ARB大剂量临床应用与预后改善.ppt

ARBs与心血管保护大剂量带来更好预后改善,从心内科角度看科素亚100mg临床应用的必要性,在新药的研究过程中，药物的疗效和安全性均须仔细评价:I期临床研究 耐受性试验（LD50的5%起始）II期临床研究 治疗剂量选择研究（最大耐受剂量12.5%）III-IV期临床研究：不同临床指征的剂量选择研究,一种新药的治疗剂量是如何确定的?,ARB降压治疗目前推荐使用的剂量,氯沙坦 50-100 mg/d缬沙坦 80-160 mg/d（2003，FDA批准320mg/d）厄贝沙坦 150-300 mg/d替米沙坦 40-80 mg/d坎地沙坦 8-16 mg/d,抗高血压治疗的临床益处,收缩舒张期高血压,单纯收缩期高血压,危险降低 P,危险降低 P,死亡：所有原因 14%0.01 13%0.02 心血管原因 21%0.001 18%0.01 非心血管原因 1%NS,致死和非致死性事件 脑卒中 42%0.001 30%0.001 冠心病 14%0.01 23%0.001,收缩压降低10-12mmHg，或舒张压降低4-6mmHg,ARBs单药治疗的降压作用,Paul R.Conliln,et al Am J Hypertensions 2000;13:418-426,ARBs 降压幅度,氯沙坦 50100mg-30.2/-16.6 mmHg（LIFE）坎地沙坦 816mg-20.7/-10.8 mmHg（SCOPE）缬沙坦 80160mg-15.2/-8.2mmHg（VALUE）厄贝沙坦 150300mg-20.0/-10.0mmHg（IDNT）,ARBs：高血压的转归,LIFE:相似的降压效果,研究月份,收缩亚,舒张压,平均动脉压,mmHg,阿替洛尔 145.4 mmHg,氯沙坦 144.1 mmHg,阿替洛尔 80.9 mmHg,氯沙坦 81.3 mmHg,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,阿替洛尔 102.4 mmHg,氯沙坦 102.2 mmHg,LIFE:主要复合终点,校正后危险性下降 13.0%,p=0.021未校正危险性下降 14.6%,p=0.009,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,危险病人数,p0.0001,p0.0001,p=0.006,LIFE:不良反应中止率,阿替洛尔,氯沙坦,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,由于不良反应退出研究的比例(%),所有不良反应,严重药物不良反应,药物不良反应,LIFE:小结,在高血压左心室肥厚患者长期降压治疗中，氯沙坦组比阿替洛尔组主要复合终点(心血管病死亡、脑卒中和心肌梗死)减少13%(p=0.021)，脑卒中减少25%(p=0.001)。在糖尿病患者氯沙坦的治疗益处更明显，主要复合终点减少24.5%(p=0.031)。左心室肥厚消退氯沙坦组高于阿坦洛尔组。糖尿病新发生率氯沙坦组低于阿坦洛尔组。不良反应中止率氯沙坦组低于阿坦洛尔组。,LIFE:终点时或随访终止时服用药物患者数,氯沙坦 阿替洛尔 50 mg 9%10%50 mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗*18%20%100 mg 含氢氯噻嗪在内的其它治疗*50%43%中断研究 23%27%平均剂量 82 mg 79 mg,*排除ACEIs,AIIAs,beta blockers.Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,ARBs：肾脏保护,RENAAL,*Composite end point:doubling of baseline serum creatinine concentration;end-stage renal disease;death.Brenner BM et al.N Engl J Med.2001;345:861-869.,%With Event,%With Event,Months,Months,Risk reduction 22%P=0.008,Risk reduction 16%P=0.024,Time to Composite End point*,Placebo,Placebo,Losartan,Per-Protocol Analysis,ITT Analysis,Losartan,RENAAL,20,15,10,5,0,0,12,24,36,48,Placebo,Losartan,%WithEvent,Months,Brenner BM et al.N Engl J Med.2001;345:861-869.,Risk reduction 32%P=0.005,First Hospitalization for Heart Failure,100 mg QD,Losartan*n=751%71,*Patients who took the dose more than 50%of the time.,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869.,RENAALDose of Losartan,The daily dose of losartan ranged from 50-100 mg,入选RENAAL试验的病人分布 n=1513,主要试验终点(Scr加倍/终末肾衰竭/死亡),Diabetes Care 2004,27(4):874-879,危险性下降:35%P0.02,治疗意向分析,主要试验终点(Scr加倍或终末肾衰竭）,危险性下降:36%P0.034,Diabetes Care 2004,27(4):874-879,主要试验终点(终末肾衰竭）,危险性下降:38%P0.079,Diabetes Care 2004,27(4):874-879,主要试验终点(终末肾衰竭或死亡）,危险性下降:34%P0.055,Diabetes Care 2004,27(4):874-879,次要试验终点（尿蛋白变化）,减少47P0.001,Diabetes