B细胞淋巴瘤诊疗规范-昆明.ppt

B细胞淋巴瘤规范化诊断与治疗,上海瑞金医院沈志祥,如何认识规范化诊断与治疗？,为什么要规范化？循证医学的要求现实医疗环境的要求一线治疗的要求指南的特点？发展性阶段性地域性,主要类型的地区分布特点,如何学习规范化诊断与治疗？,规范化诊断是基础病理诊断临床分期，预后因子及危险因素分层治疗是途经如何分层？如何选择？一线与二线全身与局部,DLBCL的异质性和复杂性,*WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加，Arlie House,Virginia。2007年3月,介于Burkitt和DLBCL之间不能分类的B细胞淋巴瘤,部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL是暂时的类型不是独立的疾病形态学处于二者之间的中间状态Ki-6795%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大细胞混合存在，核增殖指数很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤”不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL,介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,指纵隔大B和结节硬化型HL二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遗传学特征B细胞表面抗原丢失细胞因子JAK-STAT通路活化表达CD30和TRAF1NFB活化Tyrosin通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”,DLBCL 的诊断进步,Lymphochip：ABC，GCB 或III型免疫组化：CD10,BCL6和 MUM1 GCB 5Y-OS 60 NON-GCB 5Y-OS 35 P0.00140-60DLBCL的Bcl-2过表达示预后不良 Bcl-6是DLBCL较好的预后因子P53、Ki-67 有一定的预后意义,2006 ASCONo:7514N.Mounier Feugier et al,J Clin Oncol 2005,一线巩固ASCT,NCCN 推荐的DLBCL治疗方案,NCCN中R在DLBCL的变化及原因,I-II期 2003:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP+RT 2004/2005:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP R+RT 2006/2007:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP+R+RT III-IV期 2003:6-8xCHOP+R(60)2004/2005:6-8xCHOP+R(60)6-8xCHOP R(60)2006/2007:6-8xCHOP+R,RF：LDH/2MG，60岁，PS2，Bulk；IPI2可行临床试验（SCT）睾丸、副鼻窦和骨髓侵犯应预防CNSL,RCHOP 一线治疗DLBCL证据,GELA,RICOVER 60,MintR-CHOP-21 是具有1类证据的推荐方案R-CHOP-14 是3类证据的推荐方案 无不良预后因素 I 期患者,可选择3周期RCHOP-21+放疗肿瘤直径大于 5-10 cm可放疗对预后较差年轻患者是否治疗足够尚需证实,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI2aaIPI2,60 岁 60 岁,M o n t h s,CHOEP,CHOP,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0,0,（n=362),etoposide(n=362)no etoposide(n=348),%event-free,CHOEP-21,CHOP-21,p=0.004,Pfreundschuh et al.Blood 2004,DSHNHL NHL-B-1研究：年轻低危DLBCL CHOP vs.CHOEP 无事件生存(EFS)比较,显示CHOEP方案优于CHOP,（n=362),（n=348),初治 DLBCL18-60 岁aaIPI 0,1II-IV期I期合并大包块,6 x 类CHOP(CHEMO)+30-40 Gy(Bulk,E),6 x 类CHOP(CHEMO)+美罗华+30-40 Gy(Bulk,E),随机,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):试验设计,Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-91,2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了 美罗华后还继续存在?,希望证实,1.是否化疗加了美罗华优于化疗?,*p=0.001,*p0.000 00005,*可评估患者,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):缓解率,Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-91,p=0.0001,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,R-CHEMO,CHEMO,20,40,93%,84%,生存率,(%),Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-91,3年总生存,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存,淋巴瘤相关死亡:CHEMO:57R-CHEMO:19,p 0.0001,79%,59%,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,20,40,无事件生存率,(%),R-CHEMO,CHEMO,Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-91,3年无事件生存,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):长期生存,(n=413),(n=410),证实-1,1.CHOP样化疗(CHOP 或 CHOEP)加了美罗华后是否疗效更好？