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AIDS抗病毒治疗,重庆市公共卫生医疗救治中心 重庆市传染病医院 重庆市结核病治疗中心黄成瑜,什么是艾滋病？,艾滋病：获得性免疫缺陷综合征,Acquired 获得性 Immune 免疫 Deficiency 缺陷 Syndrome 综合征,AIDS,Human 人类Immune deficiency 免疫缺陷Virus 病毒,艾滋病病毒：人类免疫缺陷病毒,HIV,在人类共同的努力下，艾滋病已不再是当年人们眼中的超级癌症。虽然艾滋病仍然无法根治，但通过高效抗病毒药物治疗（鸡尾酒疗法）后，可以非常有效地控制病情的发展，延长生命，长期存活。我国“四免一关怀”政策规定：抗病毒治疗免费。,艾滋病可以治疗吗？,艾滋病的自然史和分型,艾滋病的自然史,5.艾滋病期 严重机会性感染、肿瘤,1.受感染,2.急性感染期 感染后1-6周，类感冒样症状 24周后，抗体阳转（窗口期）,3.无症状潜伏期 平均 810 年,6.死亡,4.艾滋病前期 较轻微的机会性感染,HIV感染自然史,Lymphocytes CD4N/mm3 sang800400,*Primo-infection*Rplication virale intense*Contrle immunitaire,Equilibre,*Deficit immunitaire*Rplication virale intense,plus perte contrle immunitaire,CD4,Stabilit:-virologique-immunologique-clinique,Evnements cliniques,Charge virale VIH,免疫功能与机会性感染的相关性,years,200,CD4 counts,白念菌,带状疱疹,卡波济肉瘤,淋巴瘤,卡氏肺孢子虫,弓型体,CMV,MAC,4,8,艾滋病期,HIV load,2,10,实验室重要指标及其检测,HIV抗体HIV感染诊断的金标准 初筛试验（ELISA、PA、金标）确认试验（蛋白印迹法）CD4细胞计数 流式细胞仪病毒载量 bDNA检测、核酸检测,艾滋病的治疗方法,1、一般治疗：休息、加强营养2、免疫调节治疗3、抗病毒治疗 HAART高效抗逆转录酶病毒疗法(鸡尾酒疗法)香港经验：90%患者体内病毒数量低于可被测量水平 75%患者可正常工作4、抗机会性感染治疗,HIV感染的三种转归,GC/HIV/99,Virus,CD4,CD8,CD4,CD4,CD8,CD8,Virus,Virus,典型病程：8 年（70-80%）,快速进展:4-5 年(10-15%),长期无进展:10 y:(5%),艾滋病期,(1)原因不明的持续不规则发热38以上，1个月(2)慢性腹泻次数多于3次/日，1个月(3)6个月之内体重下降10以上(4)反复发作的口腔白念珠菌感染(5)反复发作的单纯疱疹病毒感染或带状疱疹病毒感染(6)肺孢子虫肺炎(PCP)(7)反复发生的细菌性肺炎,艾滋病期,(8)活动性结核或非结核分支杆菌病(9)深部真菌感染(10)中枢神经系统占位性病变(11)中青年人出现痴呆(12)活动性巨细胞病毒感染(13)弓形虫脑病(14)青霉菌感染(15)反复发生的败血症(16)皮肤粘膜或内脏的卡波氏肉瘤、淋巴瘤,核甘类反转录酶抑制剂（NRTIs）,通用名 中文名 Zidovudine(ZDV或AZT)齐多夫定Didanosis(DDI)去羟肌苷Zalcitabine(DDC)扎西他滨Stavudine(D4T)司他夫定Lamivudine(3TC)拉米夫定Abacavir(ABC)阿巴卡韦 Combivir(AZT+3TC)双汰芝（商品名）Trizivir(AZT+3TC+ABC)三协维（商品名）,非核甘类反转录酶抑制剂（NNRTIs）,通用名 