CRRT对抗菌药物药代动力学的影响.ppt

CRRT对抗菌药物药代动力学的影响,熊旭东上海曙光医院GICU2013.4,CRRT对抗菌药物药代动力学变化的决定因素,CRRT对药物的清除,药物药代动力学,CRRT模式,Kuang D，VPrbine A，Roneo C，et alPhamacokinetics and antimicmbial dosing adjustment in critically ill patients during con“nuous renal replacement therapyJClin Nephrel，2007，67(5)：267-284,SCUF,CVVH,CVVHD,CVVHDF,CRRT的主要模式,Replacement(pre orpost dilution),I,Access,Return,Effluent,Dialysate,缓慢连续性超滤,连续性静脉静脉血液滤过,连续性静脉静脉血液透析,连续性静脉静脉血液透析滤过,采用CVVH占95%,血液净化工作原理,血流,血流,透析液流,透析液流,Molecular Weight,弥 散（diffusion）,半透膜两侧液体各自所含有溶质的浓度梯度差及其所形成的不同渗透浓度，可使某溶质从浓度高的一侧通过平衡膜向浓度低的一侧移动（自由扩散）。小分子物质清除的主要方式血液透析（hemodialysis）通过此方式清除溶质,半透膜,对 流（convection）,在跨膜压（TMP）的作用下，液体从压力高的一侧通过半透膜向压力低的一侧移动，液体中的溶质也随之通过半透膜，这种方法即为对流应用于血液滤过（hemofiltration）中、大分子物质清除的主要方式对流是CVVH中清除溶质的主要方式，清除率大小取决于超滤液量，血流量及膜对溶质的筛选系数,半透膜,CRRT时影响抗感染药物的因素,CRRT机械因素抗感染药物的代谢途径蛋白结合率（PB）分子质量药物溶解性特点和表观分布容积（Vd）抗感染药物的分子电荷,抗感染药物的代谢途径,肾功能正常并进行CRRT的患者甚至可能需要增加给药剂量，才能达到理想的血药浓度。,药物的清除,肾脏清除,肾外器官清除,体外清除,肾小球滤过,肾小管分泌,肾小管重吸收,经肝脏代谢、清除,肾25%,CRRT可能是该药物的主要清除途径,不需调整剂量,占总清除率的2530以上时，说明体外清除对药物的清除影响较大,CRRT时必须调整药物剂量,Bouman CSDosing of antinlicrobial agents in critically ill patients with acute kindey injury and continous venous haemofiltration JActa clin Belg suppl，2007，(2)：365-370,蛋白结合率（PB）,药物存在形式,游离状态,蛋白结合状态,有药理学活性、参与药物代谢和分泌,并可能被CRRT清除,不易通过滤过膜,Memkin DJ，Briant J，Rolinson GNE&ct of protein binding on antibiotic activity in vivo JJ Antimicmb Chemother，1983，11(3)：233-238,药物溶解性特点和表观分布容积（Vd）,Vd(L/kg)=药物剂量(mg/kg)/药物血浆浓度(mg/L)，若药物均分布在机体含水组织中，则Vd接近0.7L/kg。Vd越小，药物的组织亲合力差，血药浓度越高，越容易被CRRT清除，此时需要调整药物剂量；反之，Vd越大，药物的组织亲和力越高，血药浓度相对越低，被CRRT清除的越少。另外，患者的疾病状态会影响药物的Vd，如严重创伤患者头孢他啶、氨基糖苷类药物的Vd均明显增加。,1.Uchino s，Kellum JA，Bellomo R，et alAcute renal fai1ure jn critically patients：a multinational，multicenter study JJAMA，2005，294(7)：813-8182.Vincent HT，bmaestm BM Drug dosing in patients undergoing continuous renal replacement therapy J NY State J Healthsyst Pharmacist，2001，20(1)：1014,也有一些例外，如亲水性抗生素头孢曲松及苯甲异唑青霉素主要从胆道排泄，所以CRRT对其清除影响不大；而左氧氟沙星及环丙沙星主要通过肾脏排泄，CRRT对其清除影响就比较明显。,亲水性抗生素如-内酰胺类、糖肽类以及氨基糖苷类不易以被动方式通过有核细胞的细胞膜，这类药物Vd较局限在血浆及其他一些细胞外液中，主要以药物原型从肾脏排出。,亲脂性抗生素主要包括大环内酯类、氯霉素类、利福平、四环素类、氟喹诺酮类以及新一类唑烷酮，这类药物能够自由通过细胞膜，Vd较大，可以进入细胞内液，通常经过多种代谢途径从体内排出。