COPD炎症及激素剂量的选择.ppt

ICS/LABA联合治疗COPD,中国COPD现状惊人需要予以充分注意！,COPD是中国主要致死性疾病(2005年),中国卫生统计年鉴2006.,中国中重度COPD患者占2/3,COPD总患病率8.2%,中度46.3%,轻度24.4%,重度20.7%,极重度4.9%,一项由25,627名40岁的中国受试者参加的大型患病率调查结果显示，中国COPD患病率为8.2%(FEV1/FVC0.70)，其中中重度患者占了2/3。,Zhong et al.AJRCCM 2007;176:753-760,未分级3.7%,在中国，COPD被严重诊断不足,在调查中所有被诊断为COPD患者中，仅有35.1%的患者以往曾被确诊为COPD，提示COPD被严重诊断不足。,Zhong et al.AJRCCM 2007;176:753-760,即使病情较轻的患者，症状也控制不佳,即使病情相对较轻的II期患者，也有64.7%至少具有一种呼吸症状，提示COPD治疗不足。,Zhong et al.AJRCCM 2007;176:753-760,呼吸症状：咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困难。,总体 I期 II期 III期 IV期,至少存在一种呼吸症状的患者比例（%）,相当比例的中度COPD患者存在明显症状,中国COPD患病率调查中，具有至少一项症状的比例*,*症状包括：咳嗽、咳痰、哮鸣、呼吸困难,Nanshan Zhong et al.AJRCCM 2007;176:753-60,Jones et al ERJ 2003;21:68-73,0,5,10,15,20,25,30,0,0-1,1-2,2-3,3-4,4-6,6-8,8,患者百分比,0,5,10,15,20,25,30,0,0-1,1-2,2-3,3-4,4-6,6-8,8,患者百分比,年急性加重率,即使FEV150%预计值的COPD患者也存在急性加重,GOLD分期IIFEV1 50%预计值的COPD患者,GOLD分期III-IVFEV1 50%预计值的COPD患者,(急性加重：需抗生素 糖皮质激素的症状恶化),年急性加重率,COPD急性加重发生越频繁，患者生活质量越差,急性加重发生率分类,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,SGRQ slope(units/yr),恶化速度加快,Spencer et al.Eur Respir J 2004;23:1-5.,-10-20-30-40-50,50 30-49 30,基线FEVI%预计值,FEV1年降低(ml/年),N=1935 N=2630 N=778,调整吸烟、性别、年龄、区域、BMI、既往急性加重、治疗、时间及治疗时间,TORCH:即使对FEV150%预计值的COPD患者，疾病进展也很快,Celli BR et al.AJRCCM2008;178:332-38,P0.001,随疾病进展，轻中度COPD患者心血管疾病死亡率增加,Anthonisen et al,Am J Respir Crit Care Med 2002,FEV1 每降低10%,心血管疾病死亡率增加 28%,非致死性冠脉事件发生率增加 20%,轻中度COPD患者,COPD严重度评估除了肺功能分级外，还应基于症状水平和是否存在并发症,小 结,中国COPD疾病的现状COPD成为中国主要致死性疾病大多数中国COPD患者病情为中重度COPD被严重诊断不足对于病情相对较轻的COPD患者来说，已经存在急性加重生活质量下降疾病进展快随疾病进展，心血管疾病死亡率增加因此，应在疾病早期积极有效治疗，以预防急性加重发生和生活质量下降预防疾病进展和死亡率,如何解决这一问题？需要发现主要矛盾,GOLD 2008：COPD定义,COPD是一种可以预防和可以治疗的疾病，常伴有一些明显的全身效应，可对患病个体带来严重后果。气道不完全可逆性气流受限为其特征。气流受限通常呈进行性加重，并与气道对有害微粒或气体的异常炎症反应有关。,GOLD2008。,SRD-2010-SS-01-0771,ATS/ERS2004:COPD包括慢性支气管炎和肺气肿,SRD-2010-SS-01-0771,COPD：肺功能随年龄加速下降是其特征之一,Fletcher&Peto,1977,从不吸烟或非易感者,65岁时戒烟,45岁时戒烟,经常吸烟的易感者,100,75,50,0,25,25,50,75,年龄(岁),FEV1(与25岁时指标的比值%),活动能力丧失,死亡,0,25,50,75,100,25,50,75,全身效应呼吸衰竭心血管疾病,急性加重住院治疗,呼吸困难活动受限,COPD:自然病程,FEV1(与25岁时预计值的比值%),年龄,Fletcher&Peto,1977,肺部炎症,COPD 病理,氧化应激,蛋白酶,宿主因素和放大机制,吸烟生物燃料颗粒物,COPD的发病机制,GOLD2008。,SRD-2010-SS-01-0771,哮喘过敏因素,COPD有害因素,哮喘的气道炎症CD4+T细胞,嗜酸性粒细胞,COPD气道炎症CD8+T细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,可以逆转 气流受限 不能完全逆转,支气管收缩和气道高反应性,小气道纤维化和肺泡破坏,发病机制：不同的炎症细胞COPD vs 哮喘,GOLD2008。