中文名 Nevirapine(NVP)奈韦拉平 Efavirdine(EFV)依非韦伦etravirine,Intelence,蛋白酶抑制剂（Protease inhibitor）,通用名 中文名Saquinavir(Fortovase或Invirase)沙奎那韦（软胶囊或硬胶囊）Indinavir(IDV)印地那韦 Ritonavir(RTV)利托那韦Nelfinavir(NFV)奈非那韦Amprenavir(APV)安普那韦Lopinavir/ritonavir 洛匹那韦/利托那韦darunavir,Prezista+r,治疗时机的选择,减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能减缓疾病的进程减少药物的毒副作用防止耐药的发生终极目标：延长生命并提高生活质量,HAART的目的,延迟治疗的益处,避免影响生活质量(如不方便)避免药物不良反应延缓耐药的产生当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地,延迟治疗的危险,导致免疫系统的损害不可逆转抑制病毒的复制可能更困难可能增加HIV传播的危险性,早期治疗的益处,较早控制并维持病毒的低复制延缓或防止免疫系统的破坏降低病毒完全耐药的危险性减少HIV传播的危险,早期治疗的危险,因药物治疗导致的生活质量下降药物副反应的累积如果抑制病毒不满意，会较早产生耐药未来抗病毒治疗的选择余地有限抑制了机体的特异性免疫反应,国外的研究表明:CD4350/mm3或HIV-RNA350/mm3相比，死亡率有所上升，但是统计学没有显著性差异。,一线抗病毒治疗方案,AZT NVP 3TC d4T EFV,治疗的目标,CD4 count(cells/mm3),Plasma HIV-RNA(copies/ml),AZT/3TC/Efavirenz,VL 50,Months on triple therapy,Goal isundetectable viral load,疗效观察,合理的有效药物组合及良好的依从性，用药后应达到：1.4周内病毒载量下降1 log2.4-6个月内病毒载量降到敏感的检测方法的可检测限以下（undetectable）3.CD4数目逐渐上升4.不发生新的机会性感染，原有的机会性感染不复发,换药的指征,经HAART治疗4周后，血浆中病毒载量比原水平降低没有超过1.0log。经HAART治疗6个月后，血浆中病毒载量没有降至“测不出”的水平（50拷贝数/ml）。血浆中病毒载量经HAART治疗已达到“测不出”的水平后又出现上升。提示出现了药物抵抗。除外并发感染、疫苗接种、检测方法的改变，血浆病毒载量从最低点上升3倍或更高。CD4细胞持续性减少并出现临床恶化。因毒副作用太大而不能坚持服药的。,换药的注意事项,决定换药或采用一组新的治疗药物，应该由有丰富临床经验的医师决定。因药物的毒副作用引起病人的依从性差时，则可单一更换药物。如果病毒载量反弹，应考虑产生药物耐受性的可能，经药物抵抗实验证实，可更换具有耐药性的单一药物。,换药的注意事项,Indinavir和ritonavir，nevirapine和delavirdine易产生交叉耐药，如治疗失败，避免选择相互替换。一般来讲，对治疗失败者，不能更换一种药物或仅仅增加一种药物，最好更换全部三种新药或至少更换二种新药物。如果患者不能选择更换新药，在某些情况下，如果治疗已取得了部分疗效，继续按原方案治疗，也是合理的。