ACS患者的调脂序贯治疗策略.ppt

ACS患者的调脂序贯治疗策略,广州市红十字会医院吴同果,ACS患者近期死亡风险高,ACS患者 30-天死亡率,10.0,6.0,4.0,2.0,0.0,0,5,10,15,20,25,30,进入CCU后的天数,累积死亡率(%),8.0,男性(n=1198),女性(n=546),Adapted from Perers E et al.Int J Cardiol.2005;103:120-127.,CCU=coronary care unit.,院内死亡率：女性6.4%，男性5.8%,30天死亡率：女性8%；男性6.8%,ACS患者综合管理,1、急性期/围手术期用药的规范管理他汀类药物治疗抗凝、抗血小板药物血管扩张药物2、长期二级预防A 抗血小板、ACEI、抗心绞痛B 血压、-blockerC 降脂-他汀类药物、戒烟D 降糖、饮食控制E 患者教育、体育锻炼,他汀类药物对ACS人群研究不断深入,2004,2005,2006,2007,IDEAL-ACS,ARMYDA-ACS:,MIRCAL,NAPLES I,2008,2009,NAPLES II(2009 ACC),ARMYDA-RECAPTURE(2009 ACC),ACS患者他汀干预策略,早治疗，早获益！强化治疗，更多获益！术前强化，额外获益！长期治疗，持续获益！,1尽早强化他汀治疗，显著改善近期预后,MIRACL：早期（入院1-4天）强化他汀与常规治疗相比，治疗在16周即显著减少心血管事件NAPLES I(Novel Approaches for Preventing or Limiting Events I)早期（术前3天）他汀治疗显著降低围手期心肌梗死,NAPLES I：PCI术前3天他汀治疗显著降低围手期心肌梗死,Briguori C et al.Eur Heart J 2004;25:1822-8,CK-MB5ULN的患者比例,cTnl5ULN的患者比例,早期强化他汀治疗降胆固醇治疗的新趋势,NCEP ATP III：ACS患者为再次复发冠脉事件的极高危患者。所有因ACS住院患者，都应考虑进行强化他汀治疗ACS患者应尽早使用他汀加拿大AMI治疗质量监测指标制定小组：入院后24小时内血脂检测结果已不是ACS患者他汀治疗的前提，不论患者血脂水平如何都应立即启动他汀治疗,NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39；CMAJ October 21,2008;179(9),2 PCI术前负荷量他汀，显著改善近期预后,NAPLES II(Novel Approaches for Preventing or Limiting Events II)ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE,NAPLES II：PCI术前负荷量阿托伐他汀对围手期心肌梗死的影响,前瞻性、随机、双组、2中心、临床自发性研究,冠状动脉内新病灶，择期PCI未服用他汀心肌坏死标记物阴性（包括SAP和UAP）,术前24h阿托伐他汀 80 mg（338名）,术前24小时不服用阿托伐他汀（330名）,阿司匹林氯吡格雷(术前 300 mg 负荷量),择期 PCI,术后6hrs和12hrs CKMB 3X ULN(围手术期心梗),Presented in ACC 2009,NAPLES II：PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生,0,2,4,6,8,10,12,14,16,阿托伐他汀组(n=338),对照组(n=330),p=0.014(OR=0.56;95%CI=0.35-0.89),%,9.5,15.8,CKMB 3UNL患者的百分比,Presented in ACC 2009,NAPLES II：PCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生,0,5,10,15,20,25,30,35,40,26.6,39.1,阿托伐他汀组(n=338),对照组(n=330),p 0.001),%,cTnI 3UNL患者的百分比,Presented in ACC 2009,针对NAPLES II 专家述评,“PROVE IT研究中观察到的早期获益现在出现在了导管室。”“临床实践中，临床医生应该在ACS患者一入院和进行PCI前夜就开始强化他汀治疗。”