,SRD-2010-SS-01-0771,结构改变,支气管收缩,全身效应,粘液纤毛功能障碍,气流受限,粘液分泌过多粘液粘稠粘液纤毛运输减少粘膜损伤,炎症细胞数量/活性增加炎症介质水平升高:IL-8,TNF-a,LTB-4 引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡,杯状细胞增生/化生粘液腺肥大平滑肌质量增加气道纤维化肺泡破坏,营养状态差BMI降低骨骼肌损伤虚弱无力萎缩,失去肺泡附着弹性回缩力丧失平滑肌收缩增强,IL=白介素LTB-4=白三烯 B4TNF-=肿瘤坏死因子-,COPD：一种以炎症为核心的，多因素构成的疾病,气道炎症,肺实质毁损,气流受限,呼吸困难,COPD中气流受限的机制,Perng DW et al,Current Respiratory Medicine Reviews 2006:2:419-426,小气道异常管壁增厚管腔内粘液栓,COPD患者气道炎症的特征,Perng DW et al,Chest,2004 126:375-81,R=-0.47 P0.001,Perng et al,Chest,2004 126:375-81,痰中性粒细胞（%）,扩张支气管后的FEV1（%）,FEV1的快速下降与中性粒细胞有关,Stanescu D Thorax 1996;51:267,即使在COPD早期，就存在肺部炎症，并随病情严重程度增加而增加,Hogg et al.NEJM 2004;350:2645-2653.,肺部炎症越严重，肺部组织破坏越严重,This graph,based on data obtained from smokers,illustrates the relationship between airway inflammation and number of alveolar attachments:the greater the degree of inflammation,the fewer the number of intact alveolar attachments.,Acute Exacerbation,Alveolar Attachment,Saetta et al.Am Rev Respir Dis.1985;132:894-900.,肺部炎症越严重，气流受限越严重,P=0.01r=-0.63,0,200,400,600,1000,0,50,60,70,80,90,110,外周气道组织中CD8+T细胞(细胞数/mm2),100,800,This slide illustrates that the number of CD8+T-lymphocytes is negatively correlated with FEV1;that is,the greater the CD8+infiltration,the greater the airflow limitation.,CD8+,FEV1,Obstruction,Alveoli,Bronchiole,Bronchus,CD8+,Pulmonary Artery,Smoking,Submucosa,FEV1占预计值的百分比（%）,Saetta et al.AJRCCM.1998;157:822-826,肺部炎症加重与发生急性加重相关,Saetta et al.Am J Respir Crit Care Med 1994,*p 0.01,疾病稳定期,300,0,气道组织中性粒细胞数目/mm2,250,200,100,150,50,急性加重期,60%,疾病稳定期,急性加重期,*p 0.0015,200,0,150,100,50,*,气道组织嗜酸性粒细胞G2(+)数/mm2,Saetta et al.Am J Respir Crit Care Med 1994,肺部炎症越严重，病情进展越快,30,20,100,0,诱导痰中的中性粒细胞(%),90,20 30,80,60,70,50,40,FEV1 下降速率(mL/年),P 0.01,This slide reviews an important study by Stanescu et al.which highlights the role of neutrophils in COPD,by linking increased numbers of neutrophils(in sputum)with declining lung function.,FEV1,Neutrophil,Sputum,Stanescu et al.Thorax 1996;51:267-271,肺部炎症破坏肺部结构导致 COPD临床表现,This slide provides a brief summary of the pathophysiologic events that may link airway inflammation to the symptoms of COPD exacerbations and respiratory failure.,Airway Narrowing,Cough,Dsypnoea,Gas Exchange,Hyperinflation,Mucus,Sputum,Tsoumakidou,Siafakas.Respir