,药物潜在毒性和WHO推荐的替换用药,治疗失败的确定,病毒学治疗失败,病毒抑制不完全病毒反弹 光点现象（blips）,病毒抑制不完全,24W VL400 C/ml 48wVL 50 C/ml1个月VL下降1log c/ml绝大多数病人治疗1-4W后就可以,病毒反弹,开始为病毒抑制，但此后反复多次检测病毒载量阳性 50-500，500-1000，5000,10000光点现象（blips）单次病毒载量达到50-200 c/ml。需重复检测，通常认为是与临床治疗相矛盾的实验室误差持续病毒载量升高才是病毒学治疗失败,免疫学失败,治疗后第一年，CD4增加不到25-50/mm3，或降低至治疗前基线水平以下注：患者在接受抗病毒治疗后的第一年，CD4+T淋巴细胞计数平均涨幅应该约为150/mm3 基线低治疗效果也较差 刚刚开始治疗的一段时间涨幅大，而后的上升较小,临床治疗失败,需要除外免疫重建炎性综合征（IRS）定义：与免疫恢复相关的非典型炎症疾病多种机会性病原体与特异性免疫恢复相关（如TB、CMV、MAC、HCV等）发生在1W-数月，多发生在8周内治疗后发生和原机会性感染加重,临床治疗失败,抗病毒治疗后至少3个月后出现复发或出现新发的机会性感染新发或者复发WHO临床分期期疾病,WHO临床期严重疾病期（艾滋病）,HIV消耗综合征肺孢子菌肺炎反复严重的细菌性肺炎慢性单纯疱疹感染（超过一个月的口腔、生殖器或肛门直肠感染，或者任何的内脏器官感染）食管念珠菌（假丝酵母菌）病（或者气管、支气管或肺部真菌感染）肺外结核卡波济肉瘤 巨细胞病毒感染（视网膜或者其他器官感染）弓形虫脑病 HIV脑病 肺外隐球菌感染（包括脑膜炎）播散性非结核分枝杆菌感染 进展性多灶性脑白质病慢性孢子虫病 慢性等孢子虫病播散性真菌病（肺外组织胞浆菌病或者球孢子菌病）复发性败血症（包括非伤寒性沙门菌病）淋巴瘤（脑部淋巴瘤或者B细胞非霍奇金淋巴瘤）侵袭性宫颈癌 非典型播散性利什曼原虫病有症状的HIV相关性神经炎或者心肌炎,国家免费二线艾滋病抗病毒药物更换标准,判断治疗失败换药药物毒副反应换药,何时考虑更换二线药物,治疗失败患者的发现,更换药物规律随访观察,判断治疗失败换药病例入选标准,既往接受一线治疗患者，必须具备以下两个条件才能考虑更换新的治疗方案：确定患者具备良好的服药依从性，更换二线治疗方案不是紧急措施，之前必须评估患者依从性。患者连续接受过一线治疗方案至少12个月以上。,根据各地检测能力不同，制订相应换药时机标准,更换为二线药物之前流程,记录在NCAIDS免费抗病毒治疗失败记录表上,注释 a：,对于拷贝ml的患者，建议先对患者进行依从性教育、确认依从性良好情况下，服药个月后再次复查，如果下降log10拷贝ml时，可继续随访观察。没有显著意义下降的（log10拷贝ml），进行耐药检测。,注释 b：,诊断免疫学失败标准（至少满足下列标准之一，除特殊标注岁以下患者标准外，其他标准适用于所有年龄段患者）：CD4T淋巴细胞计数低于开始一线治疗前的基线水平（连续次，间隔个月以上）连续次（间隔个月以上）CD4T淋巴细胞计数由治疗峰值下降或CD4降至该年龄段严重免疫抑制吁yu值以下（岁患者）对于连续接受治疗超过年以上CD4T淋巴细胞计数没有达到过个ul或CD4上升（岁以下患者）。（建议确认服药依从性并进行病毒载量检测，警惕免疫重建功能不良。）,注释c：,VL结果建议在确认依从性良好情况下，服药个月后再次复查，仍超过拷贝 ml，再考虑符合换药的病毒学标准。,鉴于药物更换时机的复杂性，现有的临床分期、CD4T淋巴细胞计数及尚不能完全准确的评估患者是否发生耐药，故应尽量争取为患者进行耐药检测。,推荐更换的二线药物治疗方案,既往治疗方案d4T/AZT+3TC/ddI+NVP/EFV,二线治疗方案TDF(儿童ABC)+3TC+LPV/r,有耐药检测结果时可根据患者的耐药突变特点进行个体化药物更换,因药物毒副反应更换二线药物表,使用IDV方案的患者,使用IDV方案的患者，直接将方案更换为TDF+3TC+LPV/r。