inhibitors,HSP 90 inhibitors,VEGF receptor inhibitors,HER2 ADC,HER2阳性MBC治疗小结（1）,HER2阳性MBC患者，推荐曲妥珠单抗为基础的治疗蒽环类化疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作为首选的一线方案紫杉类治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等化疗药物HER-2与HR阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠单抗联合AI治疗,曲妥珠单抗治疗疾病进展后:继续曲妥珠单抗，换用化疗药物 拉帕替尼+卡培它滨 曲妥珠单抗+拉帕替尼新药帕妥珠单抗、TDM-1、依维莫司、Neratinib,HER2阳性MBC治疗小结（2）,