GMP清洁验证黄小枫.ppt

Cleaning Validation清洁验证,华益药业 黄小枫,药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）的规定,第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。第一百九十七条（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；,EU GMP的要求,清洁验证36.清洁验证是为了确保清洁程序的有效性而进行的。对于产品残留物清除,清洁剂和微生物污染的限度选择,理论上应该以相关原料为基础。这些限度应该是可以达到的并且是可以被证实的。37.应该使用经确认的,对于检测残留物或污染物具有灵敏度的分析方法。每一种分析方法的检测限度应该足够灵敏来检测出符合可接受标准要求的残留物或污染物。,EU GMP的要求（续）38.一般情况下,仅仅对于和产品接触的设备表面需要进行清洁验证。也要考虑到非接触部分。要对使用清洁间隔以及清洁再使用间隔进行验证。清洁间隔和方法应该是确定的。39.对于相似产品和工艺的清洁程序,选择相似产品和工艺具有代表性的范围是可以接受的。当考虑到关键结果时,可以利用最坏情况来进行单独的验证研究。40.应该使用典型的连续三次清洁程序并保证结果成功,以证明该方法是经过验证的。41.一直试直到干净为止这种作法在清洁验证中是错误的。42.当要被清除的物质有毒或者存在危险性时,要使用产品而非该物质本身,产品同该物质具有相似的物理化学特性。,清洁验证的定义,清洁验证清洁验证是一种有文件证明，证明经批准的清洁程序可以对生产药品的设备进行有效的清洗。,基本原则,清洁的目的防止污染化学污染或微生物污染两种清洁方式将微生物污染物从产品或环境中去除的清洁 将化学污染物从产品或环境中去除的清洁,基本原则,为了防止产品受到污染，你必须：能够防止污染或降低污染水平证明该过程或方法是可控的有效的可重现的,基本原则,证明该方法能够去除污染物或将污染降低至可接受的水平。什么是可接受的？,Clean!,可接受性来自：,证明物料的残留量低且不会对人造成影响证明所用的清洁剂已被去除证明限度是可达到的并能通过检验方法验证的注意可能的死角和不与产品接触的区域,验证方针,1根据相关或任何其他的风险评估结果及时补充或调整验证计划使其适应所有的清洁验证。2进行至少连续三次验证以证明该方法经过了验证。3只要引进一种新产品，就应该研究设备的使用和潜在污染物的特性以评估其是否对清洁验证提出了挑战性的研究。4如果新产品代表了以前没有遇到过的最差状况，就应该研究/确定/开发将要采用的清洁方法。同时开发清洁的分析方法并对其进行验证。5应该定期对清洁进行再验证来检查其有效性。,*需要清洁验证的方面：,1直接接触物料的生产设备必须进行清洁验证；例：混合机的混合容器、周转容器具2同一产品批次间的清洁方法不需要进行清洁验证，只需要达到“目视清洁”的标准即可。3同一产品连续生产的最长时间或一定周期4设备使用完后应及时清洁。“待清洁设备的保留时间”5设备清洁后到下次使用前放置的有效期，需要做验证。“洁净保留时间”6清洁方法必须经验证，并且应对其有效性、重现性进行定期监测。,进行清洁验证之前，首先评估下列项目:,1对设备进行确认1.1确认将要清洗的设备；1.2确认难以清洗的区域/部位；1.3检查拆卸的简易性；1.4确认设备和产品接触部位的材质。2产品的特性描述：研究活性/毒性，当前批次活性物质的溶解性，以及在该设备上将要生产的下个产品的剂量和批量。3确定清洁剂：3.1确定要使用的清洁剂；3.2确定清洁周期；3.3确定用于清洗的设备/材料；,4.确认清洁分析方法的已经验证检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物5.确认回收率的大小：对擦拭取样方法进行回收率验证。6.确认限度和可接受的标准化学残留：目测洁净，干燥，无臭/无色10ppm（十万分之一）10mg/Kg最低日治疗剂量的1/1000.微生物残留：25-50CFU/25cm2，25CFU/ml或者相应产品的质量要求，表面参照相应的附录1中的要求。（A小于1，B5，C25，D50）有菌应分析其是否致病菌。,A.建立设备和厂房设施书面的清洁规程：,清洁执行和监控的职责；拆卸要求（程度）；需清洁的设备零部件；（不换品种/换品种）清洁地点，如可溶于水或者不可溶于水的产品残留物，同种产品或者不同产品之间的清洁；清洁剂和清洁工具（如刷子等）；清洁时间，清洁的持续时间（包括清洁剂起作用要求的时间）；清洁后的干燥类型和持续时间；清洁后对外部影响的保护（如盖住某部分）；最长的允许的保持时间：从生产结束至开始清洁，或者清洁结束至开始生产；对可能的后续清洁的指导说明；装配的要求,B.最糟糕情况（清洁矩阵图）和风险评估,建立基于最糟糕情况的清洁体系什么是最糟糕情况？A、产品组中：=系列产品组中的最差产品（规格、溶解性、活性效力、毒性、检出难易、批量最小）B、取样点：则是选择设备的最难清洁部位，厂房中的最难清洁部位。