,Dr Christopher Cannon(Brigham and Womens Hospital,Boston,MA),ARMYDA-ACS:术前应用他汀对接受PCI的ACS患者预后的影响,入选患者(n=191),非ST段抬高的ACS患者给予早期介入治疗（48小时）,阿托伐他汀80mg/d40mg/d(n=96),安慰剂(n=95),PCI术（n=171）,阿托伐他汀：40mg/d,阿托伐他汀：40mg/d,随机分组,主要终点：30天内发生主要心脏不良事件（死亡、心肌梗死或血运重建）,术前12小时,Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,随机、安慰剂对照研究,阿托伐他汀,安慰剂,P=0.01,Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.,ARMYDA-ACS：PCI术前给予阿托伐他汀，显著增加无心脏事件存活率,1,2,3,7,14,21,30,PCI术后时间（天）,0,20,40,60,80,100,无主要心脏不良事件的存活率（）,95%,83%,ARMYDA-RECAPTURE:长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀的疗效,造影前12小时阿托伐他汀80 mg 造影前2小时阿托伐他汀 40 mg（177例）,PCI,造影前12 hrs、2hrs安慰剂（175例）,主要终点:30天心脏死亡,MI,TVR（靶血管重建）发生率,30 天,长期(30天)他汀治疗的择期PCI的稳定型心绞痛 或 NSTE-ACS 患者,阿托伐他汀40mg/d,Presented in ACC 2009,Presented in ACC 2009,30天时联合主要终点显著降低,ARMYDA-RECAPTURE:长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷量阿托伐他汀可显著改善患者预后,P=0.045,%,针对ARMYDA-RECAPTURE专家述评,“无论他汀获益的机制如何，这一结果一旦被其他更大规模的研究证实，将有可能改变临床实践。很显然，他汀应该成为首先使用的药物，与阿斯匹林和氯吡格雷一样。”“我相信他汀治疗正成为非常上游使用的药物”,Dr Germano Di Sciascio(Campus Bio-Medico University,Rome,Italy),PCI术前他汀强化治疗，显著改善患者预后,Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.Presented in ACC 2009,一项韩国研究(大剂量瑞舒伐他汀在ACS患者PCI术前序贯治疗的优势)：研究设计,进行PCI手术的ACS患者,终点：12个月,随访:天数:,R,PCI前瑞舒伐他汀40mg+PCI后10mg/dN=225,PCI后瑞舒伐他汀10mg/dN=220,PCI,30 天,主要心血管事件血脂CRP耐受性,血脂CRP,主要心血管事件血脂CRP耐受性,PCI后30天主要心血管事件的发生率,Int J Cardiol 2009;137:245-51,PCI后12个月主要心血管事件的发生率,PCI患者他汀强化治疗的获益机制何在？,Impact of Lipid-lowering Therapy with Pitavastatin,a New HMG-CoA Reductase Inhibitor,on Regression of Coronary Atherosclerotic Plaque A Three-Dimensional Intravascular Ultrasound Study,Hiroaki Takashima,MDa,Yukio Ozaki,MDb,Tatsuya Yasukawa,MDc,Katsuhisa Waseda,MDd,Kenji Asai,MDa,Yoshinori Wakita,MDa,Yasuo Kuroda,MDa,Takashi Kosaka,MDa,Yasushi Kuhara,MDa,Takayuki Ito,MDaa Department of Cardiology,Aichi Medical University,School of Medicine,b Division of Cardiology,Fujita Health University,School of Medicine,c Yasukawa Clinicd Center for Research in Cardiovascular Interventions,Stanford University,Circ J.71:1678,2007,匹伐他汀降脂治疗对于冠状动脉粥样斑块退缩的影响三维血管内超声波研究,VA:血管面积,LA:内腔面积,PA*=VA-LA,远位部,近位部,左冠动脉主干部,左回旋枝,左前下行枝,*PA:斑块面积,在0.2mm图象处来出线,然后积分计算血管容积,内腔容积、斑块容积,左冠动脉主干部,根据IVUS图象,进行容积的分析方法,Circ J.71:1678,2007,匹伐他汀2mg/日给药时的降脂作用,MeanS.D.