造血干细胞移植术.ppt

自体造血干细胞移植术（Autologous Stem Cell Transplantation）,北京大学深圳医院血液科,造血干细胞,特性：自我复制 进一步分化来源：骨髓 外周血 脐带血,造血干细胞移植的临床种类,ASCT与Allo-SCT的比较,ASCT Allo-SCT 自身干细胞来源 正常供者 无供者限制 复发率低 移植年龄放宽（70Y）长期无病生存率高 移植相关死亡率低 适应症广泛 无GVHD 治愈的唯一方法 移植并发症少 无须体外净化 移植后生活质量好 复发率高 供者来源受限 无GVL作用 发生GVHD，并发症多见 需冷冻保存干细胞 移植相关死亡率高 可能需体外净化 患者年龄受限,白血病细胞与治疗的关系,40代=1012=1000g,30代=109=1g,20代=106=1mg,10代=103=1ug,1=0.001ug,完全缓解,治愈,化学治疗药物（化疗）对白血病细胞呈对数杀伤关系,急性白血病CR后治疗方法的疗效比较,复发率,自体造血干细胞移植（ASCT）,ASCT（Autologous hematopoietic stem cell transplantation）是经过大剂量化疗/放疗预处理后将预先保存的自身造血干细胞（骨髓和/或外周血造血干细胞）移植到受者体内，使其重建造血和免疫，以达到治疗目的的一种治疗方法。,No.of Patients receiving 1st HSCT from 1990 to 1999(EBMT),A Gratwohl BMT 2001；27，899-916,ASCT适应症（一）,急性白血病（CR）急性淋巴细胞白血病 急性非淋巴细胞白血病恶性淋巴瘤（CR/PR）霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤多发性骨髓瘤,ASCT适应症（二）,恶性实体瘤（对放/化疗敏感）乳腺癌 小细胞肺癌 神经母细胞瘤自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮 类风湿性关节炎 多发性硬化症/系统性硬化症,ASCT发展趋势,APBSCT与ABMT比较占绝对优势（95%）实体性肿瘤比例高患者年龄限制进一步放宽（70岁）移植相关死亡率低15%，适应症增加,Autologous Transplants of EBMT(1990-99),A Gratwohl BMT 2001；27，899-916,Stem Cell Source from 1990-1999(EBMT),PB%,A Gratwohl BMT 2001；27，899-916,自体造血干细胞移植（ASCT）分类,自体骨髓移植（ABMT）自体外周血干细胞移植（APBSCT）,自体外周血造血干细胞移植（APBSCT）,-自体造血干细胞移植的主要方法,APBSCT的特点,采集过程安全方便，可在门诊进行可重复采集采集物被肿瘤细胞污染几率小？移植后造血功能恢复快患者痛苦小，移植后住院时间缩短，住院费用减少,自体外周血造血干细胞移植简介,第一阶段：外周血造血干细胞的动员及采集第二阶段：预处理（超大剂量放/化疗）第三阶段：造血功能重建,APBSCT动员方案,联合化疗细胞因子（G-CSF/GM-CSF）联合化疗+细胞因子（G-CSF/GM-CSF）,APBSC的采集（一）,采集时机：WBC5109/L BPC50109/L CD34+细胞1%采集用血细胞分离机 COBE Spectra Baxter CS 3000,APBSC的采集（二）,采集细胞数（移植阈）MNC 68108/Kg CD34+2106/Kg CFU-GM 1105/Kg,体外净化技术,物理学方法：微波加热（42-43）、光敏剂步化青（MC-540）药物学方法：选择药物：血液学毒性小、易灭活、对肿瘤及正常造血干细胞杀伤存在较大差异。代表性药物：4-羟环磷酰胺（4-HC）免疫学方法：将肿瘤细胞特异性单抗选择性结合在肿瘤细胞上，再通过适当方法清除肿瘤细胞。方法：补体依赖的细胞毒法、免疫毒素依赖的细胞毒法、免疫物理法等。