,CRRT清除明显,CRRT清除影响较小,Vd很大（Vd2 L/kg）的抗生素（亲脂性抗生素）被CRRT清除的较少，通常并不需要因为CRRT时药物被清除而追加剂量。Vd比较小（Vd0.6 L/kg）的抗生素（亲水性抗生素），大多数需要在CRRT后追加补充剂量。,主要经非肾脏途径清除的抗生素（如大部分大环内酯类、四环素类或新一代唑烷酮抗生素）、具有良好的残肾功能或是CRRT对其清除很少的抗生素（如大多数高PB、高Vd的抗生素），CRRT的药物清除对药代动力学影响就可以不加以考虑。,CRRT时抗感染药物剂量的调整,负荷剂量不需调整维持剂量的调整给药方案,负荷剂量不需调整,药物的负荷剂量主要取决于药物的Vd，与肾脏清除能力、CRRT模式等关系不大。药物的Vd受全身体液量、组织灌注、蛋白结合、脂溶性、pH值等因素的影响而有所增加，近期推荐重症患者必要时可增加初始负荷剂量。,1.Bingold TM，Scheller B，Zwissler B，et alRenal replacement therapy in the intensive care unit Cunrrent apects JAnaesthesist，2007，56(11)：1105-11142.Bouman CS,Antimicmbial dosing strategies in critically ill patients with acute kidney injury and high-dose continuous veno-venous hemofihration JCurr Opin Crit care，2008，14(6)：654-659,维持剂量的调整,抗感染药物的维持剂量由其清除率决定，包括非CRRT清除（残余肾功能清除+非肾脏清除）和CRRT清除。CRRT时药物剂量调整的最终目的：达到有效的血液和组织浓度；尽可能的减少药物的毒副反应。因此，CRRT时根据抗感染药物的PK/PD来调整药物剂量是十分重要的。,时间依赖性抗感染药物（如青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、碳氢霉烯类、克林霉素、利奈唑胺、糖肽类）应增加给药剂量、缩短给药问隔或延长输注时间来保证每日TMIC4060。浓度依赖性抗感染药物（如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑）则应增加单次给药剂量，以使药物有较高的峰浓度（Cmax/MIC或AUC/MIC）。,CVVH与MIC的关系,环丙沙星：虽然CVVH对环丙沙星清除少，影响不大，但若感染细菌的耐药性增加，MIC升高至1-4 ng/L，为确保24 h AUC/MIC125，CRRT时环丙沙星的推荐剂量应从400mg/d增加至600mg/d。哌拉西林/他唑巴坦：CVVH时哌拉西林/他唑巴坦的剂量为4.5g/6-8h，当MIC32 mg/L时，无论患者基础肾功能如何，每日TMIC均可达100；若MIC增加至64 mg/L，CCrMIC仍可达到100，但CCr50ml/min时，每日TMIC却只有16.6。所以，MIC明显升高时哌拉西林/他唑巴坦的剂量应增加至4.5g，每4 h 1次才能确保每日TMIC4060。,1.wallis SC，Mullany DV，Lipman J，et alPharmacokinetics of ciprofloxacin jn ICU patients on continuous veno-venous haemodiafihrationJIntensive care Med，2001，27(4)：665-6722.Arzuaga A，Maynar J，Gascon AR，et alInnuence of renal function on the pharmacokinetics of piperacillin/tazok地tam in intensiye care unit patients during continuous vevenous hemofiltrationJ J Clin Pharmacol，2005，45(2)：168-176,维持剂量调整的常用方法,根据肌酐清除率来估算药物剂量根据现有的有关药物CRRT时剂量研究的结果来调整治疗窗非常狭窄或有明显毒副作用或药代动力学特殊的药物（如氨基糖苷类抗生素），应该尽可能进行治疗性药物监测，根据监测的药物浓度和目标血药浓度以及药物的Vd来计算补充剂量,根据肌酐清除率来估算药物剂量,对于大部分需要根据肾功能来调整的抗生素，其生产厂商只是要求GFR或CCr某一范围内进行相应调整。CRRT对于药物的清除也可以使用估计的CCr来表示，早期CRRT的CCr大多在1025ml/min左右，目前CRRT的CCr可达到2550ml/min。