3年EFS:R-CMEMO:CHEMO=79%:59%3年OS：R-CMEMO:CHEMO=93%:84%,2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了 美罗华后还继续存在?,希望证实,1.是否化疗加了美罗华优于化疗?,无失败生存TTF的亚组比较,CHOP vs.CHOEP,R-CHOP vs.R-CHOEP,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,55.3%,65.1%,p=0.04,月,概率,月,概率,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0.0,R-CHOEP(n=181),80.4%,R-CHOP(n=197),82.9%,CHOP(n=187),CHOEP(n=180),p=0.67,M Pfreundschuh,et al.ASCO,Abstract 6529,0,10,20,30,40,50,60,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,54%,62%,Probability,Months,CHOP(n=197),CHOEP(n=180),p=0.031,0,10,20,30,40,50,60,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,81%,79%,Probability,Months,R-CHOP(n=199),R-CHOEP(n=181),p=0.520,R-CHOP vs.R-CHOEP,CHOP vs.CHOEP,Pfreundschuh et al.,Lancet Oncology 2006,无事件生存,证实-2,2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?,CHOEP比CHOP的优越性仍然显示2年TTF CHOEP:CHOP=65.1%:55.3%在加入美罗华后这种差异变得中和2年TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9%:80.4%,Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-91,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):小结,美罗华CHOP治疗初治年轻低危DLBCL显示生存益处:不增加化疗毒性6疗程美罗华CHOP成为标准方案,DSHNHL 09/2000,风险调整的策略,年轻高危,IPI=0无包块,老年,包块病变and/or IPI=1,MInT后,年轻高危,老年,OS 100%EFS 95%,年轻低危,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,R,R,R,R,R,R,CHOP,R,CHOP,CHOP,R,R,R,R,预后非常好的亚组aaIPI=0,无大包块FLYER(6-6/6-4)研究设计,CHOP,R,R,Stage I/IIaaIPI=0无包块18-60岁,d 1,d 64,d 106,方案：6RCHOP21 VS 6R4CHOP14,DSHNHL 09/2000,目前风险调整的策略,年轻高危,老年,年轻低危,MInT后,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,R,R,R,R,R,R,CHOP14,R,R,R,R,随机化,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,R,R,d 1,d 105,d 1,d 75,+/-放疗 Bulk/E,UNFOLDER(21/14)研究设计,+/-放疗 Bulk/E,IPI=1和/或大包块“的治疗,6RCHOP21VS 6RCHOP14,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI2aaIPI2,60 岁 60 岁,CHOEP-14+R 或 HDT(MegaCHOEP)+R侵袭性B细胞淋巴瘤,德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:,初治侵袭性淋巴瘤1860岁aaIPI：23,CHOEP-14 8+6R,R,MegaCHOEP-21 4+6R,CHOEP-14,MegaCHOEP-21 4,随访,Schmitz et al.Blood 2009 114:Abstract 404.,研究结果：,已入组 346例;216例随机.中位年龄 72 岁.中位观察29月.,p=0.211,p=0.05,p=0.142,p=0.119,Schmitz et al.Blood 2009 114:Abstract 404.,目前结论,8 x CHOEP-14+6 x R 治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好.3年 EFS 和 OS 是至今报告中最好的。MegaCHOEP+6 x R 不优于传统方案EFS 显著更差.毒性较大R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL即可，不需用HDT/ASC。