Res.2006;7:80.,气道炎症增加,粘液分泌增加，气道壁增厚气道壁肿胀，支气管收缩,气道狭窄,通气/灌注失衡,肺过度充气,气体交换恶化,呼吸做功增加,耗氧量增加混合静脉血氧降低,咳嗽，咳痰，呼吸困难，呼吸衰竭,肺结构破坏,肺过度充气,COPD症状,COPD炎症,COPD肺部炎症与全身炎症相关,CRP：C反应蛋白,Hogg et al.NEJM 2004;350:2645-2653 Sin/Man.Circulation 2003;107:1514-1519,*,*,*P0.05,肺功能下降 呼吸困难 急性加重 运动耐量下降,健康状况恶化,死亡,气流受限,全身效应,结构改变,粘液纤毛功能障碍,气道炎症,COPD:以炎症为核心，气流受限不完全可逆为特征，呈进行性加重的疾病,Agusti.Respir Med 2005;99:670-682.Agusti et al.ERJ 2003;21:347-360.Bernard et al.AJRCCM 1998;158:629-634.,小 结,异常肺部炎症是COPD根本发病机制，通过破坏肺部结构，导致肺功能下降急性加重发生疾病进展“溢出”引起全身炎症，产生全身效应，最终使死亡率增加炎症在COPD早期存在，随病情加重而增加，因此需要在疾病早期积极抗炎治疗，以预防/延缓疾病进展,糖皮质激素治疗作用如何？是否有更好疗法？,吸入糖皮质激素治疗COPD?,GOLD2008:COPD治疗目标,缓解症状预防疾病进展改善运动耐力改善健康状况防治并发症防治急性加重减少死亡率,短期目标,中长期目标,SRD-2010-SS-01-0771,欧洲吸入性糖皮质激素治疗阻塞性肺疾病的研究 ISOLDE:轻中度 COPD,氟替卡松 500 g bd,V2,BL,1.28,1.33,1.38,1.43,1.48,1.53,Pre,V1,V2,BL,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,试验前停用糖皮质激素,口服糖皮质激素期（2周）,FEV1(L),时间(月)治疗期,0,丙酸氟替卡松 安慰剂 校正后安慰剂 校正后丙酸氟替卡松,M Burge et al:BMJ 2000;320:1297-1303,n=75140-75 岁FEV1 1.3 L,ISOLDE 研究 氟替卡松降低COPD急性加重频率,M Burge et al:BMJ 2000;320:1297-1303,n=75140-75 岁FEV1 1.3 L,1.32,0.99,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,安慰剂,氟替卡松 1 mg,急性加重次数/患者/年(平均),25%,COPD:吸入糖皮质激素的抗炎作用 轻中度COPD,氟替卡松 500 g bid,为期3个月,Hattotuwa et al AJRCCM 2002,COPD:吸入糖皮质激素的抗炎作用,每0.1mm2细胞数,细胞数,基线,基线,治疗后,治疗后,安慰剂(n=10),吸入性皮质激素(n=14),Hattotuwa et al AJRCCM 2002,每0.1mm2细胞数,基线,治疗后,安慰剂(n=10),治疗后,基线,吸入性皮质激素(n=14),肥大细胞,Hattotuwa et al AJRCCM 2002,氟替卡松(1000 g/天)降低COPD气道上皮嗜酸细胞浸润,0,Verhoeven et al.Thorax 2002,EG2(+)细胞比例/总区域,治疗前,治疗后,安慰剂,氟替卡松,0.20,0.15,0.10,0.05,治疗:1000 g/天 x 6个月*P 0.001,*,吸入糖皮质激素治疗COPD,抑制中性粒细胞引起的炎症?NO抑制嗜酸粒细胞引起的炎症?Yes抑制肥大细胞和淋巴细胞相关的炎症?Yes,糖皮质激素对COPD治疗具有作用，但疗效仍有限,吸入糖皮质激素/长效2受体激动剂联合治疗COPD?,竖线段代表标准误,15241533,14641487,13991426,12931339,存活人数,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,132,144,156,到死亡的时间(周数),死亡概率(%),HR 0.825,p=0.052危险性降低幅度17.5%,2.6%绝对降低幅度,Calverley et al.NEJM 2007,与安慰剂相比，舒利迭 50/500治疗3年降低COPD患者所有原因死亡率(TORCH 2007),舒利迭 50/500更好延缓肺功能下降速率(TORCH),与安慰剂相比p 0.01与安慰剂相比p 0.001,1.Celli et al(ATS Abstract May 07),FEV1 变化(ml/年),-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,安慰剂,沙美特罗,丙酸氟替卡松,舒利迭,*,*,*,*,*,从未吸烟,-39ml/yr,-42 ml/yr,-55 ml/yr,-42 ml/yr,舒利迭50/500显著降低3年内中重度急性加重次数,*与安慰剂比较P 0.001;与沙美特罗比较P=0.002;与氟替卡松比较P=0.024,平均年急性加重次数,1.13,0.97*,0.93*,0.85*,降低 25%,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,安慰剂,沙美特罗,氟替卡松,舒利迭,Calverley PMA et al,N Engl J Med 2007;356:775-89.,舒利迭在COPD治疗中的地位:BIOPSY 