杂环化合物和生物碱.ppt
杂环化合物与生物碱,第十章,6-1 杂环化合物,6-1 生物碱,第十章 杂环化合物和生物碱,一、杂环化合物的分类和命名,第一节杂环化合物,二、杂环化合物的结构和性质,三、重要的杂环化合物及其衍生物,第二节生物碱,一、生物碱的概念及一般性质,二、生物碱的提取方法,三、重要的生物碱,本章节内容,杂环化合物是指一类环状有机化合物,构成环的原子除碳外还有其它原子(杂原子)。,这种环状化合物具有芳香结构(闭合共轭体系)和一定程度的稳定性。,通常杂原子有:O、N、S 等,从形式上看,它们都是含杂原子的环状化合物,但其性质与相应的开链化合物相似,不属于杂环化合物讨论的范畴。,第一节 杂环化合物,在自然界中杂环化合物分布很广,许多中草药的有效成分大都含有含氮杂环化合物,部分维生素和抗菌素以及一些植物色素和植物染料都含有杂环,不少合成药物和合成染料也含杂环。,它们都具有重要的生理作用。,杂环化合物是一大类有机化合物,在理论和实际中都有十分重要的意义。,(一)分类,(二)命名,分类,单杂环,稠杂环,五元杂环,六元杂环,利用国际通用名称译音,加口旁以表示是 杂环化合物。,1.音译法,一、杂环化合物的分类和命名,这种方法的优点是比较简单,缺点是遇到字音相近的字比较难译,并且译出的名字与结构没有联系。,这种命名方法的缺点是名称太长,使用不便。目前一般都采用音译名称来命名。,氮萘,2.根据相应碳环母核命名,把杂环当作是相应的碳环中碳原子被杂原子置换而形成的,命名时在碳环母体名称前加“某杂”(杂原子的名称)两字,以表示其中的杂原子。,环上有取代基时,应以杂环为母体,将杂环母核编号,编号原则,杂原子编号最小(即从杂原子开始编号);,环上含两个以上相同杂原子时,应使杂原子的 编号最小(一般从连有取代基的杂原子开始);,环上有不同杂原子时,按O、S、N的顺序编号;,尽可能使连有取代基的碳原子编号最小。,8-羟基喹啉,4-甲基咪唑,2-氨基嘧啶,5-甲基噻唑,典型的五元杂环是呋喃、噻吩、吡咯。它们是最重要的含一个杂原子的五元环化合物。它们的重要性不在于它们的单体而是它们的衍生物。它们的衍生物不单种类繁多,而且有些是重要的工业原料,有些具有重要的生理作用。,(一)呋喃、噻吩、吡咯的结构与芳香性,物理方法证明:呋喃、噻吩、吡咯都是平面结构,环上所有原子都是SP2 杂化,各原子均以SP2 杂化轨道重叠形成键。,碳未杂化的 P 轨道中有一个电子,杂原子的 P 轨道中有一对电子,P 轨道互相平行重叠,形成闭合的共轭体系。,二、五元杂环化合物的结构和性质,符合休克尔 4 n+2 规则,故三个杂环均具有芳香性,体系中 电子数:4+2=6,由于呋喃、噻吩、吡咯都是五中心六电子,属于富电子环,三种杂环具有一定程度的芳香性,杂原子电负性大小:,芳香性与稳定性:,O(3.5)N(3.0)S(2.5),电子密度:杂环 苯环稳 定 性:杂环 苯环芳 香 性:杂环 苯环反 应 活 性:杂环 苯环,(二)化学性质,1.亲电取代反应,亲电试剂进攻发生在-位和-位,而-位更容易些。,呋喃、噻吩、吡咯能像苯一样发生一系列芳香族化合物的特征反应,由于它们是富电子杂环,所以比苯更容易发生亲电取代反应。,卤代反应,像苯酚和苯胺一样,吡咯、呋喃、噻吩很容易发生卤代反应。氯代、溴代不但不需催化剂,而且为避免多取代物,往往采用温和条件,如用溶剂稀释和采用低温。,吡咯反应活性最大,在低温下进行,一般得多卤产物。,呋喃与 Br2 反应也很激烈,在 0 与 Br2在二氧六环存在下反应得一溴代产物,与 Cl2 在 40 下反应得混合产物。,噻吩溴化可在室温下进行,得一溴代产物。,硝化反应,五元杂环化合物与硝酸(强氧化剂)反应,得不到预期产物,而是芳环被破坏。因此它们硝化反应必须在温和条件下,采用弱硝化剂乙酰硝酸酯。,呋喃,噻吩和吡咯易氧化,一般不用硝酸直接硝化;通常用比较温和的非质子硝化试剂,如:硝酸乙酰酯,反应在低温下进行。