AS血清阴性脊柱关节病.ppt

血清阴性脊柱关节病,(Seronegative spondyloarthropathies),一、概念,血清阴性脊柱关节病是一组相互关联的以侵犯脊柱和骶髂关节为特点的多系统炎性疾病。,Diseases Belonging to the Spondyloarthropathies,Ankylosing spondylitisReiters syndrome/reactive arthritisArthropathy of inflammatory bowel disease(Crohns disease,ulcerative colitis)Psoriatic arthritisUndifferentiated spondyloarthropathiesJuvenile chronic arthritis:juvenile onset ankylosing spondylitis,Diseases Belonging to the Spondyloarthropathies,Behcet disease？Whipple病？,共同特征,类风湿因子阴性不同程度有骶髂关节炎,可影响脊柱附着点病（enthesopathy)家族聚集发病倾向与HLA-B27有密切相关,强直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis),概念,是一种病因未明,以累及中轴关节(脊柱)为主的慢性进行性炎症性疾病可侵犯四肢关节和其它脏器。,特点,几乎均有骶髂关节病变，常发生椎间盘纤维环及其附近韧带钙化和骨性强直有家族聚集发病倾向HLA-B27阳性率高临床特征：好发于20至40岁之成年男性。主要症状为腰痛、脊柱僵硬及运动范围受限、影像学显示有两侧骶髂关节炎(sacroilitis),强直性脊柱炎历史（1）,几千年前从古埃及人的骨骼就发现有强直性脊柱炎的证据。古埃及人骨骼标本中曾发现从第颈椎至尾椎的所有椎体全部融合连接成一块骨骼2000年前，希腊名医希波克拉底描述了一种疾病，患病者有脊椎和颈椎部疼痛，并可波及至骶骨,强直性脊柱炎历史（2）,1893年首次由俄国人Btchterev对此病做了比较详细的描述1897年和1898年Strumpell及Marie又分别详细报道了此病，故曾以别捷列夫病和马施二氏病命名 20世纪年代有了详细的放射学检查的记录,强直性脊柱炎历史（3）,年代初，rewerton等发现本病具有强力的-抗原1963年国际抗风湿联盟将此病定名为强直性脊柱炎,强直性脊柱炎历史（4）,我国自50年代曾称此病为类风湿脊柱炎或中枢型类风湿关节炎 1982年我国第一次风湿病专题学术会议决定采用强直性脊柱炎这一国际统一的命名。类风湿脊柱炎和中枢型类风湿关节炎等诊断名称均已停止使用。,Epidemiology,一、病因,1、遗传因素 AS家系分析表明：AS是寡基因致病模式（在多基因致病基因基础上，易感基因间存在优势复合作用）HLA-B27是迄今为止发现的和AS关联性最强的基因 HLA-B27在AS易感性中的作用约占16%,HLA-B27与AS,AS患者HLA-B27阳性检出率为90以上。而正常人HLA-B27阳性检出率仅为57HLA-B27阳性的人群是AS的易感人群。所有HLA-B27(+)的人，只有2-10%终将发展成强直性脊柱炎看来本身并不重要，主要是它与其他基因间的不平衡联系，改变了免疫反应，使机体易于发病,HLA-B27与AS,基因可以影响疾病严重程度目前已经分析出HLA-B27的结构及氨基酸序列，根据DNA分型法，HLA-B27分为至少15亚型B2704、2705、2702呈正相关，B2709、2706呈负相关,其他可能致病基因有：,LMP2基因TAP等位基因TNF、补体、B因子HLA-B35、HLA-B39、HLA-B40、HLA-B60、HLA-DR8、,2、环境因素,一般认为和感染有关。