,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI2aaIPI2,60 岁 60 岁,美罗华 375mg/m2 i.v.day 1环磷酰胺 750mg/m2 i.v.day 1长春新碱 1.4mg/m2 i.v.day 1阿霉素 50mg/m2 i.v.day 1强的松 40mg/m2 p.o.days 15,Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10,欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):试验设计,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):缓解率,806040200,美罗华-CHOPCHOP(n=202)(n=197),p=0.005,CR,CRu,PR,SD,PD,Death,NE,Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10,GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗10年EFS继续获得改善,R-CHOP 与CHOP相比，10年EFS提高了79%,Coiffier B,et al.2009 ASH Poster.,76%,60%,53%,35%,47%,29%,42%,25%,GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗10年OS继续获得改善,Coiffier B,et al.2009 ASH Poster.,R-CHOP 与CHOP相比，10年OS提高了55%,83%,68%,62%,51%,58%,45%,53%,35%,GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗获得CR的患者10年DFS,Coiffier B,et al.2009 ASH Poster.,R-CHOP 与CHOP相比，获得CR的患者10年DFS提高了49%,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究)：评估(10年随访),Coiffier B,et al.J Clin Oncol.2007;25:18S(8009),1222位61-80岁的老年DLBCL患者,6 x CHOP-14+36 Gy(大包块,结外),8 x CHOP-14+36 Gy(大包块,结外),6 x CHOP-14+36 Gy(大包块,结外)+8 x 美罗华,8 x CHOP-14+36 Gy(大包块,结外)+8 x 美罗华,DSHNHL 09-19-00,RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1)研究设计,美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99,Pfreundschuh M,et al.Blood 2006;Abstract205,RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1)缓解率,无进展生存,Pfreundschuh et al.,Lancet Oncol.2008 Feb;9(2)105-16,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,1:6 x CHOP 14,(n=307),2:8 x CHOP 14,(n=305),3:8 x R-6 x CHOP 14,(n=306),4:8 x R-8 x CHOP 14,(n=304),1,2:p=0.616,1,3:p0.001,1,4:p=0.001,3,4:p=0.317,Months,Proportion,3年PFS率：73.4%68.8%56.9%56.9%,8x CHOP 14,6x CHOP 14,8xR-6xCHOP 14,8xR-8xCHOP 14,RICOVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,1:6 x CHOP-14,(n=307),2:8 x CHOP-14,(n=305),3:8 x R-6 x CHOP-14,(n=306),4:8 x R-8 x CHOP-14,(n=304),1,2:p=0.836,1,3:p=0.018,1,4:p=0.260,3,4:p=0.200,Proportion,6x CHOP 14,8x CHOP 14,8xR-6xCHOP 14,8xR-8xCHOP 14,RICOVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL,总生存,Months,Pfreundschuh et al.,Lancet Oncol.2008 Feb;9(2)105-16,3年OS率：78%72%68%66%,DLBCL 的一线治疗RICOVER60研究6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL,R-CHOP 在OS及EFS方面均显著优于 CHOP6x CHOP-14 Vs 8x CHOP-14 EFS有显著性差异，这种差异在加入美罗华后变得中和6x CHOP-14+8 x R Vs 8xCHOP-14+8 x R OS及EFS均无显著性差异 6x CHOP-14+8 x R 从疗效及安全性两方面评估为最佳方案,P0.05,P0.05,6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL(RICOVER60研究):小结,Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10,8疗程美罗华6/8疗程CHOP-14治疗初治老年DLBCL继续提高生存益处8疗程美罗华6疗程CHOP-14是最佳方案,R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCLLNH03-6B GELA研究,DLBCL6080岁aaIPI 1 n=600,R-CHOP14 q2w8,R-CHOP21 q3w8,随机化,至少观察1年,Delarue et al.Blood 2009 114:Abstract 406.,研究结果,202 例随机,201例治疗.中位年龄 72 岁.中位随访2y.,p=NS,p=NS,p=NS,p=NS,Delarue et al.Blood 2009 114:Abstract 406.,中期分析结论,和R-CHOP14比较，R-CHOP21疗效更好，副作用很少。更适合治疗老年DLBCL。