,WHO 推荐的换药标准,53,美国 DHHS指南对治疗失败的定义更加严格，主要指病毒学检测结果,其他注意事项（一）药物毒副反应监测,（二）复方新诺明的使用 对于治疗失败，患者CD4T淋巴细胞计数 2个ul时，需再次给患者使用复方新诺明预防性治疗，待CD4T淋巴细胞2个ul并稳定3-6个月时方可停用。（三）使用包括LPV/r方案时，如患者发生结核 因利福平减低LPV/rAUC超过，应与专家探讨，选择采用利福布丁代替利福平、停止治疗或不使用含有利福平的方案的措施。,继续使用导致病毒学失败的药物加快了耐药的发生,Murri R,et al.JAIDS.2006;41:23-30.Losina E et al,15th CROI 2008,#823Pillay D,et al.14th CROI,Los Angeles 2007,#642,57,CD4 计数,病毒载量,病毒学失败,免疫学失败,临床失败,耐药,二线药物介绍及使用注意事项,克力芝(Lopinavir/ritonavir,Kaletra),洛匹那韦可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。,1.1 作用机理洛匹那韦作用于HIV的生命周期,1.药 理,药效学、药动学,药效学HIV-1蛋白酶抑制药，可阻止Gag-Pol大蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。药动学口服洛匹那韦400mg后，1小时内达血药浓度峰值(Cmax)，同时服用利托那韦，约5小时洛匹那韦达Cmax，约为6ug/ml，给药后24小时，利托那韦的血药浓度大于0.1ug/ml。在肝广泛代谢，主要经细胞色素P450(CYP)3A4代谢，洛匹那韦主要经粪便排泄(约80%)。约20%的洛匹那韦以原形随粪便排出，低于3%的洛匹那韦以原形随尿液排出。,Kaletra、克力芝,NFV,NFV,SQV,2000LPV/RTVSGC,or,LPV/RTVFCT/Tablet,or,1995-1997-2004,500,200,250,625,2004,2005,lopinavir(400 mg bid),Ritonavir 100 mg bid,每粒含洛匹那韦l33.3mg与利托那韦33.3mg,Kaletra、克力芝剂型改变,NFV,NFV,SQV,2000LPV/RTVSGC,or,LPV/RTVFCT/Tablet,or,500,200,250,625,2004,2005,对6个月到12岁的患儿推荐下列剂量对体重40kg或以下的患儿，等效剂量为一次(230/57.5)mg/m2，一日2次 45kg同成人剂量（一次（400/100），一日2次）对12岁以上的患儿同成人。,高 IQ（75倍）,Ctrough,药物浓度,每次给药后时间(小时),低 IQ,Ctrough,药物浓度,每次给药后时间(小时),EC50,EC50,克力芝能维持高的病毒抑制指数（IQ*）,*IQ，Inhibitory Quotient=Ctrough/EC50 Ctrough=下次给药前的血浆药物浓度，是检测药物暴露的方法 EC50=抑制 50%病毒复制所需药物浓度，检测病毒株对某种药物易感性的方法,克力芝,其他PI,【不良反应】,常见不良反应为腹泻，通常为轻中度。不耐受GI，恶心，呕吐乏力血友病的病人可能有增加出血的危险远期并发症转氨酶升高血糖升高+脂肪重新分布和血脂异常+,【药物相互作用】,辛伐他汀（舒降酯）、阿伐他汀、洛伐他汀合用升高血药浓度，增加肌病和横纹肌溶解症的风险 可选用 普伐他汀（普拉固）、罗舒伐他汀,蛋白酶抑制剂与利福霉素,Finch et al.Arch Intern Med 2002;162:985-92,【药物相互作用】,利托那韦抑制地高辛的代谢，使其血药浓度升高，毒性(恶心、呕吐、心律失常)增强。