精神药物性别差异.ppt

1,精神药物性别差异,2009年6月6日上海,2,内容,女性特点介绍国内研究现状国外研究,3,内分泌系统,女性在青春期内分泌改变剧烈+心理负荷大=容易发生精神疾病的危险期生殖期（经前、怀孕、产褥期、产后）生理性性腺剧烈变化=容易精神卫生问题绝经期=雌激素下降，LH功能下降，PRL下降，容易发生精神障碍,4,精神药理学性别差异,吸收：绝经前胃排空比男性慢分布：体重比男性低，脂肪百分比比男性高11%，开始血药浓度低，以后高，T1/2延长。10-29岁脑血流量高于男性15%，31-49岁下降并低于男性代谢：女性代谢活性比男性低廓清和排除：女性比男性低,5,心理社会因素,面对婚姻、家庭关系、生殖、生育、离婚、年龄增长、教育、工作等困境冲突流行病学资料显示精神错乱、无权、贫困多影响妇女不良因素：易患抑郁症、躯体和性虐待、性歧视、性骚扰、意外怀孕、离婚等心理问题妇女多，与婚姻状态、工作和社会角色有关已婚妇女的精神问题比未婚妇女和已婚男子多,6,女性容易被诊断的精神障碍,心境恶劣强迫症躯体化障碍惊恐障碍女性容易寻求精神卫生服务和帮助女性自杀观念比男性多自杀率男性高于女性（中国除外）,7,临床特征-1,女病人起病多急骤病前人格适应好精神因素/躯体因素起病年龄晚多伴有情感症状幻觉妄想多2倍色情妄想多（替身、钟情、嫉妒）着魔（附体）妄想多,8,临床特征-2,女病人表现活动多、敌对、哭泣、攻击、脱衣、裸露、外跑、自伤等男性表现被动、无意志、无欲、腿缩不典型病例多，往往具有做作、欺骗、愚蠢等特征，经前恶化单一症状性精神病多，如丑形恐怖、慢性疑病性精神病,9,临床特征-3,雌激素抗DA，起保护作用经前病情恶化疾病导致闭经或月经过少，泌乳精神分裂症患者经前不适比健康女性高,10,可以引起高催乳素血症的药物,11,泌乳素升高对女性的影响,异常泌乳 下丘脑-垂体-卵巢轴功能的影响 过高的催乳素 下丘脑 卵巢 抑制GnRH、LH、FSH分泌 抑制卵泡成熟及黄体功能 月经紊乱、闭经、不孕、性欲下降、低雌激素血症,12,雌激素的靶器官,神经分泌系统 大脑，下丘脑，垂体 生殖系统 子宫，阴道，胎盘，卵巢黄体，乳腺组织内脏器官 肝，肾，肺血管皮肤,13,低雌激素的危害,雌激素缺乏对全身各组织的影响月经紊乱，闭经血管运动症状生殖道症状远期症状骨质疏松血脂代谢紊乱,14,精神症状,焦虑：情绪烦躁、易激动、失眠、注意力不集中，多言多语、大声哭闹等抑郁：内心不安、甚至惊慌恐惧，多疑、记忆力减退、缺乏自信、行动迟缓,反应淡漠等,15,生殖道症状,低雌激素改变阴道内环境雌激素使阴道上皮细胞向表层发展表层细胞富含糖原糖原在乳酸杆菌的作用下使阴道处于酸性（pH4）阴道粘膜萎缩变薄，阴道萎缩性交困难,16,不育,轻度高PRL者仍可以排卵，但基础体温显示卵泡期延长，黄体期缩短，孕酮水平低下，导致黄体功能不全不容易怀孕即使受精也不容易着床，常出现临床前流产PRL增高明显者影响排卵，造成不排卵性不育,17,泌尿道症状,雌激素严重缺乏612个月后，25出现尿频、尿痛、夜尿多与尿压力失禁反复尿路感染雌激素治疗可改善症状,18,国内研究现状,女性、性别差异、抗精神病药物、抗抑郁药物、抑郁症、精神分裂症、治疗研究知网抑郁症98条(期刊17,博士33,硕士46,会议2,报刊1),文章4篇精神分裂症98条,文章5篇,19,抗抑郁药物的性别差异,抑郁症患者的性激素水平及治疗后的变化与疗效的关系目的：患者与正常人性激素的差异方法：抑郁症80例（男女各40例）对照60例测定孕酮、雌二醇、泌乳素、卵泡刺激素、促黄体生成素、睾酮浓度分组：18-29岁，30-41岁，42-53岁三组结果：女患者治疗前E2显著低于正常对照，LH高于对照。