,磺化反应,吡咯、呋喃不能直接用硫酸磺化,因为它们在浓硫酸中不稳定,会发生聚合,通常用一种温和的磺化剂 吡啶三氧化硫进行磺化。,从煤焦油中提取的苯(b.p.80)含有少量(0.5%)噻吩(b.p.84)很难用分馏的方法将它们分开,由于噻吩比苯活泼,故可在常温下用浓硫酸一起振摇,噻吩比苯容易磺化,生成的噻吩-2-磺酸溶于硫酸中,然后分离除去。,噻吩比较稳定,既可以用硫酸在室温下直接磺化(产率稍低),也可以用温和的磺化试剂磺化。,傅克酰基化反应,五元杂环化合物酰化时,需要在较温和催化剂甚至不用催化剂即可反应。,吡咯不用催化剂可以直接酰化。,呋喃与酸酐或酰氯在催化剂作用下发生酰基化反应。,噻吩酰化反应要用磷酸或氯化锡作催化剂。,呋喃、噻吩、吡咯进行烷基化反应很难得到一烷基取代物,往往生成混合的多烷基取代物,甚至不可避免地产生树脂状物质,因此用途不大。,2.加成反应,呋喃、噻吩、吡咯分子中都有一个顺丁二烯型结构,因此它们又具有不饱和性质,用共振能值来衡量。它们的稳定性和不饱和性有如下顺序:,加成反应是标志化合物不饱和性的最典型反应,它们能像环戊二烯分子一样催化加氢生成相应的饱和化合物。,呋喃由于芳香性最小,环的稳定性也较低,能发生双烯合成。,吡咯也可以与苯炔、丁炔二酸发生类似的反应,噻吩的芳香性较大,环比较稳定,难发生双烯合成,3.吡咯的弱碱性、弱酸性,吡咯表面上是个仲胺,但实际上吡咯是一个很弱的碱,碱性比苯胺弱得多,它只能慢慢地溶解在冷的稀酸溶液中。,吡啶存在于煤焦油、页岩油和骨焦油中,它的衍生物广泛分布于自然界,如植物碱、维生素、辅酶和中都存在吡啶环。,工业上,吡啶主要有从糠醛制备法和乙炔制备法中制得。,六元杂环化合物中最重要的有吡啶和嘧啶:,三、六元杂环化合物的结构和性质,(一)结构,共轭效应和诱导效应都是吸电子的,孤电子对在sp2杂化轨道上。,吡啶结构与苯相似:,吡啶环上的N 以SP2 杂化成键。一个P 电子参与共轭,形成具有6个P 电子的闭合的共轭体系,具有芳香性。氮上未成键电子对未参与共轭,因此具有碱性。,核磁共振数据也可以证明吡啶的芳香性,吡 啶结构:吡啶N是sp2杂化,孤电子对不参与共轭。反应:碱性较强。环不易发生亲电取代反应但易发生亲核 取代反应。发生亲电取代反应时,环上N起间位定 位基的作用。发生亲核取代反应时,环上N起邻对 位定位基的作用。,这是由于杂环上氮原子作用不同,吡啶环上的N 是吸电子作用。(电负性 N C)吡啶具有碱性,在发生亲电取代反应时比苯难。(相当于环上有一个吸电子基),吡咯环上的N 把电子转移给环 吡咯具有酸性,亲电取代反应时比苯容易(相当于环上有一个供电子基),(二)吡啶的性质,吡啶是一个无色有恶臭的液体,沸点115.5,与水及许多有机溶剂如乙醇、乙醚等混溶,它是良好的溶剂。,吡啶的化学性质体现在芳环的取代反应(包括亲核、亲电)及氮上未成键电子对的碱性及亲核性上。,、碱性和亲核性,嘧啶是含有二个氮原子的六元杂环,易溶于水,嘧啶中的氮是SP2杂化,都以一个P 电子参与共轭,性质与吡啶类似。由于体系中氮的吸电子作用,碱性比吡啶弱得多,其亲电取代反应比吡啶困难,亲核取代则比吡啶容易。,碱性:叔胺 吡啶 吡咯,吡啶氮原子还可以作为亲核试剂与R-X、Br2等亲核试剂反应形成吡啶盐,吡啶分子中氮原子的SP2杂化轨道上有一对未共用电子,这对电子不参与环的共轭,它像叔胺一样这对电子可以接受质子,具有碱性。但碱性弱于叔胺,强于吡咯。,、亲电取代反应,吡啶是缺电子芳杂环,由于氮原子的吸电子作用,降低环上碳原子密度,它的亲电取代反应似硝酸苯。,反 应 特 点,*1 不能发生傅氏烷基化、酰基化反应。*2 硝化、磺化、卤化必须在强烈条件下才能发生;*3 吡啶环上有给电子基团时,反应活性增高;*4 吡啶N可以看作是一个间位定位基。