Her2基因检测与癌症.ppt

,李丽丽病理应用顾问上海罗氏制药有限公司,HER2检测概述,2,Roche,制药,自我介绍,一、HER2检测的概述二、HER2检测前的最佳实验组织处理及固定三、HER2检测中的最佳实践方法及流程四、HER2检测后的最佳实践结果判读五、读片六、HER2检测的质控及质保,HER2检测系列内容,一、HER2检测的概述二、HER2检测前的最佳实验组织处理及固定三、HER2检测中的最佳实践方法及流程四、HER2检测后的最佳实践结果判读五、读片六、HER2检测的质控及质保,HER2检测系列内容,内容提要,什么是HER2及其作用HER2检测的意义-乳腺癌&胃癌HER2检测的方法相关指南及检测现状,什么是HER2？,HER2基因人类表皮生长因子受体-2基因 Human Epidermalgrowth Factor Receptor-2(HER2)Gene定位于染色体17q21编码跨膜受体样蛋白（HER2蛋白）,具有酪氨酸激酶活性HER2蛋白分子量185 kDa的糖蛋白:细胞外区（配体结合区）跨膜区（传导信号）细胞内区（激酶活性）,HER2,HER2状态,HER2 基因,HER2信使RNA,HER2蛋白,HER2 基因,HER2信使RNA,HER2蛋白,HER2正常表达 细胞(HER2)(2万个受体）,HER2过表达的细胞(HER2+)(100200万个受体）,HER2阳性的定义,蛋白水平(过表达):细胞表面HER2蛋白受体表达大量增加基因水平(扩增):HER2编码基因于细胞核内拷贝增加,IHC,FISH,10,IHC0,IHC3+,IHC1+,IHC2+,正常HER2基因于DNA复制时若发生分子转换可能会转变成癌基因,正常细胞：无基因扩增 HER2阳性细胞：基因扩增,FISH,FISH,HER家族HER二聚体触发信号传导,Cell membrane,基因转录,提高细胞运动,抑制凋亡,细胞生长和增殖,转移,化疗耐药,肿瘤生长,EGF,EGFR,EGFR,TGF,TGF,EGFR,HER2,HER2,HER3,NRG,NRG,HER2,HER4,HER2,HER2,信号级联放大,核膜,Intracellular,Yarden Y and Sliwkowsk MX.Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127137.,HER2过表达的结果,正常HER2 表达,HER2 基因扩增导致HER2过表达,HER2 过表达导致肿瘤增殖,促进细胞的生长和增殖-肿瘤发生抑制细胞的凋亡诱导血管新生提高细胞运动能力,增强肿瘤的浸润转移作用,Moasser MM.Oncogene,2007.26(46):6577Freudenbery JA,Wang Q,Katsumata,et al.Exp Mol Pathol.2009.87(1):1,14,HER2检测的临床意义,15,HER2对乳腺癌的临床意义,16,肿瘤流行病调查 中国,Incidence The number of new cases of a specific disease(per year)Mortality The number of deaths of a specific disease(per year),早期乳腺癌患者*HER2阴性(n=771)HER2阳性(n=189),HER2过表达对早期乳腺癌预后不利,存活率(%),0,12,60,96,120,100,90,80,70,60,50,40,24,36,48,72,84,108,时间等级检验 p=0.0004Wilcoxon检验 p=0.0009,*未经选择的I,II和III期乳腺癌患者,时间(月),Pauletti G et al.J Clin Oncol.2000;18:36513664.Reprinted with permission.2008 American Society of Clinical Oncology.All rights reserved.,HER2过表达会降低乳腺癌转移/复发患者的存活率,Dawood S et al.J Clin Oncol 2010 28:9298.Reprinted with permission.2008 American Society of Clinical Oncology.All rights