,苏州大学，2008，杨剑虹,20,抗抑郁药物治疗与瘦素变化,女性患者治疗前后瘦素变化明显高于对照组,但男性患者未见此现象抑郁症状改善后,男女患者的瘦素都有提高不同药物对瘦素影响有差异:米氮平轻微增加,文拉法新,帕罗西汀,三环类治疗循环瘦素水平无影响,氟西汀使瘦素水平下降.,国际精神病学杂志 2007/03,牛丹丹等,21,抗抑郁药物治疗引起瘦素增加的机制,交感神经兴奋性的改变:药物降低交感活性,从而降低交感神经对瘦素分泌的抑制5-HT水平改变:5-HT刺激瘦素分泌皮质醇的改变:皮质醇刺激瘦素分泌食欲增加:瘦素水平增加,国际精神病学杂志 2007/03,牛丹丹等,22,国外抗抑郁药物的性别差异,sex difference,controlled study,depression,antidepressant,patientPub med 42 papers,23,BMI,sex,and antidepressant response,目的:探索SSRIs药物对男女BMI(body mass index)影响方法:274非肥胖BMI30门诊抑郁症患者参加临床II-IV期研究,HAMD-17 和MADRS量表在基线和结束评估,J Affect Disord 2007,99(1-3):101-6 Khan A,et al,24,BMI,sex,and antidepressant response,结果:男性对抗抑郁药物反应明显低于女性,HAMD-17(non-obese,F=5.29,p=0.024;obese,F=7.04,p=0.012),MADRS(non-obese,F=4.09,p=0.048;obese,F=8.63,p=0.007)与安慰剂比较,肥胖男性反应最低药物性别BMI三个因素相互作用影响疗效结论:SSRI抗抑郁药物对肥胖抑郁症几乎没有治疗作用,J Affect Disord 2007,99(1-3):101-6 Khan A,et al,25,度洛西汀对抑郁症疗效的性别差异,美国7个随机双盲安慰剂对照研究急性期抑郁症,18岁以上符合DSM-IV诊断标准,1999,2,12002,11,27HAMD-17,CGI-S,VAS,QLDS,PGIDuloxetine 40-120mg/d M=318,W=578Placebo M=242,W=484,PGI=patient global improvement scale,VAS=visual analog scale,OLDS=quality of life in depression scale,J Clin Psychiatry 2006,67(5):761-70.Kornstein SG et al.,26,度洛西汀对抑郁症疗效的性别差异,HAMD-17,CGI-S,PGI 改善明显高于安慰剂组.没有性别差异女性比男性反应更加直接(robust response)VAS疼痛严重程度评估女性改善似乎优于男性,而安慰剂治疗女性反应小于男性生活质量改善没有性别差异因不良反应脱落率男18.6%,女13.5%两性常见不良反应为恶性,头痛,口干,腹泻和便秘,脉搏血压体重没有性别差异女性明显高于男性是恶性,安慰剂中女性恶性是男性3倍,J Clin Psychiatry 2006,67(5):761-70.Kornstein SG et al.,J Affect Disord,2006,94(1-3):183-9,27,抗抑郁药物的性功能变化,方法:141患者(68女性,73男性),符合DSM-IV抑郁症,HAMD-17/SF/Sex FX/IRSD-F量表,药物为 bupropion sustained release(SR)150-300mg/d和 paroxetine 20-40mg/d 双盲对照研究,Can J Psychiatry,2006,51(4):234-42.kennedy SH,et al,SF=sex function,Sex FX=sex effects scale,IRSD-F=investigator-rated sexual desire and function scale,28,抗抑郁药物的性功能变化,结果:治疗前女性性功能比男性低.治疗时女性性功能变化没有明显的药物差异男性在paroxetine治疗时有性功能不良,但bupropion 治疗性功能没有明显变化根据性功能量表,女性性功能与抑郁症呈反相关联,Can J Psychiatry,2006,51(4):234-42.kennedy SH,et al,29,Venlafaxine vs SSRIs抗抑郁效应,目的:探索抗抑郁药物的差异是否受到年龄和性别的影响方法:8个随机对照研究,Venlafaxine=851例,任一 SSRIs=748,安慰剂=446.