*：p0.001（vs.试验开始时、t検定）:p0.001（vs.对照组t検定）,対象：从实施PCI手术的870例的患者中挑选性別和年齢一致配组82例（力清之2mg/日给药组41例、对照组41例）方法：分析左冠动脉主干部的IVUS图像,评估容积的变化。IVUS图像在第一次实施PCI时和随访时进行。,0,50,100,150,200,250,随访时,+0.6%,-22%,（mg/dL）,TC,试验开始时,*,MeanS.D.*：p 0.01、*：p 0.001（vs.试验开始时、1標本 t 検定）：p=0.003、：p 0.001（t検定）,変化率,对于匹伐他汀2/日给药后的冠动脉斑块的评估,Circ J.71:1678,2007,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,15,20,25,对照组（n=41）匹伐他汀2mg/日（n=41）,-11*,+8*,+6*,-4,（%）,対象：从实施PCI手术的870例的患者中挑选性別 和年齢一致配组82例（力清之2mg/日给药组41例、对照组41例）方法：分析左冠动脉主干部的IVUS图像,评估容积 的变化。IVUS图像在第一次实施PCI时和随访时进行。,Analysis segment,PCI Site,PCI Site,血管面积 26.5 mm2,内腔面积 17.7 mm2,斑块面积 8.8 mm2,Vessel Area 25.3 mm2,Lumen Area 18.5 mm2,Plaque Area 6.8 mm2,PVI 7.4 mm3/mm,PVI 6.2 mm3/mm,Vessel Area 31.0 mm2,Lumen Area 16.6 mm2,Plaque Area 14.4 mm2,Vessel Area 31.5 mm2,Lumen Area 14.0 mm2,Plaque Area 17.5 mm2,PCI Site,PCI Site,PVI 18.4 mm3/mm,PVI 22.1 mm3/mm,基线,随访,基线,随访,从IVUS图像观察斑块面积的变化,匹伐他汀组,对照组,Circ J.71:1678,2007,Circulation.110:1579,2004,対象：用IVUS评估左冠动脉主干部获得的60例中,65岁不到的有56例.方法：对于每个病例进行斑块面积的変化率和心血管事件发病之间的关系的评估（平均随访18个月）,冠动脉斑块面积的变化和心血管事件发生的关系,前 24h 48h 7days,14,12,10,8,6,4,0,IL-6(pg/ml),3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.0,前 24h 48h 7days,CRP(mg/ml),PCI手术加重了炎症反应,58名PCI术患者，评估术后各炎症因子情况,Clin Chem Lab Med 2002;40:769774.,*与基线相比p0.05,*与基线相比p0.01,*与基线相比p0.05,*与基线相比p0.001,PCI手术加重了血管内皮损伤,Chest 2007;132;1920-1926,冠脉造影 vs.PCI：观察内皮损伤/异常-冠脉造影(n=15)：造影前和后15分钟查血-PCI(n=38)：PCI术前、术后15分钟及24小时查血 检测CECs、vWF、sEsel三种内皮标志物,vWF:血管性血友病因子sEsel:可溶性E选择素CECs:循环内皮细胞,*显示数据为平均值(SD),两组各阶段三种内皮标志物的变化,前与后15分钟相比前与24小时相比后15分钟与后24小时相比,他汀在PCI围手术期心脏保护的机制-迅速出现的多效性,他汀多效性,抗炎,抗栓,扩张冠脉微血管,改善内皮功能,1 J Am Coll Cardiol 2006;48:15606;2 Poster in ESC 2009 P3175 3 Am J Cardiol 2009;104:1618-1623;4 Am J Cardiol 20055 Mol Cell Biochem 2003;246:45-50；6 Lab Invest 2000;80:1095-1100；7 Circ Res.2003;93:e98103;8 Circulation 1998;97:1129-1135;2.,（24小时以内）5,6,（3小时以内）8,（3-24小时）3,（24小时以内）7,术后关键的48小时,3长期强化他汀治疗，显著改善远期预后,PROVE-ITIDEAL-ACS,PROVE IT：ACS后他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？