C、可接受限度中的：设备的类型、大小、构造及物料接触的设备的总表面积，这里要注意假设残余物会遍布在所有表面积上，所以过高估计设备表面积更安全 选择清洗前产品最小的每日剂量中的活性成分含量值即TD值计算残留物量 对于日服用剂量要选择最大日服用剂量 对于批量则选择最小批量 安全因子SF采用1000，该值对口服剂及乳膏剂已经足够了，值越大计算出的可接受限度越小保险性越大 在此基础上进行风险评估，并找到清洁验证的对象（2、3）。,Worst Case最糟糕情况,如果我们生产布洛芬和扑热息痛，情况会怎么样呢？两种都可溶于水两种都是止痛剂如果发生意外的交叉污染，两种都可被认为是低级风险两种产品采用类似的设备这会对我们有什么帮助呢？,矩阵法,扑热息痛和布洛芬相比，扑热息痛毒性更强、溶解性更差，因此我们可以将扑热息痛列为最糟糕情况因此，如果我们能清洁扑热息痛，那么我们就能清洁布洛芬！因此，我们使用标准方法对扑热息痛进行清洁并证明其已被去除，那么我们可以推测布洛芬也可以被清洁。,典型的矩阵图,A清洁验证,B清洁验证,C清洁验证,1,3,4,2,非典型性的矩阵时：,1分产品组，可以考虑以下内容：具有相似毒性的活性成分 相似的赋形剂配方 相似的性质如在溶剂中的溶解性 相似的操作方式相似的危险等级 产品在相似的设备上生产并且按相同的清洁程序清洗,缺点,我们需要在开始清洁之前很好地理解产品的特性当我们增加了更复杂的具有一系列其他如颜色或气味等特性的产品时，这个概念会变的更加复杂当我们寻找微生物污染时，并没有真正起作用需要做大量的工作来证明在产品允许最大残留量之内的残留物是合理的,C、取样方法（验证）、取样计划确定,取样方法：棉签擦拭法、最终淋洗水法、接触碟法（用于区域取样）棉签擦拭取样图示意图:,C、取样方法（验证）、取样计划确定,验证（限度检查/定量检查）（1）回收率：取样过程需经过验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性，通常取样回收率和检验方案回收率结合进行，总回收率一般不低于50%，多次取样回收率的RSD不大于20%。通常淋洗水法限度检查不需要做回收率验证。,（2）精密度（3）线性/范围至少5个浓度，r不低于0.98，范围为残留物限度的50%-150%。（4）检测限和定量限*（5）专属性*评价空白溶剂/分析系统/棉签本身是否有干扰（6）样品溶液的稳定性*（7）系统适用性*（8）进样顺序,取样计划：经批准的有取样资质的人详细的取样计划（含示意图）,沸腾干燥制粒机内表面的取样点,称量配料间屋顶的取样点,每台设备的取样点数：工艺设备至少取四个点，器具至少取两个点。取样点的类型工艺设备、器具：容易清洁部位取至少两个点。工艺设备：难清洁部位及外表面至少取两个点。区域：每个区域的取样点数：至少取六个点。取样点的类型：以每台工艺设备安装位置为中心，直径100cm范围内至少取两个点；在区域墙角和墙面高度为80cm处至少取两个点；操作间的屋顶和送风口至少取两个点。微生物：接触碟法，在每个房间（区域）墙面高度为50-80cm区域至少取三个点。,残留限度的计算和可接受的标准：,目测：不得有可见的残留物。目测合格是清洁验证的基础。,残留限度的计算和可接受的标准：,1.最低日治疗剂量的1/1000.（生物活性）Dose percent剂量百分比:某产品每日最大剂量中所含的另一品种残余物不得超过其剂量的0.1%。Calculate the Maximum Allowable Carry Over(MAC)依照下列公式计算某设备的允许最大残留物量（MAC）:TD x BS x SF x RF x W MAC(in mg/swab)=-LDD x SA W=取样面积,通常取样面积为25cm2TD=清洁验证产品的单治疗剂量BS=使用相同设备生产的下一品种的最小批量中活性成分的量SF=安全系数=1/1000 LDD=使用相同设备生产的下一品种的每日最大剂量.RF=回收系数=(回收率的%)/100 SA=总的设备内表面积,2.浓度限度：10ppm（10mg/Kg）L（mg/cm2）=10B*RF/(S*F)B（kg）：下批产品的生产批量为B（kg）S：设备的总内表面积RF：回收率F：安全因子，一般选择10,淋洗水法的计算.TD x BS x SF x RF x SW MAC(in mg/ml)=-LDD x SAxVRSW=溶剂冲洗的设备表面积TD=清洁验证产品的单治疗剂量BS=使用相同设备生产的下一品种的最小批量中活性成分的量SF=安全系数=1/1000 LDD=使用相同设备生产的下一品种的每日最大剂量.RF=回收系数=(回收率的%)/100 SA=总的设备内表面积 VR=冲洗剂的体积,需要的文件,解释公司采用的清洁方法后的概念有书面的清洁验证方针和如何验证清洁工艺的基本程序有详细描述用于各种设备的清洁工艺的书面的操作规程(SOPs)有如何进行取样的书面规定有所用方法的分析验证，包括检出限和回收率有详细说明谁负责实施和批准验证，可接受标准以及要求再验证时间的书面程序。,清洁验证的维护-后续工作,清洁验证完成后，按照变更控制的要求，根据验证结果修改相关清洁规程。修订清洁剂一览表。培训。进行日常的监控-QC定期取样监测清洁状态对清洁验证的状态进行年度回顾。当引入新产品时或产品发生变更时重新评估。,谢 谢！,