强直性脊柱炎发病与否，与细菌造成的胃肠道或泌尿道感染关系密切 肠道阴性杆菌,发病机制（1）,分子模拟学说（Molecular mimicry theory）有些细菌（如Klebsiella,Yersinia,Shigella spp.）的片段结构与B27结构上的凹槽有相似之处，或许因而让免疫细胞误认！-误认自己身上的正常细胞的B27（正常细胞都有B27）为入侵的细菌，因而引发自体免疫疾病,发病机制（2）,受体学说(Arthritogenic peptide theory)某些外来的细菌侵入人体后，会在关节等处产生一些抗原(可能是细菌的片段或代谢产物)。这些抗原可以与B27结合，并使得此结合后的复合体(B27+抗原)变成被免疫细胞攻击的目标，因而引发一连串的免疫反应,发病机制（3）,.动物实验模型 利用转基因技术，研究者可以将人类的HLA-B27植入老鼠体内的基因，这种转基因鼠(Transgenic mice)经过暴露于某些环境因素(如细菌感染)之后，也像人类一样会产生类似脊柱炎的症状，因此提供了一个很好的动物研究模型，有助于了解强直性脊柱炎的致病机制 这一类的研究目前正进行中,病理,关节病理附着点炎：关节囊、肌腱、韧带的骨附着点炎症是其主要病理的特点。炎症可引起相应的软骨和骨出现病变，有骨破坏和新骨形成，最终附着端出现纤维化和骨化滑膜炎：滑膜细胞肥大和滑膜增生关节外病理虹膜炎、主动脉根炎、心传导系统异常、上肺纤维化和空洞形成、马尾综合征以及前列腺炎等，为纤维结缔组织结构炎症,基本病变,附着端炎 附着端炎的好发部位：骶髂关节、椎间盘、椎体周围韧带、跟腱、跖筋膜、胁肋连接等处初期表现为淋巴细胞、浆细胞及少数多核白细胞浸润。炎症过程引起附着点侵蚀、附近骨髓炎症、水肿乃至造血细胞消失。进而肉芽组织形成，最后受累部位钙化、新骨形成。在此基础上又发生新的附着点炎症、修复，如此多次反复。而出现骶髂关节不同程度病变、椎体方形变、韧带钙化、脊柱“竹节样”变、胸廓活动受限等临床表现。,临床表现（1）,青年男性多见，发病年龄高峰为2030岁40岁以后发病少见起病隐匿,临床表现（2）,腰痛或不适 最常见症状，发生率90%左右 发生隐匿，常为隐痛 难以定位，臀深部、骶髂关节，放射至髂嵴或大腿内 侧 休息不能缓解，活动后改善 晨僵,临床表现（3）,外周关节症状 髋关节、膝关节、踝关节受累多见 少见持续性和破坏性 发病年龄越小，髋关节破坏越严重，预后越差 附着点炎症 胸痛 颈僵痛 足跟痛,临床表现（4）,典型表现腰背痛、僵痛、腰椎各方向活动度受限及胸廓活动度降低 脊柱僵直自下而上发生 腰椎前凸曲线消失 胸椎后凸呈驼背畸形,A dvanced ankylosing spondylitis.Eventually,the trunk may become fixed in a fully bent position,so that the patient cannot see directly ahead,临床表现（5）,关节外表现急性前葡萄膜炎或虹膜炎：占20-25%。急性发作性，多见一侧，首次发作约4-8周，一般无后遗症，但常复发，需用皮质激素治疗。症状为眼睛红肿充血、疼痛、流泪、畏光、视力模糊、角膜周围充血、虹膜水肿，需做裂隙灯检查可见前房渗出与角膜沉积。