,ACS住院10天内患者（N=4162），TC 240mg/dl,22因子随机化,N=4000,普伐他汀每日40mg,立普妥每日80mg,155天后随访调查,加替沙星400mg/天10天/月,加替沙星400mg/天10天/月,安慰剂,安慰剂,ASA+标准治疗,第30天随访调查，其后每四个月随访调查，平均随访两年，最少18个月,主要终点：全因死亡、心梗、需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和脑卒中的联合终点,Cannon CP et al.N Engl J Med 2004;350,PROVE IT:阿托伐他汀强化治疗组主要终点下降16%,Cannon CP et al.N Engl J Med 2004;350,IDEAL-ACS亚组分析：长期他汀强化治疗能否使ACS患者获益,研究设计：专门针对ACS患者,随访4.8年,随机分组,立普妥 80mg/天,辛伐他汀 20-40mg/天,IDEAL研究8,888名CHD患者中的999名，2个月内发生过心肌梗死的ACS患者随机分组,患者群,主要终点：死亡和主要心血管事件（急性心梗、不稳定型心绞痛、卒中和血管重建）,IDEAL-ACS：他汀强化治疗5年，显著降低ACS患者死亡和主要心血管事件,立普妥,辛伐他汀,随机分组后时间（年）,0,1,2,3,4,5,10,20,30,40,50,60,18%RRR,P=0.04,0,死亡和主要心血管事件（）,ACS患者应坚持长期强化他汀治疗,“如果不一定需要使用最大剂量的他汀（阿托伐他汀80mg/日），我认为阿托伐他汀40mg/日已经是强化的他汀治疗”“由于炎症和不稳定状态会持续一段时间，ACS事件发生后这种他汀强化治疗应坚持2年”-Schwartz教授，MIRACL主要研究者,Schwartz et al,American Heart Journal,March 2005;377-380.,ACS近期非罪犯血管进展迅速,ACS患者冠状动脉存在多个病变（1）持续增高的CRP，表明非罪犯病变的持续进展（2）PCI术加重内皮损伤和炎症反应（3），进一步加速非罪犯病变的进展（2）尽快控制炎症反应在ACS急性期至关重要,1Rioufol et al,Circulation 2002;106:804-808.2Circ J 2008;72:19531959；3CHEST 2007;132:19201926,为什么ACS患者近期需强化他汀治疗？,抗凝防栓是治疗所有ACS早期的必然措施稳定斑块防止斑块破裂是治疗ACS的长期根本措施,？,ACS发病机制：稳定斑块破裂,他汀早期获益的机制-多效性,Expert Opin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-1159,改善内皮功能,稳定斑块,抗炎,抑制血小板聚集/抗凝,MIRACL：立普妥强化降脂仅16周即显著减少心血管事件,P=0.048,阿托伐他汀80mg,安慰剂,0,5,10,15,0,4,8,12,16,从双盲研究开始到发生事件的时间(周),16,累积事件发生率（）,主要终点事件发生率,曲线在1个月就分离,Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.,ACS发生后及PCI术后短期（30天）内他汀强化非常重要,长期他汀强化治疗有效改善患者预后。但是从目前实际情况看，长期使用80mg/d或40mg/d阿托伐他汀存在困难。综合我国国情和患者实际情况，提倡围手术期内强化他汀治疗，二级预防需长期维持他汀治疗，确保长期血脂达标，稳定或逆转斑块。,ACS患者应该如何坚持长期他汀治疗？,2008 ACC/AHA UA/NSTEMI指南强调：所有患者均应在出院时处方他汀,虽然目前的UA/NSTEMI指南推荐所有UA/NSTEMI患者均应在入院24小时检测血脂但这些指南又同时推荐，无论基线LDL-C水平，均应给予他汀治疗所有患者均应在出院时处方他汀,Circulation,2008;118,2009 中国经皮冠脉介入治疗指南：PCI术后需要使用他汀进行二级预防,中华心血管病杂志 2009 年 1 月第 37 卷第 1 期,基于新循证和新观念，部分中外专家对ACS和PCI围手术期患者提出了他汀“序贯治疗”建议,PCI术前2小时他汀强化（阿托伐他汀40mg/d）,入院立即启动他汀（阿托伐他汀80mg/d）,术后维持他汀治疗（阿托伐他汀40mg/d）,出院带药（前2个月应用阿托伐他汀至少40mg/d）,ARMYDA-1ARMYDA-3NAPLES I,ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLESII,ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE,ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURE,门诊长期随访阿托伐他汀20-40mg/d长期使用，至少2年,PROVE-ITIDEAL-ACS,维持他汀强化治疗阿托伐他汀 80mg/日,MIRACLPROVE IT,PCI治疗者,药物治疗者,2009全国介入心脏病学论坛提出2009全国心血管年会再次强调,小结,ACS患者30天内心脏事件和死亡发生率高ACS患者PCI围手术期积极使用他汀可显著改善患者预后患者出院后，维持长期他汀治疗（二级预防），如同使用阿斯匹林或氯吡格雷一样ACS患者他汀序贯治疗策略是循证证据与具体临床实践相结合的体现，不仅为PCI手术保驾护航，而且可显著改善ACS群体患者的长期预后,ACS患者他汀干预策略,早治疗，早获益！