药物溶解与分配.ppt
第五章 药物的溶解与分配,1、溶液的形成溶质 溶剂 举例气体 气体 空气（气溶体）液体 气体 水溶于氧气固体 气体 碘蒸汽在空气中气体 液体 碳化的水液体 液体 乙醇溶于水固体 液体 氯化钠溶液气体 固体 氢气溶于钯液体 固体 矿物油溶于石蜡固体 固体 金银混合物,第一节 概述,气液溶液 气体以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系。理想气体溶于液体符合亨利定律：一定温度下，一定量液体溶解 气体的质量与该气体的分压成正比。液液溶液 液体药物以分子或离子状态分散于溶剂中而形成的均匀分散体系 两种液体混合：完全互溶 几乎不溶（加乳化剂）部分互溶（增溶，助溶）固液溶液 增溶，助溶,2、溶液的种类 理想溶液各种分子间的作用力相等，即溶质分子之间、溶质与溶剂之间、溶质与溶剂分子之间的作用力均等，遵从拉乌尔定律。溶质分子与溶剂分子之间混合时无体积效应、无熵变、无热效应。甲醇乙醇（），硫酸水（）真实溶液（非理想溶液）正规溶液：非极性溶质溶于非极性溶剂所形成的溶液。溶质分子与溶剂分子间无化学相互作用，溶质分子与溶剂分子间混合时无体积效应、无熵变，但有热效应，为吸热反应。非正规溶液：极性溶质溶于极性溶剂所形成的溶液。溶质分子间或溶剂分子间有缔合作用、溶质分子和溶剂分子间有溶剂化作用，或两种或两种以上溶质发生缔合作用。溶液分子间产生氢键缔合、电荷迁移或酸碱反应等。溶解过程与粒径、温度、pH等因素有关。溶剂化作用 放热，缔合作用 吸热,药物分子溶剂化作用 溶剂化理论非电解质溶于水，药物的水合作用直接受药物的熔点与溶解度影响,疏水作用:,3、作用力,介电常数的概念和溶剂的选择介电常数：两个带电体（或两个离子）在真空中与在该物质中 静电作用力之比例常数。Coulomb定律：fq1q2/r2，f 正负离子间的静电引力，q1q2两种离子的电荷，r表示离子间的距离，表示介电常数溶剂 水 甲酸 甘油 二甲基亚砜 甲醇 乙醇 乙醛介电常数 80 57 56 45 32.6 30 21溶剂 醋酸 乙酸乙酯 蓖麻油 植物油 液体石蜡介电常数 9.7 6.1 4.8 3.5 2.125,根据介电常数或极性分类 有机溶剂：2190，越大极性越强 极性溶剂：15-20 非极性溶剂:15 半极性溶剂:能使极性溶剂与非极性溶剂互溶 复合溶剂：11 22（体积分数）,练习题：计算25 由35ml 乙醇，20ml 甘油，45ml 水组成的混合溶剂的介电常数。,溶解度与活度溶解度一定条件下，溶质在溶剂中达到溶解平衡时所形成的饱和溶液的浓度。表示为一定温度下1g（ml）药物溶于若干毫升溶剂中达到饱和时的浓度。百分质量浓度（），摩尔浓度（mol.L-1)极易溶解：溶质1g（ml）能在溶剂不到1ml中溶解；易溶：溶质1g（ml）能在溶剂110ml中溶解；溶解：溶质1g（ml）能在溶剂1030ml中溶解；略溶：溶质1g（ml）能在溶剂1001000ml中溶解；极微溶解：溶质1g（ml）能在溶剂100010000ml中溶解；几乎不溶或不溶：溶质1g（ml）在溶剂10000ml中不能完全溶解。活度（有效浓度）非理想溶液中，溶质与溶剂之间常发生相互作用，需用活度代替浓度。X（活度系数）,溶解度参数（）代表相同分子间的内聚力，两组分的值越接近，越能互溶。作为物质极性的一种量度，越大极性越大。,Hv分子摩尔汽化热，V分子的摩尔体积,X溶解度，Hf分子摩尔溶解热，T0溶质熔点，T溶解温度，1、2分别为溶剂和溶质的溶解度参数，V摩尔体积，R气体常数1溶剂占有的总体积分数，稀溶液时，11,练习题：碘在298K溶于二硫化碳（CS2）。已知碘的熔点为386K，摩尔蒸发热Hv为48086.7 Jmol1，溶解热为15062.4Jmol-1,碘的摩尔体积为59cm3，CS2的溶解度参数1 为20.46(Jcm3）1/2，求：1.碘的溶解度参数，2.