reserved.,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,12,24,36,48,60,整体存活率,确诊后时间(月),HER2阴性(n=1,782)HER2阳性(n=118),1.0,HER2阳性与含蒽环类药物的化疗疗效相关,FISH:乳腺癌HER2阳性(n=160),FISH:乳腺癌HER2阴性(n=460),CEFCMF,整体存活率(%),p=0.68,100,80,60,40,20,0,0,5,10,p=0.06,100,80,60,40,20,0,0,5,10,时间（年）,时间(年),CEF,环磷酰胺、表阿霉素和氟尿嘧啶;CMF,环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶,CEFCMF,Pritchard KI et al.N Engl J Med 2006;354:21032107.,整体存活率(%),HER2过表达和（或）扩增与紫杉醇临床获益有关,乳腺癌HER2-阳性,乳腺癌HER2-阴性,紫杉醇无紫杉醇,无病存活率,100,80,60,40,20,0,0,5,10,无病存活率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,时间(年),时间(年),紫杉醇无紫杉醇,Hayes DF et al.ASCO Annual Meeting 2006;Abstract 510.,HER2/紫杉醇相关性（p=0.0093）,曲妥珠单抗有效改善HER2阳性转移性乳腺癌患者预后,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,确诊后时间(月),存活率(%),Dawood S et al.J Clin Oncol 2010;28:9298.Reprinted with permission.2008 American Society of Clinical Oncology.All rights reserved.,HER2阳性状态与患者存活率无关,一项回顾性研究数据显示，与HER2阴性乳腺癌相比，HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗后的死亡率下降44%多变量分析后危险比（HR）为0.56;95%CI 0.45 0.69;p0.0001,HER2状态对乳腺癌的临床重要性,乳腺癌的HER2阳性率约为1520%对于乳腺癌患者，HER2状态与无病生存期（DFS）及总体存活（OS）密切相关，是患者预后的重要预测因子HER2状态也可预测乳腺癌的药物治疗效果，包括对曲妥珠单抗治疗的反应对紫杉醇及蒽环类药物治疗的反应对三苯氧胺的耐药性,Carlson RW,et al.JNCCN 2006:4(Suppl.3):S1S22.,HER2状态评估对于确定患者是否接受抗HER2靶向治疗至关重要,HER2对胃癌的临床意义,23,胃癌,世界第二致死癌症，中国为高发区早期诊断，较困难预后差，绝大多数患者直到晚期才出现相应症状约16%转移性胃癌或胃-食管肿瘤患者为HER2阳性(ToGA实验),24,HER2对胃癌患者预后的影响,Song Y et al.Chin J Cancer 2010;29:7681.,中国研究：晚期胃癌患者的生存率,有或没有HER2过表达(n=83),有或没有HER2扩增(n=83),100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,总体生存率(%)*,时间(月),100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,总体生存率(%)*,时间(月),应用HER2靶向治疗药物进行化疗能突破进展型胃癌12个月平均总体存活时间,EOX6,XP7,ECX6,ECF6,DCF4,EOF6,IF5,FP4,FAMTX2,BSC1,SP3,BSC,最佳支持治疗;F,5氟尿嘧啶;A,阿霉素;MTX,甲氨蝶呤;S,S-1;C/P,顺铂;I,喜树碱;X,顺铂;E,表柔比星;O,奥沙利铂;D,多西紫杉醇,FP/XP+T8,FP/XP+T(探索性)8,1.Murad A.M,et al.Cancer 1993;72:3741;2.Vanhoefer U,et al.J Clin Oncol 2000;18:26482657;3.Ajani JA,et al.ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009;Abstract 8;4.