HDLHDLC研究的现状与展望.ppt
北京协和医院心内科 严晓伟,HDL、HDL-C研究的现状与展望,CHD与HDL-CFramingham Heart Study,Gordon,Castelli et al.Am J Med 1977;62:707714,0,50,100,150,200,每千人冠心病发病率,25,2534,3544,4554,5564,6574,75+,HDL-C(mg/dl),女性,男性,HDL-C 是CHD的强力预测因子,无 CHD,有CHD,死亡率/1000 患者年,HDL-cholesterol(mg/dl),Pekkanen J,et al.NEJM.1990;322:1700-1707.,事件:CAD 死亡,非致死性 MI,CABG,PTCA,LDL-C 水平分组,LDL-Cholesterol,12,17,22,27,32,125,125-138,138-151,151-167,167,事件率(%),Interaction,p=0.03,HDL-C 水平分组,30,30-34,34-38,39-44,44,HDL-Cholesterol,事件率(%),Interaction,p=0.98,Sacks F et al.Circulation 2000;102:1893-1900,安慰剂,普伐他汀,12,17,22,27,32,他汀不能消除低HDLC相关的CHD危险,非诺贝特对糖尿病血脂异常的作用,Feher MD et al,Diabetes Metab Res Rev 1999;15:395-99,N=32,12周治疗期基线:TC 7.5 mmol/l,LDL-4.7 mmol/lHDL-C 1.2 mmol/l,TG 3.1 mmol/l与安慰剂相比，所有变化均有统计学差异,安慰剂校正后与基线比较的变化,非诺贝特组LDL颗粒分布,安慰剂组LDL颗粒分布,非诺贝特治疗延缓了冠状动脉粥样硬化进展,最小腔径,0.00,-0.02,-0.04,-0.06,-0.08,-0.10,mm,-40%,CHD进一步发展,Lancet 2001;357:905-910,%Change,狭窄百分比,4.00,2.00,0.00,-42%,平均腔径,0.00,-0.02,-0.04,-0.06,-0.08,-0.10,mm,-25%,与基线比较的造影改变,p=0.029,p=0.020,p=0.171,安慰剂,微粒化非诺贝特200mg,VA-HIT：HDL-C是CHD事件的独立预测因子 治疗后HDL-C越高，CHD事件率越低,Adapted from S.Robin.Presented AHA,1999,治疗后HDL-C水平分组(mg/dL),吉非贝齐组CHD事件率(%),ARBITER 2:血脂的平均变化,HDL-C,LDL-C,甘油三酯,Taylor AJ et al.Circulation 2004;110:3512-7,21*,-2,-5,-13,-5,*p=0.002,%,0,ARBITER 2:CIMT相比于基线（12m）,CIMT的变化（mm）,组内比较,他汀+烟酸安全2/3的患者出现潮红 依从性 90%,组间比较:P=.08,ITT 分析 组间比较,P=.048.,0.044 mm(P.001),0.014 mm(P=.23),他汀+烟酸,他汀+安慰剂,Taylor AJ et al.Circulation 2004;110:3512-3517.,ARBITER 2:终点事件,复合临床终点不稳定心绞痛/心梗入院中风猝死血管再通术,Patients with Event(%),P=.20,9.6,3.8,60%,他汀+安慰剂,他汀+烟酸,Taylor AJ et al.Circulation 2004;110:3512-3517.,进一步对升高HDL-C新途径的探索Torcetrapib系列研究3 项替代终点研究：ILLUSTRATE1、RADIANCE 12、RADIANCE 231 项临床终点研究：ILLUMINATE4,1.Nissen SE,et al.N Engl J Med 2007;356:1304-16.2.Kastelein JJP,et al.N Engl J Med 2007;3563.AHA/ACC 2007年会4.Barter,PJ,et al.N Engl J Med 2007;357:2109-22.,Torcetrapib的临床终点研究：ILLUMINATE,4-6周阿托伐他汀导入期，LDL-C降至100mg/dL(2.6mmol/L),Torcetrapib+阿托伐他汀,阿托伐他汀,计划随访4.5年,Barter,PJ,et al.N Engl J Med 2007;357:2109-22,Torcetrapib显著升高HDL-C(72.1%)，主要终点事件风险未降反增,100,98,96,94,92,90,0,90,180,270,360,450,540,630,720,810,未发生事件的患者比例(%),*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛,Hazard