碘在CS2中的摩尔分数溶解度和质量摩尔溶解度（假设溶液为稀溶液）2=27.8(J cm3)1/2,X2=0.0693,M=1000 X2/(1-X2)76.13=(mol/kg)应用：处方筛选 生物利用度预测 生物膜的为21.070.82(Jcm3）1/2，正辛醇的为21.07(Jcm3）1/2,1kg溶剂中含溶质的物质的量,溶质的物质的量与各组分的总物质的量之比,4、药物溶解性与分子结构 药物分子与溶剂分子间相互作用 离子偶极作用：离子性药物吸引附近的极性溶剂分子而溶解 盐酸普鲁卡因溶解于水 离子诱导偶极作用：离子性药物吸引附近的非极性溶剂分子，并使其获得诱导偶极 碘化钾与碘相互作用 硝酸银与苯相互作用,范德华力：静电力分子永久偶极矩间的相互作用（定向极化作用力）极化分子与极化分子之间作用力 多数酰胺、低级酮、醇溶于水 诱导力永久偶极矩与诱导偶极矩间相互作用（变性极化作用）极化分子与非极化分子之间作用力 苯溶于乙醇 2非极化分子极化时的变形极化率 色散力瞬间偶极矩之间的相互作用力（瞬间极化作用）非极化分子之间作用力 I电离能,分子间引力：ET EK E D E L,偶极矩，kB玻耳兹曼常数,范德华力特点：它永远存在于一切原子或分子间的一种作用力；它是一种吸引力，大小为每摩尔只有几十千焦耳，比化学键能小12个数量级 没有方向性和饱和性 作用范围约几百皮米（pm），属于长程作用力 其中最主要的是色散力 分子间力与药物溶解度：结构相似相溶原理 根据G HTS，（S0）溶解过程H较小，G为负，两者互溶，甲醇与乙醇 若H变大，G为正，两者不能溶解，如水和苯,氢键：H原子与电负性大的X原子形成共价键时，在H原子上有剩余作用力，与电负性大的Y原子形成一种较强的、具有方向性的范德华键。XHY 特点：键能（H2S 分子内氢键，使熔点、沸点、熔化热、汽化热、升华热降低，影响溶解度，酸碱性 苯酚的邻位NO2，COOH，CONH2 邻硝基苯酚的熔点45，间硝基苯酚熔点96 NH4OH 弱碱，R4NOH强碱,药物分子结构与溶解度 化合物在水溶液中的溶解度与分子表面积的关系 lnS=-4.3A+11.78 化合物 A/nm2 溶解度/mol L-1 沸点/正戊醇 3.039 0.26 137.8 3-甲基1丁醇 2.914 0.311 131.2 2-甲基1丁醇 2.894 0.347 128.7,熔点高，药物在水中溶解度低 药物 熔点/溶解度/mol L-1磺胺嘧啶 253 77磺胺甲嘧啶 236 200磺胺吡啶 192 290磺胺噻唑 174 590,第二节 影响药物溶解度的因素1、溶剂（极性、介电常数）药用溶剂种类 水溶剂 非水溶剂：醇类:乙醇，丙二醇，甘油，聚乙二醇-200，400，600 苯甲醇，多数与水混溶 二氧戊环类：甲醛缩苷，4-羟甲基-1,3-二氧戊环，与水、乙醇、酯类混溶 醚类：四氢糠醛缩聚乙二醇醚，二乙二醇二甲基醚，与水 混溶，溶于乙醇、甘油 酰胺类：二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乳酰胺 N,N-二乙基吡啶酰胺等，与水混溶，易溶于乙醇 亚砜类：二甲亚砜，与水、乙醇混溶 酯类：三醋酸甘油酯、碳酸乙酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等 植物油类：豆油、玉米油、芝麻油、花生油,混合溶剂的选择,稳定性良好：能与药物配伍，保持药物稳定性，不受空气、光、金属、酸碱影响，不易长微生物 适应制剂制备要求：可溶解药物，可加热灭菌，沸点较高，凝固点低，较大温度范围内流动，能与水混溶 适应医疗要求：药理惰性，无毒性、致敏性、降压性、致热 性、无溶血，注射部位无刺激，在体内吸收排泄,混合溶剂（潜溶剂）：在水中加入一种或几种与水互溶的其他 溶剂，使难溶或不溶于水的药物溶解,常用潜溶剂：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇 氢化可的松、盐酸土霉素、醋酸去氢皮质酮注射液/水丙二醇,取代基种类影响药物水中溶解度 取代基：疏水性取代基CH3，CH2，N(CH3)2,SCH3，OCH2CH3，F，Cl，Br 微亲水性取代基 NO2，COOH 亲水性取代基 CHO，NH2 强亲水性取代基 COO，NH3，OH 取代基位置：邻二苯酚 间二苯酚 对二苯酚 熔点/105 111 170溶解度/mol L-1 4.0 9.0 0.60,2、溶质 分子结构,晶型：分子间力和分子构向影响，呈现不同晶型或无定型 