,IPI=0,6 x R-CHOP,低风险,8 R+68CHOP 21/14,高风险,试验性密集治疗(临床试验),8 R+8CHOP21/14,60 岁,60 岁,60 岁,R-CHOP或姑息,80岁 伴并发疾病,DLBCL 一线治疗路径,R-化疗,65 岁,CR/PR,SD/PD,65 岁,试验性治疗,姑息治疗,不适合,顽固性和首次复发路径,关于滤泡性淋巴瘤的一些问题,分级肿瘤学家希望简化或取消分级FL的I-IIIa级考虑为单一类型，不再分级FL的IIIb级考虑为DLBCL的一个“滤泡性”变异型弥漫区域亚型/变异型胃肠滤泡淋巴瘤儿童滤泡淋巴瘤原位滤泡淋巴瘤（滤泡内）原发皮肤滤泡中心淋巴瘤,FL分级问题的讨论,分级是FL唯一的病理学预测指标多数FL-III级采用R-CHOP治疗，类似DLBCLFL-IIIb级更接近DLBCL（二者预后无显著性差异）FL-IIIb很少见（占FL-III级的25%）尚无足够理由将FL-IIIb和其它级别FL分开，或与DLBCL放在一起，或取消分级。FL-I-II级：中心母细胞很少（低级别）FL-III级：中心母细胞15/HPFFL-IIIa级：还能见到中心细胞FL-IIIb级：中心母细胞成片不再称为“FL-III级伴弥漫区域”应另外诊断DLBCL,FL治疗原则,/期RT 30-36Gy(受累野和扩大野)化疗RT观察 IIx、期无治疗指征观察等待有治疗指征局部放疗（减轻局部症状）或一线治疗或临床试验,2008 NCCN,治疗指征入选临床试验有B症状自身免疫性血细胞减少危及重要脏器功能大肿块至少6个月肿瘤持续进展患者希望治疗,FL的放疗,I-II期FL占2233%扩大野或受累野照射剂量 3040 Gy10年DFS 3373%10年OS 4382%有危险因素者可选用放疗联合化疗不提倡全淋巴结照射 III期患者5年 PFS 40%60%,seminarsmin radiation oncology volume 17 July 2007,Pages 198-205,受累淋巴结区数量模型,颈部耳前淋巴结上颈部淋巴结中颈部淋巴结下颈部淋巴结腋窝腋窝淋巴结肠系膜腹腔淋巴结脾（肝）门淋巴结肝门淋巴结肠系膜淋巴结,纵隔 气管旁淋巴结 纵隔淋巴结 肺门淋巴结 隔脚后间隙淋巴结主动脉周围 主动脉旁淋巴结 髂总淋巴结 髂外淋巴结 腹股沟 腹股沟淋巴结 髂淋巴结肱骨内上髁淋巴结腘窝淋巴结,FL预后因子,GELF标准 受累淋巴结区3个，直径3cm任何淋巴结或者结外瘤块直径7cmB症状脾脏肿大胸腔积液或者腹水白细胞5.0109/L）,FLIPI年龄 60岁Ann Arbor 分期 IIIIV期血红蛋白水平 正常上限 受累淋巴结区数量 5,凡有局部肿块患者可侵犯野放疗（IFRT）40-30Gy全身治疗,FL治疗（NCCN）,Horning.Semin Oncol 1993;20(5 Suppl.5):7588,患者(%),198719961976198619601975,5-year80%10-year 60%15-year45%,年,100806040200,051015202530,中位生存 11年!,滤泡性淋巴瘤患者的生存:斯坦福大学回顾(19601996),化疗治疗滤泡性淋巴瘤,无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)，直至出现需要治疗的症状,免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤,是否可以提高临床疗效？,一线诱导治疗三个随机对照的临床试验,M 39021研究 R-CVP vs CVPGLSG2000研究 R-CHOP vs CHOPM 39023 研究 R-MCP vs MCP,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计(M39021),321位滤泡性 NHL(IWF B,C,D)IIIIV期平均53岁未接受过治疗可测量病灶组织学回顾,随机,CVP x 4 周期(每3周),美罗华+CVP x 4周期(每3周),再分期,CVP x 4 周期(每3周),美罗华+CVP x 4 周期(每3周),SD,PD退出,CR,PR,美罗华 375mg/m2 i.v.day 1环磷酰胺 750mg/m2 i.v.day 1长春新碱 1.4mg/m2 i.v.day 1强的松40mg/m2 p.o.days 15,Marcus R,et al.Blood 2005;105:141723,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率,Marcus R,et al.Blood 2005;105:141723,R-CVP:中位 34 月,CVP:中位15 月,probability,p0.0001,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:疾病进展时间(TTP)(随访53月),Marcus R,et al.Blood 2006;108:Abstract 481,probability,p=0.0553,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存(OS)(随访53月),p=0.029,Marcus,et al.Blood 2006:Abs.481,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性,Marcus R,et al.Blood 2003;102:28a(Abs.t 87),CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结,显著提高缓解率显示生存益处 美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短,Solal-Celigny,et al.Blood 2005;106:Abs.350,随机,6-8 x CHOP,6-8 x 美罗华+CHOP,CR,PR,CR,PR,随机,干扰素维持治疗,60 岁,CHOP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计(GLSG2000),Hiddemann W,et al.Blood 2005,106(12),CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率(GLSG2000),CHOP,(n=205)(%),(n=222,)(%),p,value,CR,完全缓解,35(17%),44(20%),PR,部分缓解,150(73%),170(77%),MR,微小缓解,11(5%),4(2),PD,疾病进展,7(3%),2(1%),O,R,总缓解,185(90%),214(96%),0.005,Hiddemann W,et al.Blood 2005,106(12),与化疗相比,R-CHOP 一线治疗显著改善：反应率(p 0.005)TTF(p 