Ratio 1.25P=0.001,阿托伐他汀 事件数:373,Torcetrapib/阿托伐他汀 事件数：464,随机分组后时间（天）,Barter,PJ,et al.N Engl J Med 2007;357:2109-22,25%,对Torcetrapib/阿托伐他汀组的Post-hoc分析,HDL-C 60 mg/dl作为参照,*P0.05,ILLUMINATE研究被迫提前终止，对HDL-C的探讨依然在继续,什么原因导致心血管事件风险和死亡风险的增加？药物本身的副作用！Torcetrapib的靶点外效应：如影响血管紧张素-醛固酮系统，导致钠钾失衡，收缩压升高CETP抑制剂的类效应？虽升高HDL-C水平，但影响HDL功能？使HDL不能有效转运？HDL如何影响动脉粥样硬化进程？,Barter,PJ,et al.N Engl J Med 2007;357:2109-22,Torcetrapib 的替代终点研究：升高HDL-C，未能影响动脉粥样硬化进程,1.Nissen SE,et al.N Engl J Med 2007;356:1304-16.2.Kastelein JJP,et al.N Engl J Med 2007;3563.AHA/ACC 2007年会,Torcetrapib相关研究（均随访2年）：,受试者收缩压升高了4.6mmHg,Am J Cardiol.2007 Jun 15;99(12):1698-705对HDL-C作用的大讨论,HDL的“质”比HDL-C的“量”更重要,HDL影响动脉粥样硬化进程的机制可能更复杂，除影响胆固醇逆转运，还与炎症、氧化反应等有关单纯血浆HDL-C水平不能代表HDL功能，HDL本身的功能具有两面性HDL与心血管疾病的关系还有待探索,Am J Cardiol.2007 Jun 15;99(12):1698-705,HDL通过影响胆固醇逆转运发挥作用,SR-BI的跨膜结构（或以二聚体形式发挥作用）,肝SR-BI选择性摄取HDL-C,HDL-C,“HDL-C”具有两面性The two faces of the good cholesterol,“好”HDL-C：正常的、抗炎症HDL-C对胆固醇逆转运有作用控制MCP-1水平apoA-1协助HDL-C进行胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化减少氧化性脂质的产生,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,“坏”HDL-C：受损的、促炎症HDL-C胆固醇逆转运能力减弱apoA-1含量减少，影响HDL-C的胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化作用促进MCP-1和粘附分子生成,HDL的代谢途径，导致形成不同的HDL颗粒,Daniel J.Rader The Journal of Clinical Investigation 2006;116:3090-3100,什么原因促使“好”HDL变“坏”？The two faces of the good cholesterol,研究显示，下列因素会影响HDL的功能外科手术1流感2慢性系统性炎症 3,4，如冠心病、糖尿病、CTD等,Van Lenten BJ,et al.J Clin Invest.1995;96:27582767Van Lenten BJ,et al.Circulation 2001;103:22832288.Ansell BJ,et al.Circulation 2003;108:27512756.McMahon M,et al.Arthritis Rheum 2006;54:25412549.,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,在上述原因作用下，HDL颗粒构成发生改变，从而失去抗动脉粥样硬化作用。这种改变包括：HDL上的apoA-1含量减少，结构功能受损，影响胆固醇逆转运HDL内的抗氧化酶(如对氧磷酸)含量减少，同时形成氧化性磷脂,Torcetrapib的研究对现实的意义,发展以HDL-C为目标的治疗方法时，应更多关注HDL的功能，而不单纯是HDL-C水平 目前认为升高HDL-C会带来临床获益，还为时尚早,CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705,HDL的心血管保护作用促使人们不断探索升高HDL-C的新方法,Michael H.Davidson et al.Am J Cardiol.2007;100suppl:32N-40N,
