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,第二十一章,离子通道概论及 钙通道阻滞药,第一节 离子通道概念,离子通道：一种跨膜蛋白 允许K+、Na+、Ca2+通过 特性：通透性；选择性；门控性,离子通道分类,按激活方式分为：电压门控：膜电压变化激活 开、关与膜电位、电位变化的时间有关 按通过的离子命名 化学门控：递质+结合位点 开启 按递质或受体命名根据离子选择性不同分为：钠通道、钙通道、钾通道、氯通道,钠通道 存在心房肌、心室肌、希浦系统 产生INa,-70mv激活,产生动作电位钙通道 电压门控钙通道 6种亚型：L、N、T、P、Q、R 型。心血管系统主要是 L 和 T 型，以L型最重要，是影响心脏兴奋收缩耦联及血管收缩 的关键环节，又称DHPs敏 感的钙通道.,受体调控性钙通道,存在于细胞器如肌质网和内质网膜上，是储钙释放进入胞浆的途径。,钾通道 多样性 1.Ito（transient outward K channel,KA)瞬时外向 Ito1（非钙依赖）和Ito2（钙依赖）,参与复极1相，2.Ik(delayed rectifier K channel,Kv)延迟整流 Iks（slowly activating component)慢激活整流 参与复极2相 Ikr（rapidly activating component)快激活整流,参与复极3相 Ikur(ultrarapidly avtivating component)超快速延迟整流钾电流,参与心房复极,广泛存在于骨骼肌、神经、心脏、气管、血管、胃肠道等，在调节细胞的膜电位和兴奋性及平滑肌舒缩活性中起重要的作用,氯离子通道 在调节细胞体积、维持细胞内环境稳定中起重要作用,离子通道的生理功能,决定细胞的兴奋性、不应期和传导性介导兴奋-收缩偶联和兴奋-分泌偶联调节血管平滑肌的舒缩活动参与细胞跨膜信号传导过程维持细胞正常形态和功能完整性,离子通道的分子结构及门控机制,供价键连接,非供价键连接,四个重复结构域每域含6个跨膜-螺旋片段S4含5-6个带正电荷的精氨酸对膜电位的变化极其敏感，是钙通道的电压传感器S5,S6之间较长的小袢陷入膜内形成小孔供Ca2+通透(P区），临近部位常是钙拮抗药的结合部位,钙通道亚单位的分子结构与二类受体的结合位点,第二节 作用于 离子通道的药物,一、作用于 钠通道的药物 局部麻醉药、抗癫痫药、抗心律失常药二、作用于 钾通道的药物钾通道阻滞药、钾通道开放药 三、钙通道阻滞药,第三节 钙通道阻滞药（Calcium Channel Blocker，CCB）,是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性Ca2+通道流入细胞内的药物,(Calcium antagonist),钙离子的生理意义,二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平等苯并噻氮卓类：地尔硫卓、克仑硫卓、二氯呋利苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米 非选择性钙通道调节药 普尼拉明 氟桂利嗪,一、钙通道阻滞药的分类,常用药物：选择性作用于L型钙通道的药物,药物与钙通道作用方式有关的几个问题（1）与钙通道所处的功能状态和药物的理化性质有关 钙拮抗药与钙通道的相互作用方式常借用“调制受体模型”解释。它假设电压依赖性钙通道存在三种状态：,二、钙通道阻滞药的作用机制,电压依赖性钙通道的三种功能状态,受膜电位的影响，电压门控性钙通道蛋白的构象发生变化，而使通道不断转换于静止态、激活态 和失活态 等三种状态,促使通道向失活状态转化,阻滞通道向激活开放状态转化Nif延长失活后恢复所需要的时间,(2)频率或使用依赖性 通道开放愈频繁 药物的阻滞作用愈强 维拉帕米 明显 硝苯地平 弱,治疗频率较高的室上性心动过速 频率较低的室上性心动过速,三、钙通道阻滞药的药理作用(一)对心脏的作用1.负性肌力作用：Ca2+内流“兴奋-收缩脱耦联”心肌收缩力耗氧量。（整体与离体区别？）扩血管交感收缩力抵消 维拉帕米（4）地尔硫卓（2）硝苯地平（1）,2.负性频率和负性传导作用：Ca2+内流4相自发除极速率窦房结自律 0相除极房室结传导速度心率维拉帕米，地尔硫卓（5）硝苯地平（01）,3.对缺血心肌的保护作用,阻断Ca 2+内流 心肌收缩力降低耗氧量减少扩张冠脉，增加心肌血氧供给 抗氧化作用,4.抗心肌肥厚作用,钙通道阻滞药,机理：,（二）对平滑肌的作用：1.松弛血管平滑肌：特点：扩小外周阻力后负荷;对痉挛性收缩血管作用更强；对冠脉较敏感，脑血管亦敏感；硝苯地平（5）维拉帕米（4）地尔硫卓（3）2.松弛其他平滑肌:支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌。,钙通道阻滞药,三种钙通道阻滞药心血管效应比较表,效 应 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓 负性肌力作用 1 4 2 负性频率作用 1 5 5 负性传导作用 0 5 4 舒张血管作用 5 4 3,0-5 指作用强度由弱到强的程度,抑制钙通道 胞内Ca2+,减轻 超载所造成的动脉壁损害,抑制血管平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成,增加血管壁顺应性,抑制脂质过氧化，保护内皮细胞,提高溶酶体及胆固醇酯的水解活性,硝苯地平可因增加细胞内cAMP含量,有助于动脉壁脂蛋白的代谢，而降低细胞内胆固醇水平,(三)抗A粥样硬化,(四)对红细胞和血小板结构和功能的影响（五）对肾功能的影响排钠利尿,钙通道阻滞药,1.红细胞的变形能力，血液粘滞度2.抑制血小板聚集 抑制血小板激活过程,血小板Ca2+内流促进膜磷脂合成，稳定血小板膜和红细胞膜，血小板聚集与活性产物合成释放；,红细胞膜的稳定性与Ca2+有密接的关系 膜的脆性（外界因素的作用下）溶血,Ca2+,激活磷脂酶使磷脂降解 破坏膜的结构,体内过程,吸收：口服均能吸收，首关消除明显，F：较低 氨氯低平为最高 60%-65%。代谢：肝脏氧化排泄：肾 硝本地平，维拉帕米，地尔硫卓t1/2:4h 非洛低平、尼群地平t1/2长,临床应用,1.高血压 轻、中、重度及高血压危象。2.心绞痛 变异型:硝苯地平最佳 稳定型:不稳定型:,dil及ver 心率、收缩力耗氧量,舒张血管冠脉流量,dil及ver较好，nif（单用使心肌缺血）宜与受体阻断剂合用,.心律失常.脑血管疾病.其它,临床应用,钙通道阻滞药,维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及后除极、触发活动所致心律失常有良好作用。Nif可致反射性心率，故不用。,尼莫地平、氟桂嗪等显著舒张脑血管，脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。,外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。,【不良反应】1.过度扩张血管：2.心脏抑制：【禁忌证】,钙通道阻滞药,颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等;体位性低血压；硝苯地平：扩血管反射性心率诱发心绞痛,维拉帕米:房室传导阻滞,心动过缓,负性肌力加重心衰,ver及dil忌用于严重心衰、病窦综合征、度房室传导阻滞、窦性心动过缓。低血压者忌用硝苯地平。,药物相互作用,血浆蛋白结合率高 提高地高辛的浓度 延长西咪替丁的半衰期 硝苯地平降低奎尼丁血药浓度,