CD34细胞阳性选择：亲和柱层析法、免疫磁珠法。Clini-MACS,APBSC的冷冻保存,冷冻保存液 二甲基亚砜（DMSO）羟乙基淀粉（HES）TC199/1640培养液冷冻方法 程序化控制降温术 非程序化控制降温术（-80C冰箱）,APBSCT的预处理,预处理目的 最大限度的杀伤体内残存的肿瘤细胞预处理方案（1）超大剂量化疗方案（2）化疗+全身放疗方案,ABMT/APBSCT抗癌药物的最大剂量(J of Clini and Exp Med.Vol.176:607-613.1996),抗癌药物 标准量（mg/m2）耐受量 比率 限制因素 噻替哌 30 1125 17.5 粘膜、神经环磷酰胺 500 7500 15.0 心脏卡铂 400 2000 5.0 肝、肾足叶乙甙 300 2400 8.0 粘膜、肝脏卡氮芥 200 1200 6.0 肺、肝脏米托蒽醌 15 75 5.0 粘膜表阿霉素 60 210 3.5 粘膜紫杉醇 75 825 5.0 肺、肾,常用预处理方案,含TBI方案：经典方案TBI+CY，TBI具有较强的周期非特异性抗肿瘤效应和免疫抑制效能，CY为化疗药物，亦具有强大的免疫抑制作用，且非血液学毒性较小。TBI可分次应用（FTBI）不含TBI方案：BU/CY方案，以细胞周期非特异性化疗药物为主。其它包括：MAC、BEAM、HD-Mel、CBV等。,APBSC的回输,回输方法：3842C水浴箱内迅速复温（1分钟），15分钟内输注完毕（60-70ml/袋）。回输过程中常见副作用：恶心、呕吐 血红蛋白尿 呼吸及心率加快 头痛,移植后的支持治疗,无菌层流病房：100级（0.5um以上微粒100个/M2.min）成分血制品输注：15-25Gy射线照射 胃肠外营养：糖、脂肪、氨基酸、微量元素、维生素应用抗生素：抗细菌及抗霉菌药物造血生长因子：G-CSF、GM-CSF,层流病房平面图示例,百级层流一室,百级层流二室,百级层流三室,万级医办室,万级缓冲一室,万级缓冲二室,一更室十万级,医护卫生间,干细胞分离室,污物处理室,千级缓冲三室,万级药浴室,千级物品室,待消毒物品打包室,医护人员通道,家属探视通道,缓冲楼道 十万级,患者家属探视通道,APBSCT的并发症,近期并发症 贫血、出血倾向 感染（细菌、霉菌、病毒）出血性膀胱炎 肝静脉闭塞症 远期并发症 白质性脑病 疾病复发,移植后的相关治疗,移植后的治疗：IL-1、IL-2、IL-12、IFN、TNF等细胞因子具有免疫调节和抗肿瘤作用。IL-2：激活细胞毒T细胞（CTL）、自然杀伤细胞（NK）、淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）。并诱导效应细胞产生干扰素，有强大的抗肿瘤效应。体外激活的细胞治疗：LAK细胞、激活的造血干细胞、DC（致敏的树突状细胞）,造血干细胞移植治疗成人白血病的疗效IBMTR1998年公布,HLA相合的兄弟姐妹为供者的Allo-BMT3年总体生存率（3aOS）：ALL:CR1 563%,CR2 443%。AML:CR1 632%,CR2 444%。CML:CP1a 672%,1a 593%。HLA完全相合的无关供者的Allo-BMT 3aOS：ALL:CR1 468%,CR2 367%。AML:CR1 508%,CR2 368%。CML:CP1a 517%,1a 404%。ASCT 3aOS：ALL:CR1 4710%,CR2 357%。AML:CR1 573%,CR2 405%。,白血病杂志.2000.3:132,ASCT治疗ALL30例疗效分析,一般资料：1987-1997年，男15例，女15例，中位年龄22.5（9-48）岁。其中CR124例，CR26例。CR至ASCT中位时间197（85-295）d。预处理：含TBI方案26例（TBI10Gy+CTX120mg/Kg或+Mel140-160mg/m2+Ara-C4g/m2+Vm26 0.6-1.0）不含TBI方案：CTX120mg/Kg+Mel140mg/m2+Ara-C24g/m2疗效：ASCT后复发10例，中位复发时间为移植后118（18-685）天。