严重时可能失明 心血管表现：上行性主动脉炎、主动脉瓣膜下纤维化、主动脉瓣关闭不全等 肺部表现 本病后期表现，上肺进展性纤维化和大疱样变神经肌肉、肾、前列腺受累,临床表现（6）,体症 4字试验 Schober试验 胸廓活动度,Schober试验,HLAB27阴性的强直性脊柱炎,HLAB27阴性者发病年龄一般较大，病情一般较轻家族聚集性少急性虹膜炎不如HLAB27阳性者多见两者临床表现的差异，可能与遗传素质有关，,银屑病、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎较多,女性强直性脊柱炎,女性发病率低女性较男性发病晚女性病情较轻，进展较慢，整个脊柱受累较少。由于症状不够严重，诊断往往迟延。骶髂关节炎亦不明显，颈椎的侵犯较多，但预后较好 女性强直性脊柱炎外周关节尤以膝关节受累率高于男性。女性耻骨联合受累比男性多见,儿童强直性脊柱炎（1）,16岁以前发病的强直性脊柱炎称儿童强直性脊柱炎，儿童强直性脊柱炎实际上并不少见，约占强直性脊柱炎的1012，是儿童慢性关节炎的1520目前儿童强直性脊柱炎多是基于回顾性研究的临床诊断 一般强直性脊柱炎的诊断标准要求有典型的中轴关节受累症状和放射学表现，而儿童强直性脊柱炎典型的X线骰骼关节炎需在发病数年以后，大多认为12岁以上才发生，而脊柱病变迟至25岁以上，因此很难通过影象学检查达到早期诊断。血清阴性附着点炎病变和关节炎综合征；HLAB27阳性的儿童慢性关节炎,儿童强直性脊柱炎（2）,与成人强直性脊柱炎的区别：遗传学差异：儿童强直性脊柱炎常有SC42单倍型和Gl01乙二醛酶表型，而成年发病者多为SC31单倍型和Gl02乙二醛酶表型。儿童强直性脊柱炎以足跟在内的外周关节受累较多，持续或反复发作的髋、膝、踝和趾间关节炎较成人多见，需行髋关节置换术者也较多。成年发病者以颈、胸椎在内的椎体方形变、骨桥、骨赘形成等中轴关节受累多见。发热、贫血、白细胞升高等也是儿童多见。,辅助检查(1),实验室检查 血常规、血沉、CRP、RF IgIgA 血清硷性磷酸酶值轻度或中度增高 HLA-B27,HLA-B27在AS诊断中的意义,目前一般认为，有临床症状但达不到诊断标准者HLA-B27（）有利于使我们更多地考虑AS的诊断。因为普通人群HLA-B27阳性率达4%8%，而AS的患病率仅0.3%左右，即4080名HLA-B27（）的个体中，只有3名左右可能是AS。AS病人中有10%左右HLA-B27（）因此单凭HLA-B27（）不能诊断AS，而HLA-B27（）也不能除外AS,辅助检查(2),放射学检查 X线检查(骨盆及腰椎正侧位)CT检查 MRI检查,骶髂关节,辅助检查(2),X线骶髂关节炎分级 0级正常 1级可疑 2级轻度,有局限性侵蚀、硬化，但关节间隙无变化 3级明显异常 4级严重异常，完全性关节强直,诊断,临床标准1、腰痛、晨僵3月以上，活动改善，休息无改善2、腰椎额状面和矢装面活动受限3、胸廓活动度低于相应年龄、性别的正常人放射学标准：骶髂关节炎（双侧2级/单侧3级以上）肯定诊断：放射学+1项以上临床标准可能诊断：符合3项临床标准或仅符合放射学标准,国内标准（仅供参考）,炎症性腰痛,1.40岁以前发病2.隐匿发生3.持续3月以上4.伴晨僵5.症状活动后改善45,AS早期诊断,治疗（1）,治疗目标控制炎症，缓解症状防止关节畸形或保持最佳功能位,治疗（2）,治疗原则迅速控制症状合理使用激素及早使用缓作用药联合用药：以若干年计，不宜太短定期放射学随访,治疗（3）,病人教育体育锻炼 1、维持胸廓活动度 2、保持脊柱灵活性 3、肢体活动,治疗（4）,非甾体抗炎药对非甾体抗炎药反应良好是本病特点作用机制：通过抑制COX酶减少花生四烯酸代谢为前列腺素，控制关节肿痛。起效快，可缓解关节疼痛和晨僵症状，但不能控制病情进展。