Care 2004,27(4):874-879,亚裔人群与西方人群对氯沙坦冶疗得益情况比较,亚洲人群 西方人群主要终奌事件下降-35%-22%终末肾衰-38%-28%肾衰或死亡-34%-20%旦白尿减少-47%-35%肾病进展-30.7%-18%心血管死亡及患病率 无差异,RENAAL 及其亚洲人群亚组显示：（1）对糖尿病肾病患者，较大剂量的ARBs能获得比较小剂量更大的临床转归改善（2）氯沙坦被证明更适合亚洲人群，可带来更多益处,ARBs：心脏保护,逆转左心室肥厚治疗心肌梗死治疗心力衰竭预防心房颤动,Month,6,12,18,24,30,36,0,5,10,15,20,25,事件率(%),氯沙坦(n=499 events),卡托普利(n=447 events),Relative Risk=1.13(0.99 to 1.28);P=0.069,0,Dickstein K et al.Lancet.2002;360:752-60.,OPTIMAAL:所有原因的死亡,OPTIMAAL:结论,问题：Losartan 剂量不足？,氯沙坦50mg/天并不比卡托普利150mg/天占优势,ACEI 仍是有并发症的急性心梗患者的一线治疗,氯沙坦与卡托普利均对急性心肌梗死患者有益,VILIANT：三组间死亡率相似,Pfeffer MA et al.N Eng J Med 2003;349(20):1893-1906.,0,5,10,15,20,25,30,Valsartan,Combo,Captopril,%of patients,19.9%,19.3%,19.5%,Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;349,缬沙坦+卡托普利 VS.卡托普利:危险比=0.98；P=0.726,VALIANT研究主要终点：总死亡率,总死亡率,Off Drug,0%,15%,30%,1,6,12,20,36,Month,Target Dose,0%,30%,60%,mean dose at 1 year=,Study Drug Use,缬沙坦可降低心肌梗死高危患者死亡率达25%,死亡率危险比,利于有效药物,利于安慰剂,Pfeffer,McMurray,Velazquez,et al.N Engl J Med 2003;349,0.5,1,2,三项研究的联合死亡率,(归因分析),缬沙坦可保 留卡托普利99.6%的生存利益,25%,VALIANT vs OPTIMAAL,VALIANT研究结果显示：缬沙坦 160mg bid（4 倍于推荐的起始剂量）治疗获得了比 OPTIMAAL 研究中氯沙坦 50mg qd（推荐起始剂量）更好临床转归改善.药物剂量和治疗力度的差异可能是VILIANT研究与OPTIMAAL研究结果差异主要原因之一,ARBs：心脏保护,逆转左心室肥厚治疗心肌梗死治疗心力衰竭预防心房颤动,ELITE II,Pitt B,et al.Lancet.2000;355:1582-1587.,研究目的:氯沙坦比卡托普利优越主要终点:所有原因的死亡次要终点:猝死;所有原因的死亡和因心力衰竭住院随机分组:3152 未用ACE抑制剂的患者 65岁,NYHA II-IV,EF 40%氯沙坦：50 mg qd(n=1578)卡托普利：50 mg tid(n=1574)随访:至发生 510 死亡事件,Adapted from Pitt B et al Lancet 2000;355:1582-1587 and Data on file,MSD.,ELITE II 结论,对收缩性心力衰竭患者中:氯沙坦与卡托普利相比，对以下转归终点的影响无显著差异:所有原因的死亡(主要终点)心脏性猝死/复苏成功的心脏骤停的联合终点(次要终点)所有原因的死亡/所有原因住院的联合终点死亡、住院、因心力衰竭加重而中止研究氯沙坦的耐受性优于卡托普利，因药物不良反应退出研究者氯沙坦组显著少于卡托普利组(p0.001).,ELITE II 研究提示:Losartan 50 mg qd 剂量不足 较大剂量的ARB可能对心力衰竭患者提供更大的转归获益,Screen,Open titration,Follow-up,Losartan 150 mg qd,Losartan 50 mg qd,2 weeks,Losartan 12.5mg-25mg qd,Randomization,Losartan 100 mg qd,Losartan 50 mg qd,*,*Sham titration,1 week,1 week,#,#patients already on AIIA may skip open label run-in period,(1 week),Losartan 150 mg qd,HEAAL 研究,Losartan 50 mg qd,Losartan 50 mg qd,*,ARBs临床试验(高血压、糖尿病肾病)平均剂量与试验结果的关系,LIFEMean dose82 mg,VALUEMean dose151.7 mg,PRIMEMean dose300 mg,RENAALMean dose86 mg,Losartan,Valsartan,Losartan,Irbesartan,高血压,糖尿病肾病,ARBs临床试验(心力衰竭、心肌梗死后)平均剂量与试验结果的关系,ELITE IIMean dose41 mg,OPTIMAALMean dose45 mg,VALIANTMean dose247 mg,CHARM Mean dose24mg,Losartan,Candesartan,Losartan,Valsartan,Val-HeFT Mean dose？,Valsartan,心力衰竭,MI后心功能不全,更大剂量的氯沙坦可能获得更好的心脏保护,ELITE II平均剂量41 mg,OPTIMAAL平均剂量45 mg,LIFEMean dose82 mg,RENAAL平均剂量86 mg,阳性结果,中性结果,HEAAL研究氯沙坦50mg vs 150mg,结 论,ARBs(氯沙坦)治疗剂量大小对心、脑、肾的 保护以及心血管疾病患者临床转归至关重要。较大剂量ARBs（如氯沙坦100mg/天）对增强靶器官保护作用明确且显著。期待：HEAAL研究结果,