晶型：稳定型和亚稳定型 维生素B2（mg/L)：型60，型80，型120 溶剂化物：溶解度顺序 水化物无水物有机溶剂化物,3、pH弱酸弱碱性药物，pH与溶解度关系符合Henderson-Hasselbalch弱酸:pH=pKa+logA-/HA-弱碱:pH=pKa+logB/BH+4、粒径大小粒径r109107m时有影响，大于2106m无影响粒径愈小，溶解度愈大,5、温度,溶解过程吸热Hs0,温度升高溶解度升高（固体）溶解过程放热Hs0,温度升高溶解度降低（气体）,习题2：吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度温度/:30 35 40 50溶解度/mg(100ml)-1:66.0 83.0 106.5 170.0求25时吲哚美辛（型）在磷酸盐（pH6.8)溶液中的溶解度和溶解焓。,温度对部分互溶体系溶解度的影响（1）上临界溶解温度,温度,0,10,70,80,酚浓度,（2）下临界溶解温度：三乙胺-水 18.5，含30%三乙胺（3）上下临界溶解温度：烟碱-水 上 208，含32%，下 60.88，含29%（4）无临界溶解温度：乙醚-水，氯仿-水,6、添加物 助溶剂：与药物分子形成可溶性络合物 分类：有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠 酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、乙酰胺 例：咖啡因/水1：50，加苯甲酸钠，1:1.2 茶碱/水1：120，乙二胺，1:5 增溶剂：形成胶束7、形成包合物或固体分散体,第三节 增加药物溶解度的办法 混合溶剂法 苯巴比妥在乙醇水混合溶剂中的溶解度 乙醇/%20 30 35 40 45 50 溶解度/g(100ml)-1 0.22 0.44 0.66 0.88 1.33 1.77 助溶剂 增溶剂：用量 CMC 制成可溶性盐 制成包合物或固体分散体,第四节 固体在液体中的溶出速度 Noyes-Whitney溶出方程,漏槽条件CsC，dC/dt=kCs 影响溶出速度的因素：药物粒径、药物溶解度、溶出介质体积、扩散系数、扩散层厚度（与搅拌速度、搅拌器形状大小位置、溶出介质的黏度和体积、容器形状和大小有关）,第五节 药物在油/水两相中的分配1、分配平衡热力学 分配系数 P 分配定律 P 0/w，0w分别为药物在油相与水相中的活度 P值越大则脂溶性越强 药物在两相溶液中浓度比较稀时，药物均以单分子状态分配在 水相和油相，没有解离和缔合，P称为药物的特性分配常数 P C0/Cw,表观分配系数 弱酸性药物在水相解离：分配系数受解离常数与pH影响 H+Ka时，Papp=P,表观分配系数等于特性分配系数 H+Ka时，Papp=PH+/Ka 图 弱碱性药物在水相解离：,H+Ka时，Papp=PH+/Ka,lgPapp,lgP,pH,lgPapp=lgP+pKa-pH,pKa,药物在油相缔合，水相不解离：HAn n HA Kd=HA0n/(HA)n 0（缔合分子解离常数）如苯甲酸在油相中为双分子，用总浓度C0代替(HA)2 则HA0Kd0.5 C00.5P=HA0/HAw=Kd0.5 C00.5/HAw(表观分配系数）药物在油相缔合与水相解离并存 C0为HA在油相中的总浓度，C0 C12 C2 C1为HA单分子在油相中的浓度 C2为（HA）2缔合分子在油相中的浓度，Cw为HA在水相中的总浓度，Cw NCion Cion为HA离子在水相中的浓度，N为HA单分子在水相中的浓度,PC1/N,KdC12/C2,2、分配系数的测定 经典法 用V2有机溶剂提取V1的药物饱和水溶液，测得平衡时V2中的浓度C2，则水相中剩余药物量MC1V1 C2V2P C2V2/M 色谱法 HPLC法：logP=alogK+C,K=(tR-t0)/t0 容量因子 选择一组已知P的同系物，测定tR，计算K，logPlogK作图，由斜率和截距求出a和C 薄层层析和纸层析法 logP=Rm+logK,Rm=log(1/Rf-1)Rf比移值，K为常数*测定时必须注意溶剂系统、恒温条件、pH及附加剂等因素,