,Bergner R，Hoffmann M，Riedel KD，et a1Fluconazole dosing in continuous veno-venous hemofihration(CVVHF)：need for a high daily dose of 800 mgNephrol Dial Transplant，2006，21(4)：1019-10232.Yagasaki K，Gando S，Matsuda N，et a1Pharmacokinetics and the most suitable dosing regimen of fluconazole in criti-cally ill patients receiving continuous hemodiafihrationIntensive Care Med，2003，29(10)：1844-1848,哌拉西林/他唑巴坦 CCr50 ml/min时，哌拉西林/他唑巴坦的剂量应增加至4.5 g每4 h 1次才能确保每日TMIC4060。,头孢他啶 CCr为05ml/min时，要维持头孢他啶每日TMIC90，给药剂量为500 mg每12 h 1次，而当CCr增加至1020 ml/min时，头孢他啶的给药剂量则需增加至750 mg每12 h 1次，方可维持每日TMIC4060。,Arzuaga A，Maynar J，Gascon AR，et alInnuence of renal function on the pharmacokinetics of piperacillin/tazok地tam in intensiye care unit patients during continuous vevenous hemofiltrationJ J Clin Pharmacol，2005，45(2)：168-1762.Matzke GR，Frye RF，Joy Ms，et alDeteminants 0f ceftazidime cleamnce by continuous venovenous hemofiltration and continuous venovenous hemodialysisJ Antimicrob Agents Chemother，2000，44(6)：1639一1644,根据现有药物CRRT时剂量研究结果来调整,已经有了一些关于危重患者CRRT（CVVH）时抗生素推荐调整剂量的文章，但不可能为各种抗生素在CRRT时的使用制定统一指导剂量。,1.Sweetman S，Martindale SThe com-plete drug reference35th edLondon：Pharmaceutical Press，20072.Pea F，Viale P，Pavan F，et a1Pharma-cokinetic considerations for antimicrobial therapy in patients receiving renal replacement therapyClin Pharma-cokinet，2007，46(12)：997-10383.Trotman RL，Williamson JC，Shoemaker DM，et a1Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving eontinuous renal replacement therapyClin Infect Dis，2005，41(8)：1159-1166,CRRT时抗感染药物的药动学和药效学参数,Trotman RL，Williamson JC，Shoemaker DM，et alAntibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement thempy JClin Infect Dis，2005,4l(8)：1159-1166,(1),CRRT时抗感染药物的药动学和药效学参数,Trotman RL，Williamson JC，Shoemaker DM，et alAntibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement thempy JClin Infect Dis，2005,4l(8)：1159-1166,(2),给药方案,通常在CRRT时，推荐的抗感染药物浓度是与MIC范围上限相关的，也即在接近最小毒性的同时保持必要的血药浓度是合理安全用药的目标。CRRT时影响药物清除的因素是多方面的，此时药物剂量的调整应根据药物的代谢及药效特性，并结合患者的器官功能状态、疾病、CRRT机械的影响等多方面因素综合判断。若无法监测药物浓度，也可依据现有临床资料的推荐剂量来给药。,金标准,血浓度,组织浓度,CRRT时抗感染药物的推荐剂量,药名名称 CVVH,药物名称 CVVH,Trotman RL，Williamson JC，Shoemaker DM，et alAntibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement thempy JClin Infect Dis，2005,4l(8)：1159-1166,谢谢,