CR1期24例3-8年DFS为67.710.3%。CR2期6例中5例复发。,中科院血研所血液病医院,中华血液学杂志2000；2，74-76,ASCT治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究（一）,本项研究设计于1991年，结束于1998年，共884例患者入选。患者入组标准：1、II或IIIA期BC。2、术后8周内。3、大于10个淋巴结转移。4、无其它转移证据。5、器官功能正常患者其它资料：中位年龄44（22-66）岁，中位转移淋巴结数14（10-55）个，中位随访时间3.6年治疗方案：（1）4疗程CAF（CTX600mg/m2，d1；ADM60mg/m2，d1；5-Fu 600mg/m2，d1，8）然后随机分入ASCT组和中大剂量化疗组,Dr Paters CALGB/SWOG/NCIC协作组,第三十五届美国临床肿瘤学会年会 1999，5,ASCT治疗转移性高危乳腺癌的前瞻性研究（二）,（2）ASCT组预处理方案：CTX 5625mg/m2；DDP165mg/m2；BCNU600mg/m2 中剂量化疗组：CTX900mg/m2；DDP90mg/m2；BCNU90mg/m2（3）上述治疗6周后接受放疗，ER（+）者接受三苯氧胺20mg/d结果：复发率 ASCT组：21.6%，化疗组：32.2%。ASCT组TRM为7.4%。5年总体生存率为ASCT组68%：化疗组71%结论：总体预后好于任何既往观察结果；ASCT组复发率低，死亡率高；非移植组结果好于前瞻性预测。,Dr Paters CALGB/SWOG/NCIC协作组,第三十五届美国临床肿瘤学会年会 1999，5,高危乳腺癌患者ASCT的效果分析,研究组 病例数 对照组 ASCT组 无病生存率 总生存率 对照 ASCT 对照 ASCTCALGB 884 CAF4 CAF4 42个月（中）CPB（大）CPB 68%78%80%78%Scandi 525 FEC9 FEC3 36个月 调整剂量 CTCb 75%65%82%79%S African 154 CAF6 CNV2 27周 29%73%N.A N.A,第三十五届美国临床肿瘤学会年会 1999，5,HSCT治疗小细胞肺癌（EBMT资料）,欧洲15个移植单位参加，其方案设计目的：检验标准ICE方案3倍剂量化疗的可行性患者资料：69例（M 58，F11），平均年龄53岁（3565岁），30例病变局限，39例有15处转移治疗方案：Ifo 10g/m2，CAP1200mg/m2，Vp-16 1200mg/m2（共4天）。28天重复，共3疗程结果：总体反应率85%，其中完全缓解49%，部分缓解36%。病变局限者生存率高（p=0.0004）副作用：呕吐0.21、腹泻0.14、感染0.13、黏膜炎0.10，未发现累积血液系统毒性。,第三十四届美国临床肿瘤学会年会 1998，5,ASCT治疗多发性骨髓瘤（MM）,欧美8个移植中心839例患者，571例接受ASCT，268例接受Allo-SCT结果：ASCT组CR率为42%，TRM为5%，中位EFS为30个月。Allo-SCT组CR 率35%，TRM达40%，3年EFS为35%结论：ASCT治疗MM优于Allo-SCT,HSCT For Severe Autoimmuno Diease（SAID）,欧洲27个国家71个移植中心资料（截止2000/9），中位随访时间12个月（355）SAID：310例ASCT：305例 Allo-SCT：5例疾病类型：多发性硬化95例，硬皮病66例，类风湿性关节炎41例，幼年性类风湿35例，系统性红斑狼疮23例，多发性肌炎5例等移植总体相关死亡率（TRM）9%疾病间差异（Ssc17%，RA6%）TRM逐年下降（1998年前12%，2000年4%）结果：约2/3的患者在HSCT后疾病稳定或病情改善。已建立前瞻性随机化方案及国际标准性疗效检测方法。,From EBMT and EULAR,Thank You!,2002-4-23,