0.0001)TTF 优势在所有风险亚组中均观察到OS(p=0.0493):R-CHOP 90%CHOP 84%ARR:6%(p=0.049),GLSG 2000 5年随访结果,CHOP,MabThera-CHOP,Patients(%),0,80,60,40,20,100,91,p 0.005,97,ORR,5-year TTF,32,65,p 0.0001,5-yearOS,84,p=0.0493,90,Abstract 2599.Session:Lymphoma:Chemotherapy and Clinical Trials Poster II Buske et al.Sun 7 Dec 5:30 PM.Moscone Center,Hall A,CHOP 美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结,Buske,et al.Blood 2006:482,美罗华CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐美罗华CHOP 是一线治疗FL的首选方案,Hiddemann W,et al.Blood 2005,106(12),美罗华 375mg/m2 IV d1米托蒽醌 8 mg/m IV d1+2氮芥 3 x 3mg/m PO d15强的松 25 mg/m PO d15,晚期FL,IC 和MCL 1875 岁均初治患者,随机,MCP x 6 周期(每 4 周 1次),美罗华+MCP x 6 周期(每 4 周 1 次),再分期,MCP x 2 周期(每 4 周 1次),美罗华+MCP x 2 周期(每 4 周 1次),SD,PD 退出,CR,PR,FL予以干扰素维持治疗,MCP美罗华治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:研究设计(M39023),Herold M,et al.Blood 2006:484,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：缓解率,R-MCP MCP p值FL患者 n=105n=96ORR(%)92.4 75=0.0009CR(%)49.5 250.0004,Herold M,et al.Blood 2006:484,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：无进展生存率(PFS)(随访48月),1.00.750.50.250,0 10 20 30 40 50 60,(月),R-MCP 3年 77.4%,MCP 3年 44%,p0.0001,probability,R-MCP 4年 71%,MCP 4年 40%,Herold M,et al.Blood 2006:484,MCP:中位29月,R-MCP:中位未达到,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：总生存率(OS)(随访48月),1.00.750.50.250,0 10 20 30 40 50 60,(月),P=0.016,R-MCP 3年88%,MCP 3年74%,probability,R-MCP 4年87%,MCP 4年74%,Herold M,et al.Blood 2006:484,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：小结,M39023(美罗华+MCP)试验再度证实了美罗华+化疗 一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果 M 39021-美罗华+CVP,Marcus et al GLSG 2000-美罗华+CHOP,Hiddemann et al 美罗华-MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素),Herold M,et al.Blood 2006:484,美罗华一线治疗滤泡性淋巴瘤：小结,历史数据显示化疗不能延长总生存显著提高临床疗效#提高缓解率,尤其是完全缓解率#延长无进展生存/无失败生存,总生存时间（OS）为FL患者带来显著的生存益处#美罗华一线治疗FL，有效获得临床和分子生物学双重缓解，为FL患者提 供显著的生存益处,各种美罗华联合方案一线治疗可延长FL的总生存,美罗华改变了FL的临床病程1,2,美罗华改变了FL的治疗,1.Fisher R,et al.J Clin Oncol 2005;23:84478452.2.British Columbia Cancer Agency data.,时间(年),0,10,15,20,25,5,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,19982006,198997,198088,OS,病人的治疗将会受到怎样的影响?,BCCA data,B细胞淋巴瘤维持治疗,共识与探索,为什么要维持治疗,淋巴瘤的特点：相当一部分是潜在根治性因此淋巴瘤治疗的目的首位：提高治愈率其次：OS/PFS/TTP.如何来提高治愈率/OS增加化疗剂量（HDchemo）新型药物：免疫化疗超大剂量化疗（PBSCT/Allo-BMT)缓解后的维持治疗逐渐受到人们的重视,哪些类型的淋巴瘤需要维持治疗？,滤泡性淋巴瘤（复发）弥漫大B细胞性淋巴瘤？套区细胞性淋巴瘤？复发侵袭性淋巴瘤干细胞移植后的免疫治疗？,惰性淋巴瘤患者的生存:斯坦福经验,19601996,Adapted from Horning.Semin Oncol.1993;20(suppl 5):75.,患者(%),年,1987-19961976-19861960-1975,100,60,40,20,0,80,0,复发FL,CHOP 每21天1次，最大6个疗程,利妥昔单抗+CHOP 每21天1次，最大6个疗程,随机化,观察,利妥昔单抗维持*,利妥昔单抗*375mg/m2 每3个月1次，持续2年或直至复发,CRPR,EORTC 20981研究 CHOPR后利妥昔单抗维持治疗复发FL:方案,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,利妥昔单抗维持 中位:51.6月,观察 中位:14.5月,p0.0001,EORTC 20981研究 CHOPR后利妥昔单抗维持治疗复发FL:中位PFS,无进展生存时间延长36月,Probability,1.00.80.60.40.2 