利托那韦抑制西地那非或伐地那非的代谢使后两者血药浓度升高，引起不良反应(低血压、视力改变和阴茎异常勃起)。故使用本药者，其西地那非剂量最大不超过每48小时25mg。,【药物相互作用】,与NVP、EFV等合用，洛匹那韦浓度可降低，应增加本药剂量。与EFV同用时，剂量调整如下:成人剂量（一次（533/133），一日2次）体重50Kg以下的患儿，等效剂量为一次(300/75)mg/m2，一日2次。利托那韦与去羟肌苷同用，由于两者剂型不相容，可导致两者均失活。因此，这两种药应分开服用，间隔时间至少2.5小时,替诺福韦（Tenofovir，TDF）,洛匹那韦可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。,1.1 作用机理洛匹那韦作用于HIV的生命周期,1.药 理,商品名：Viread韦瑞德一种核苷酸反转录酶抑制剂（NRTI)TDF常常被认定为二线药物，特别当所在国家使用胸腺嘧啶核苷酸类似物（d4T or AZT)作为一线药物（WHO)在某些国家（如美国），作为一线药物在中国的抗病毒药物治疗手册中，作为二线成人治疗方案每片300mg，每日口服片无需在餐后服用肾消除，（药物半衰期）为小时TDF也是下列固定剂量组合药物的有效成分之一Truvada(TDF/FTC)Atripla(TDF/FTC/EFV),有效的抑制HIV每天一次剂量良好的耐受性相对少量药物的相互作用较安全：较少线粒体副作用；对脂肪分布影响较少要监测肾功能（血清肌酐）如果停用TDF观察HBV的反跳有效对待特定药品抗药性（包括3TC和AZT/d4T抗药）从d4T疗法换成TDF后的安全性及有效性,阿巴卡韦Abacavir，ABC,一种核苷酸反转录酶抑制剂1998年由FDA批准300mg bid3个月16岁的孩子，8mg/kg bid（最大剂量300mg bid）联合其他药物不受饮食的限制严重肝肾功能损害的病人应禁止服用,ABC毒副作用,过敏反应：发热、皮疹、疲劳、胃肠症状、关节痛、腹泻、腹痛、呼吸困难、咽喉痛等；通常在6周内发生。可出现乳酸性酸中毒、严重脂肪变性和肝肿大。与其它抗病毒药物联合应用时，可出现脂肪和糖代谢异常，脂肪重新分布。其它不良反应：恶心、呕吐、腹部不适等。,ABC 的超敏反应,约发生在治疗开始的11天 94%的病人发生在6周之内，过敏后二次服药可能致命常见的症状：发热(80%)，通常39-40 皮疹(70%)，皮疹非特征性，斑丘疹或荨麻疹消化道症状(50%)不适(40%),二线抗病毒治疗工作要求,建立规范随访机制。定点医院要进行规范随访，保证随访频率，完成相关检测项目，并由经治医师填写抗病毒药物治疗信息，确保治疗信息及时准确上报。相关责任单位负责本辖区内艾滋病二线抗病毒药物治疗信息的收集管理与技术支持工作。同时负责组织落实定期CD4检测、病毒载量检测、耐药检测的开展或标本保留工作。提供技术审核支持。卫生部艾滋病临床专家工作组负责全国艾滋病二线抗病毒治疗的技术支持与指导。省级专家组负责特殊技术问题的解释工作，必要时上报卫生部艾滋病临床专家工作组讨论。各地确认、变更艾滋病二线抗病毒药物治疗的患者名单及相关信息时，要先报省级专家组审核同意。由于药物选择有限，省级专家组要本着认真负责的态度，谨慎决定患者是否变更治疗方案。确保医疗质量控制。卫生部工作组将定期组织有关专家，就艾滋病二线抗病毒药物治疗工作的组织、管理、实施进行督导，督导内容包括人员、经费、检测、药品、信息等工作的落实情况。各级卫生行政部门要制定计划，定期或不定期对本辖区内的工作开展情况进行督查，保证该项工作顺利、有序、科学的开展。,艾滋病可防可治 不可怕！,