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2006;24:49914997;5.Dank M,et al.Ann Oncol 2008;19:14501457;6.Cunningham D,et al.NEJM 2008;358:3646;7.Kang Y.K,et al.Ann Oncol 2009;20:666673;8.Bang YJ,et al.Lancet 2010;376:687697.,0,6,12,18,时间(月),FP/XP+T:IHC 3+或FISH阳性的患者FP/XP+T(探索性):IHC2+/FISH阳性或IHC3+的患者,ToGA研究提供的HER2阳性率的数据,目标人群(IHC 2+/FISH+或 IHC 3+),探索性分析,ToGA 人群,符合 ToGA 资格(IHC 3+和/或 FISH+),78%,22%,78%,16%,不符合 ToGA 资格,不符合 ToGA 资格,IHC 0/FISH+或IHC 1+/FISH+,6%,主要研究终点:OS（总生存）,IHC3+or FISH+,29,主要研究终点:OS（总生存）,IHC3+or IHC2+/FISH+,HER2状态对胃癌的临床意义,所有的胃或胃食管结合部癌患者都应在初次诊断时检测肿瘤的HER2状态。HER2在胃癌中过表达预示更差的疾病结局以及进展性更强的疾病类型准确的胃癌HER2表达和基因扩增检测结果是进展期胃癌HER2靶向治疗患者筛选和疗效预测的前提2010年，欧洲和美国先后批准化疗联合使用曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃及胃食管交界癌患者,Kelley JR and Duggan JM.J Clin Epidemiol 2003;56:19.Bang YJ,et al.Lancet 2010;376:687697.Bang YJ,et al.J Clin Oncol 2008;26:Abstract 4526.Gravalos C and Jimeno A.Ann Oncol 2008;19:15231529.,HER2检测对乳腺癌及胃癌患者得到正确诊疗有很重要的意义,HER2检测的意义,HER2常用检测方法,HER2常用检测方法,免疫组织化学(IHC):应用抗体检测蛋白过表达是乳腺及胃组织检测HER2状态的首要方式1原位杂交 技术(ISH):利用核酸探针检测HER2基因扩增，可用于复检经IHC检测难以确定结果的病例及疑难病例1,1.Wolff AC et al.J Clin Oncol 2007;25:118145.,实验室HER2检测方法总结,HER2检测方法之优缺点,国内外相关指南,国外指南：ASCO/CAP乳腺癌HER2检测指南（2007）NCCN 乳腺癌临床实践指南（2012）NCCN胃癌临床实践指南（2011）欧洲胃癌HER2检测指南（2011）国内指南：乳腺癌HER2检测指南（2009版）胃癌HER2检测指南(2011),36,NCCN乳腺癌及胃癌临床实践指南,37,乳腺癌HER2检测指南（2009版）,38,胃癌HER2检测指南（2011版）,Bilous M et al.Mod Pathol 2003;16:173182.Wolff AC,et al.J Clin Oncol 2007;25:118145.Albarello L,et al.Adv Anat Pathol 2011;18(1):5359,我国HER2检测目前仍面临哪些问题？,*IHC3+或IHC2+/FISH阳性,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,av,max,min,检测中心(匿名),HER2阳性率:15%范围:9%35%,英国各检测中心的HER2检测阳性率*不尽相同,Miller K,UK NEQAS(私人交流).,中国各检测中心乳腺癌 HER2 IHC检测结果,数据来源于中国抗癌协会肿瘤肿瘤病理传报系统,医院代码,HER2 IHC3+（%）,中国各检测中心的免疫组化HER2检测结果不一致,卢朝辉,北京协和医学(个人提供).,HER2错误检测之临床后果,可靠且可重复的HER2检测可使接受靶向抗HER2治疗的患者受益，并合理利用有限的医疗资源,任何治疗决定都应基于对HER2状态的了解,总结,HER2过表达是某些癌症发展过程中之重要因素之一乳腺癌及胃癌中均有HER2扩增/过表达HER2是乳腺癌及胃癌的独立预后因子抗HER2治疗延长所有分期之HER2阳性乳腺癌患者存活率改善转移性或复发胃癌患者病程准确的HER2检测结果对确保乳腺癌及胃癌患者得到正确诊断和治疗有很重要的意义,Pauletti G,et al.J Clin Oncol 2000;18:36513664.2.Dawood S,et al.J Clin Oncol 2010;28:9298.3.Bang YJ,et al.Lancet 2010;376:687697.4.Wolff A,et al.Arch Pathol Lab Med 2007;131:1843.,