缓解率(remission)=HAMD7分结果:Venlafaxine 的缓解率不受年龄,性别和替代激素治疗的影响;老年女性对 SSRIs反应比较差结论:年龄,性别和激素替代治疗减轻抗抑郁药物的疗效,J Womens Health,2005,14(7):609-16.Thase ME,et al,30,性别差异对抗抑郁药物临床疗效重要吗?,方法:292住院患者(男96,女196)来自3个丹麦随机双盲对照研究,符合DSM-III和DSM-III-R标准,clomipramine 150mg/d,citalopram 40mg/d,paroxetine 30mg/d,moclobemide 400mg/d,HAMD-17.111例定期测定血 clomipramine 浓度,Am J Psychiatry,2003,160(9):1643-50.Hildebrandt MG,et al,31,性别差异对抗抑郁药物临床疗效重要吗?,结果:clomipramine治疗缓解率没有性别差异,但clomipramine缓解率明显比对照药物高女性clomipramine血药浓度明显高于男性 治疗后HAMD总分,脱落率无性别差异血药浓度和性别与治疗结果没有相关性,Am J Psychiatry,2003,160(9):1643-50.Hildebrandt MG,et al,32,抗抑郁药物疗效有性别差异吗?,目的:探索性别是否影响抗抑郁药物治疗的效果方法:1748患者,18-65岁,三环MAOI氟西汀安慰剂治疗结果:50岁上下的患者对三环和氟西汀有效率相似,女性对MAOI更好,安慰剂疗效各组相同结论:性别和停经状态与65岁以上老人抗抑郁药物治疗没有关系,Am J Psychiatry,2002,159(11)1848-54.Quitkin FM,et al.,33,四环类抗抑郁药物与氟西汀疗效的性别差异,方法:105例患者随机双盲对照6周治疗结果:女性HAMD-17改善有显著差异(fluoxetine-17.8,maprotiline-13.9,P=0.017),男性没有差异 44岁以下女性的改善显著(fluoxetine-18.4,maprotiline-12.9,P=0.023),Eur Neuropsychopharmacol.2001,11(3):227-32.Martenvi F,et al,34,抗精神病药物的性别差异,非典型抗精神病药物不良反应的性别差异-鱼爱和等，药物不良反应杂志，2008/02精神分裂症患者药物治疗的性别差异-王学军，中国民康医学，2003/02氯氮平药代动力学影响因素及血药浓度与临床效应的关系,-赵靖平等,中华精神科杂志,1996/03,35,非典型抗精神病药物不良反应的性别差异,女性CYP1A2酶的活性较男性低，氯氮平和奥氮平的血药浓度高于男性利培酮引起女性高催乳素水平，骨质疏松和性功能障碍的发生率高于男性女性代谢综合征的发生率明显高于男性（肥胖症76%VS35%）心电图QTC延长及EPS女性多于男性,药物不良反应杂志，2008，02。鱼爱和等,36,氯氮平药代动力学影响因素及血药浓度与临床效应的关系,目的:探讨吸烟和性别对氯氮平药代动力学疗效不良反应影响方法:30例(10吸烟男性,非吸烟男女各10),20-41岁,三组匹配.稳态血药浓度与疗效关系58例(36男14非吸烟,22女性10非),16-53岁.BPRS,SAPS,SANSS 量表评定.高效液相色谱仪,赵靖平等,中华精神科杂志,1996/03,37,结果:,吸烟组在药物消除速率常数K(0.08 vs 0.05,0.05),半衰期T1/2(9.2vs13.8,13.3),达峰浓度Cmax(303vs 552,757)和稳态血浓度(210vs386,404)有显著差异P0.012.非吸烟组男女比较,药物的Cmax(552 vs 757)和 稳态血药浓度(386 vs 404)NS3.