疗效评价 足量用足两周使用原则 单种药物使用，两种NSAIDS药物合用疗效无协同，副作用增加 副作用：胃肠道不适 恶心、呕吐、溃疡、出血甚至形成穿孔 肾间质损害常用药物有：消炎痛、双氯芬酸钠、布洛芬等。剂型有口服、外用、肌肉注射、缓释剂等,治疗（5）,糖皮质激素 使用指征非甾体抗炎药过敏或疗效欠佳合并关节外症状者或局部用药儿童强直性脊柱炎 滥用 不用,STOP,治疗（6）,最大优势是促进睡眠的完整性，减轻了疲乏感并无抗炎作用，却是小剂量NSAISs的最好辅助治疗方式,阿米替林,治疗（7）,慢作用药 柳氮磺胺吡啶 甲氨蝶呤 雷公藤制剂,治疗（8）,慢作用药 起效时间长，一般在服用1-3月才完全起效MTX 通过抑制细胞内二氢叶酸还原酶发挥作用。5-20MG/周 13周起效 副作用有肝损害、胃肠道不适、骨髓抑制。服用叶酸可缓解MTX的毒性。SASP 0.25-1g 一日三次。12月起效，6月无效换药 副作用有恶心、呕吐、白细胞减少、血小板减 少、皮疹等。对磺胺药过敏者禁用。,治疗（9）,抗TNF-a单克隆抗体可溶性TNF-a受体融合蛋白 Thalidomide（反应停）1、特殊的免疫调节作用 2、国内301总院治疗26例难治性 AS疗效较好，有效率？,HCP,Healthy(健康）Competent(竞争）Pretty(美丽）,瑞特综合征和反应性关节炎,临床特点 发病前4周存在胃肠道或泌尿生殖系感染 多为非对称性寡关节炎 与HLA-B27相关 可有眼、皮肤、黏膜损害及附着点炎,银屑病关节炎,临床特点(多有皮肤表现)寡关节炎远端指间关节炎非对称或对称性多关节炎中轴或脊柱关节炎与HLA-B27 有关,炎性肠病关节炎,临床特点和溃疡性结肠炎、节段性回肠炎等相关非对称性外周寡关节炎中轴关节炎附着点病,未分化脊柱关节病,某种脊柱关节病的早期表现某种明确的脊柱关节病的流产型或挫顿型属于某种重叠综合征,但不能分化为某种明确的脊柱关节病某种病因不明,现在尚不清楚,但将来可明确分类的脊柱关节病,四、诊断标准,ESSG标准炎性脊柱病 或 滑膜炎（不对称性 或主要位于下肢）加 下列一项或多项：阳性家族史 银屑病 炎性肠病 交替性臀区痛 附着点病变 骶髂关节炎,Amor(1991)脊柱关节病诊断标准*,（一）临床症状或过去病史 1.夜间腰背痛或背痛或腰背晨僵 2.不对称性少关节炎 3.臀区痛:左右交替,或一侧,或双侧 4.足趾或手指腊肠样肿 5.足跟痛或其他明确的附着点痛 6.虹膜炎 7.非淋菌性尿道炎并存,或关节炎起病前一月内发生 8.急性腹泻如上 9.银屑病或龟头炎或肠病(溃疡性结肠炎;克隆病)的病史阳性(二)放射学检查 10.骶髂关节炎(双侧2级,单侧3级)(三)遗传背景 11.HLA-B27阳性或一级家属中有阳性强直性脊柱炎、赖特综合征、葡萄膜炎、银屑病或慢性结肠病(四)对治疗反应 12.用非甾体抗炎药后风湿性主诉明显进步，停药后痛又复发如12项标准积分达6分，可诊断有脊柱关节病,Mau脊柱关节病早期诊断标准,项目 标准 计分遗传 HLA-B27(+)1.5临床 炎性脊柱痛 1 腰痛放射至臀、大腿后侧，1 自发或骶髂关节加压后引出 胸痛，自发或胸加压后，或 1 胸廓2.5cm 周围关节痛或足跟痛 1 前虹膜炎 1 颈椎或腰椎活动几方面活动受 1实验室检查 血沉增快 1 50岁以下，男女15mm/h 50岁以上，男20,女30mm/h放射检查 骨赘、椎体方形、桶状胸、椎 1 体骨土关节或肋椎骨横突关节受累,天鹅颈样畸形,爪形手,硬皮病手,痛风石,雷诺现象,Discoid Lesions:a thick,disk-like rash that scars,usually on sun-exposed areas,Malar Rash(Butterfly Rash),Oral Ulcers,