研究,Am J Respir Crit Care Med.2006;173:736-43,研究设计,揭盲,=诱导痰,=经支气管镜肺活检,纳入,舒利迭 50/500g bd,随机化,筛选,周:,安慰剂 bd,-4,0,4,8,12,13,-1,*,*停止原先使用的吸入/口服激素4周,Am J Respir Crit Care Med.2006;173:736-43,患者基线特征,Am J Respir Crit Care Med.2006;173:736-43,舒利迭 50/500mg安慰剂(%),CD8+p=0.001,CD68+p=0.288,TNF-a+p=0.007,肥大细胞p=0.022,CD45+p=0.001,CD4+p=0.002,IFN-+p=0.055,80,40,0,30,10,50,60,70,20,20,10,30,有利于SALM/FP的变化,有利于安慰剂的变化,患者的FEV1 为预计值的40-80%,Barnes NC et al.Am J Respir Crit Care Med 2006;173:736,舒利迭广泛减少支气管活检标本中炎症标志物,舒利迭 50/500g对COPD气道炎症的抗炎作用是以往单用ICS研究所未能证实的,舒利迭治疗显著减少CD45+白细胞计数,-80,-60,-40,-20,0,20,P=0.002,安慰剂(n=68),舒利迭(n=54),与基线期相比的平均变化率(%),Am J Respir Crit Care Med.2006;173:736-43,舒利迭治疗显著降低痰中性粒细胞分化百分比,*校正后多因素分析(P=0.01 未校正),0,74,76,78,80,82,84,86,安慰剂(n=60),舒利迭(n=51),痰中性粒细胞分化百分比(%),基线,第13周,第8周,基线,第13周,第8周,P=0.04*,Am J Respir Crit Care Med.2006;173:736-43,舒利迭治疗显著降低痰嗜酸粒细胞总数,安慰剂(n=59),舒利迭(n=51),0,0.01,0.02,0.03,0.04,痰平均嗜酸粒细胞计数(106/ml),基线,第13周,基线,第13周,Am J Respir Crit Care Med.2006;173:736-43,糖皮质激素对COPD的治疗作用与剂量相关吗？抗炎作用改善肺功能提高生存率,绿脓菌素刺激支气管上皮细胞释放IL-8 的作用可被糖皮质激素抑制,效应呈浓度依赖性,Respiratory Medicine(2006)100,16141622,氟替卡松、布地奈德和倍氯米松抑制人类气道平滑肌细胞趋化因子IL-8的产生，效应呈浓度依赖性,M.John et al.Pulm Pharma&Ther 17(2004)4147,氟替卡松倍氯米松布地奈德,布地奈德氟替卡松,糖皮质激素浓度,糖皮质激素浓度,布地奈德氟替卡松,氟替卡松倍氯米松布地奈德,糠酸莫米松和地塞米松抑制肺成纤维细胞所致的气道炎症和重塑，效应呈浓度依赖性,Pulmonary Pharmacology&Therapeutics 16(2003)287297,丙酸氟替卡松和沙美特罗协同抑制鼻病毒诱导上皮细胞产生气道重塑性生长因子,Clinical and Experimental Allergy 2006,36,126873,丙酸氟替卡松(F),沙美特罗(S),F:丙酸氟替卡松；S:沙美特罗；F7：F 10-7M;*P0.05;*P0.001,F+S,F+S,大剂量丙酸氟替卡松显著降低全身炎症标志物CRP水平,Am J Respir Crit Care Med Vol 170.pp 760765,2004,更高吸入激素剂量更好地延缓肺功能下降,一项Meta分析结果,(A)all trials and(B)trials in which a high dose of inhaled steroids was given.,Thorax 2003;58;937-941,CHEST 2000;118:15761581,更高吸入激素剂量更好地改善肺功能,COPD全因死亡的相关因素分析,Sin DD,Eur Respir J 2003;21:260266,COPD患者生存率与吸入皮质激素的剂量有关吗？,Sin DD,Eur Respir J 2003;21:260266,使用ICS,未使用ICS,累积生存率,随访时间（月）,使用ICS患者调整后的总体死亡率较未使用ICS者降低25%,COPD患者生存率与吸入皮质激素的剂量有关吗？,Sin DD,Eur Respir J 2003;21:260266,总计,剂量,死亡相对危险度,中,不定量,糖皮质激素治疗COPDICS/LABA联合治疗优于单用ICS高剂量激素治疗优于低剂量,结 论,COPD是一种多因素构成的疾病，炎症是其核心。多种炎症细胞和炎性介质如中性粒细胞、IL-8等均参与COPD的发病。疾病严重度如肺功能下降也与炎症细胞或介质水平有关糖皮质激素对于COPD具有治疗作用，但疗效仍有限。众多COPD临床研究如TRISTAN,BIOPSY,TORCH,INSPIRE证实，ICS/LABA联合治疗舒利迭50/500 g Bid 具有显著的抗COPD炎症作用。这可能与沙美特罗和丙酸氟替卡松存在协同作用有关。研究显示，糖皮质激素对COPD炎症细胞和炎症介质具有抑制作用，且此作用呈浓度依赖性。同时，吸入激素的剂量与延缓COPD患者肺功能下降速率及改善生存率有关。,谢谢！,