疗效不良反应稳态血药浓度与性别关系没有交代,赵靖平等,中华精神科杂志,1996/03,38,精神分裂症患者药物治疗的性别差异,1996-1-1999-4;1019(男508,女511)住院患者年龄:男28.810.6,女32.013.3,P0.05临床疗效:男58.4%,女64.8%,P0.05病程,住院次数,疗程无显著差异男性合并ECT明显多于女性,王学军，中国民康医学，2003/02,39,6种抗精神病药物使用的性别差异,王学军，中国民康医学，2003/02,40,6种抗精神病药物平均日用量性别差异,王学军，中国民康医学，2003/02,41,联合使用抗精神病药物的性别差异,王学军，中国民康医学，2003/02,42,典型和非典型抗精神病药物对首发精神分裂症血糖,胰岛素内环境稳定和脂代谢影响,112例患者,随机进入氯氮平奥氮平舒必利利培酮8周治疗氯氮平奥氮平组男性腰围,胰岛素抵抗指数(IRI),甘油三脂(triglceride)增高比女性明显舒必利组女性BMI,胰岛素,IRI,甘油三脂增加高于男性利培酮组没有显著差异,J Clin Psycopharmacol,2007,27(4):374-9.Wu RR,et al.,43,Sex selection bias in schizophrenia antipsychotic trials,Risperidone,olanzapine,quetiapine,ziprasidone and aripiprazole randomized controlled trials 67 published papers33.3%women(6.7%-71.2%)Ziprasidone trials 女性比例很低,J Clin psychopharmacol 2006,26(5):489-94,Chaves AC,et al,44,精神分裂症的性别差异,精神分裂症女性起病晚女性,尤其年轻女性预后比较好年龄和病程差异与女性雌激素保护作用有关1符合DSM-IV标准32例女性育龄期患者8周双盲安慰剂对照研究HD+E组的阳性症状和总体改善,PANSS总分都明显优于单HD组2,1.Acta Psychiatr Scand Suppl,2000,407:58-62.Riecher-Rossler A,et al2.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2003,27(6):1007-12.Akhondzadeh S,et al,45,抗精神病药物主观耐受性的性别差异,UK,Italy,Netherlands,Germany 245man and 164 women Liverpool University Neuroleptic Side Effect Rating Scale注意困难,疲倦,体重增加是两性报告最多的不良反应,男性大约50%,女性70%以上EPS更多见于女性,男性性功能问题更多 背景因素控制后,性别是主观耐受性最主要的决定因素.今后的研究应该考虑性别差异,J Clin psychopharmacol 2005,25(6):521-6 Barbui C et al,46,利培酮治疗后催乳素水平和不良反应,方法:两个大的慢性精神分裂症随机双盲对照研究(北美和多国家的研究)共841(女259,男582)有成对的催乳素资料,1884(女554,男1330)有6个与催乳素升高有关的不良反应资料(amenorrhea,galactorrhea and decreased libido in women;erectile dysfunction,ejaculatory dysfunction,gynecomastia and decreased libido in men),J Clin psychopharmacol 1999,19(1):57-61,Kleinberg DL,et al,47,利培酮治疗后催乳素水平和不良反应,结果:氟哌定醇和利培酮在男女中都产生剂量相关的血浆催乳素升高女性利培酮剂量与不良反应无关,不良反应与终点催乳素水平无关男性不良反应发生率与利培酮剂量相关,但是剂量在4-10mg/d不良反应发生率没有显著高于安慰剂组.与血浆催乳素水平无关,J Clin psychopharmacol 1999,19(1):57-61.Kleinberg DL,et al,48,TD的性别差异,76项TD患病率研究直至1989年39,187患者中24.2%,女性26.6%显著高于男性 21.6%男性50-70岁高峰,女性70岁后继续升高女性TD比男性严重自发性运动障碍也是女性更常见亚洲人TD发生率低于美洲,欧洲和非洲,Schizophr Bull,1992,18(4):701-15.Yassa r,et al,49,谢谢,