0,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,年,利妥昔单抗维持3 年85.1%,观察 3 年77.1%,Overall survival,p=0.011,EORTC 20981研究 CHOPR后利妥昔单抗维持治疗复发FL:OS,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,年,CHOP诱导治疗,p0.0001,年,0 1 2 3 4 5,p=0.004,R-CHOP诱导治疗,年,中位PFS:42.0 月,中位PFS 11.6 月,中位PFS:23.1月,中位PFS:51.9 月,0 1 2 3 4 5,EORTC 20981研究中位PFS:根据诱导治疗分组分析,1.00.80.60.40.2 0,1.00.80.60.40.2 0,Probability,Probability,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,利妥昔单抗维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤,Hochster HS,et al.al.Blood 2005;106:Abs.349,van Oers al.Blood 2005;106:Abs.353,Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:44164423.,清除微小残余病灶延长无病生存时间,利妥昔单抗维持治疗滤泡性淋巴瘤,Key Message,患者(%),198719961976198619601975,年,100806040200,051015202530,2000 2010,滤泡性淋巴瘤治疗前瞻,侵袭性淋巴瘤的维持治疗,弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）!滤胞淋巴瘤3级（FL-G3）套区细胞性淋巴瘤(MCL)T-细胞性淋巴瘤,Follicular Lymphoma And DLBCL:Survival and Failure-Free Survival,Follicular Lymphoma,Diffuse largae B-cell Lymphoma,年,生存率,年,生存率,CASFFS,CASFFS,药物与肿瘤的相互作用,药物对肿瘤作用 药物杀伤肿瘤细胞的模式 I级动力学 0级动力学,DLBCL淋巴瘤现状,临床疗效:R-CHOP CR 率 70%50%左右病人可能根治前24年复发率达30-40治疗目的是维持持续缓解状态利妥昔维持治疗的可行性在FL中有很高的有效性复发/难治 MCL也有疗效在DLBCL少有相关研究报道,1.Coiffier B,et al.N Eng J Med 2002;346:235242.2.Forstpointner R,et al.Blood 2006;108:40034008.,International Index and Prognosis,Shipp MA.Blood 1994;83:116573.,CHOP-DLBCL曾经的一线标准方案总生存率比较,Fisher et al.N Engl J Med.1993;328:1002.,年,患者死亡 3年生存预测CHOP-21 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50%MACOP-B 218 93 50%,0,1,2,3,4,5,6,生存率,(%),GELA-LNH 98.5:5-year EFS,100806040200,0 1 2 3 4 56 7,Feugier P,et al.J Clin Oncol 2005,Years,p=0.00002,Event-free survival(%),R-CHOP 47%,CHOP 29%,Median observation time:22 months,60岁DLBCL-MInT:无疾病生存时间,p=0.00 00 00 00 7,R-Chemo,Chemo,1.00.80.60.40.20,05101520253035404550,Months,80%,61%,Probability,Pfreundschuh M,et al.Proc Am Soc Clin Oncol 2005(Abstract 6529),DLBCL的利妥昔单抗维持治疗,ECOG 4494:R-CHOP vs CHOP followed by maintenance vs observation,Aggressive NHLPS 03Stage IIVAge 60 yrsNo prior Rx,68 x CHOP,RANDOMISE,Rituximabmaintenance4 x R/q6mo(for 2 years),Observation,CR/PR,RANDOMISE,45 x rituximab plus68 x CHOP,Habermann T,et al.J Clin Oncol 2006;24:31213127.,ECOG 4494:Effect of rituximab maintenance on FFS according to induction regimen,Time(years),R-CHOP induction,CHOP induction,p=0.81,Rituximab maintenance,Observation,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,p=0.0004,Probability,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Rituximab maintenance,Observation,Time(years),Habermann T,et al.J Clin Oncol 2006;24:31213127.,ECOG 4494:DLBCL维持治疗结果,HR=0.63p=0.009,Maintenance,Observation,HR=0.96p=0.85,Probability,Probability,1.00.80.60.40.20,1.00.80.60.40.20,00.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0,Years from induction randomisat