强化治疗，更多获益！术前强化，额外获益！长期治疗，持续获益！,如何理论转化为实践？探索他汀续贯疗法的有效性和安全性,早期强化阿托伐他汀对ACS患者 PCI预后的临床研究,广州市红十字会医院吴同果,本课题的研究内容和意义,目前国内还没有一项专门针对ACS（包括UA、NSTEMI、STEMI）临近PCI时强化他汀类药物治疗的前瞻性临床研究。证明早期强化剂量的阿托伐他汀的降脂外作用。探讨早期强化阿托伐他汀对急性冠脉综合征（ACS)患者急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）预后的影响,对象与方法,（一）研究对象2008年1月 2009年1月住院接受急诊PCI术的ACS患者。共108例，男56例，女52例，年龄（68.110.5）岁。实验组PCI术前使用用阿托伐他汀60mg并用此剂量维持1个月，对照组 PCI术前使用用阿托伐他汀20mg并用此剂量维持1个月,（二）入选标准,符合WHO的AMI和UA的诊断标准：接受急诊PCI治疗：,（三）排除标准,严重肝功能不全(天门冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶升高2倍以上)；既往有肝脏或肌肉疾病；严重肾功能不全(肌酐2.0 mg/dl)；以前或目前应用他汀类药物治疗；对他汀类药物过敏。,退出研究的情况,试验组治疗过程中出现天门冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶升2倍以上,阿托伐他汀减量，如转氨酶不下降，退出研究；对照组如出现天门冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶升2倍以上，退出研究；出现严重肌痛、关节痛、肌病肌炎、横纹肌溶解症等。,（四）观察指标,PCI术前30分钟，术后6h、24h、30天的肌红蛋白、肌钙蛋白I、CK-MB、hsCRP。PCI术前30分钟，术后24h、7天、30天的NT-proBNP。PCI术后1周、1个月进行UCG检查。临床终点事件：心力衰竭、心肌梗死、靶血管血运重建、死亡。,不良反应的观察：消化不良、恶心、腹泻、过敏反应、头痛头晕等，比较严重的不良反应为肝毒性和肌肉毒性，肝毒性表现为肝炎、胆汁淤积性黄疸、转氨酶升高等，而肌肉毒性表现为肌痛、关节痛、肌病肌炎、横纹肌溶解症等。,（五）检测方法,血hsCRP检测：采用乳胶增强免疫比浊法。血NT-proBNP：电化学发光双抗体免疫夹心法，仪器：Elecsys 2010 全自动电化学发光分析仪，试剂：NT-proBNP检测试剂盒（Roche），检测范围：535000pg/ml。,（六）病例随访,采用门诊、电话方式对入选患者随访1个月，并固定专科医师进行。,（七）统计学分析,用SPSS13.0软件包进行数据分析，其中血NT-proBNP、NF-kB、sVCAM-1的数值呈偏态分布，经对数转换为正态分布。计量资料用均数标准差表示，采用同组内治疗前后配对t检验、组间t检验，计数资料用X2检验。以P0.05为差异有统计学意义。,两组患者基础临床资料的比较,两组患者基础临床资料的比较,实验组有2例退出研究，1例为肌无力、1例为谷丙转氨酶升高2倍（此患者阿托伐他汀减量后，谷丙转氨酶仍不下降）。对照组有1例因谷草转氨酶升高2倍退出研究。,两组用药后退出实验例数,两组用药前后肌钙蛋白I的比较,P0.05,两组用药前后肌红蛋白的比较,P0.05,两组用药前后CK-MB的比较,P0.05,两组用药前后hsCRP的比较,P0.05,两组用药前后NT-proBNP的比较,P0.05,两组用药前后UCG指标的比较,注：与术前比较*P0.05，*P0.001，相同时间组间比较P0.05,两组不良反应的比较,两组临床终点事件的比较,早期强化阿托伐他汀确实可减少ACS患者PCI术后的心肌损伤，试验组和对照组都可使心肌损伤标志物（肌钙蛋白I、肌红蛋白、CK-MB）降低，但试验组降低更显著;本研究也证明强化剂量的阿托伐他汀对ACS患者PCI术后的心肌保护作用优于常规剂量；强化剂量的阿托伐他汀临床应用的安全性与常规剂量相当。,结 论,谢谢大家！,