,与富电子芳杂环的呋喃、吡咯和噻吩相反,吡啶在亲电取代反应中很不活泼,比苯的取代反应难得多,一般反应必需在激烈的条件下才能硝化、卤代和磺化,不能进行傅克反应。,反应主要发生在位(电子云密度),如果吡啶环上有供电子基团,则能增加反应活性。提高产率。,、亲核取代,由于环上电子云密度降低,吡啶易与亲核试剂(如芳基锂、烷基锂等)作用,主要生成-位取代产物若-位被占据,则生成-位取代产物。,、吡啶环对氧化剂的稳定性,吡啶比苯稳定,难于氧化,因吡啶为叔胺,很容易被H2O2、过氧化酸氧化成 N-氧化物。,(烟酸或尼古丁酸),-甲基吡啶,吡啶N-氧化物是有机合成的重要中间体,由于O 上孤电子对与吡啶环发生动态共轭的结果,它使吡啶环活化,使之容易在和位发生亲电取代反应,且产率较高,吡啶N 氧化物用三氯化磷处理,可恢复为吡啶环。,、还原反应,吡啶还原反应比苯更容易进行,还原生成六氢吡啶,四、重要的杂环化合物及其衍生物,(一)糠醛(-呋喃甲醛),2.性质及用途,糠醛是无色透明液体,沸点161.7,在空气中逐渐变为黄棕色,能溶于醇、醚及其它有机溶剂中,糠醛本身是一个良好的溶剂,在工业上有广泛的用途,常用于精炼石油、精制松香、溶解硝酸纤维等,在有机合成工业上也很重要,是油漆、树脂工业的重要原料。,糠醛与苯甲醛具有类似结构,表现出无-H的醛的性质。,自然界有许多嘧啶衍生物。在新陈代谢中起着重要作用,如用氨基、羟基取代的嘧啶:尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶是组成核酸的三个碱基。,维生素及药物中许多含有嘧啶环系,(二)嘧啶及其衍生物,维生素B1是嘧啶的重要衍生物之一,是维持糖的正常代谢必需的物质,体内缺乏维生素B1时,可引起多发性神经炎、脚气病及食欲不振等。维生素B1存在于米糠、麦麸、瘦肉、绿叶、花生、豆类、酵母中。,(三)吲哚及其衍生物,吲哚存在于煤焦油中,为无色片状结晶,熔点52.5,具有极臭的气味,与-甲基吲哚共存于粪便中。但纯吲哚的极稀溶液有愉快香气,可制香精。,吲哚是闭合的共轭体系,它的性质和吡咯很相似,几乎没有碱性,但比吡咯稳定。,吲哚主要衍生物:,(四)喹啉及其衍生物,喹啉和异喹啉都是苯环与吡啶环稠合而成的化合物,它们是同分异构体,都存在于煤焦油中,很多生物碱中含有喹啉杂环。,1.喹啉的合成法 斯克普(Skraup)法,由苯胺、甘油、浓硫酸及一种弱氧化剂(如硝基苯、氧化铁)共热来制得。,2.喹啉的化学性质,喹啉是无色油状液体,有特殊气味,化学性质和吡啶及-硝基萘有些相似,,亲核取代反应,喹啉分子中用吡啶环,可发生亲核取代反应,主要在2、4位,氧化和还原反应,喹啉加氢还原时,吡啶环最先被还原生成四氢化喹啉,(五)嘌呤及其衍生物,嘌呤为无色晶体,熔点216 217,易溶于水,水溶液呈中性,但它却能与酸或碱生成盐,嘌呤本身不存在于自然界中,但它的羟基和氨基衍生物却存在于自然界中。,1.尿酸 是鸟类和爬虫类动物排泄物中的主要成分,无色晶体,难溶于水,它的酸性很弱,pKa=5.7,2.黄嘌呤 存在于动物的血液、肝脏和尿中,黄嘌呤本身不太重要,而其衍生物则比较重要。,它们都是嘌呤的甲基衍生物,都是生物碱类药物。它们都有刺激中枢神经的作用,以咖啡碱的效为力最好,被广泛地用于医药中,它们存在于茶叶、咖啡和可可中。,3.腺嘌呤和鸟嘌呤,腺嘌呤和鸟嘌呤是核蛋白中的两种嘌呤衍生物。它们与尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶构成核酸的五大碱基,对核酸的生物功能起重要作用。,腺嘌呤(A),(6-氨基嘌呤),鸟嘌呤(G),(2-氨基-6-羟基嘌呤),生物碱又称植物碱,是指一类由生物体中取得的有机碱性物质。它们大多数具有含氮杂环,有很强的生理作用,是非常有效的药物,例如当归、甘草、贝母、麻黄、黄连等许多草药中的有效成分都是生物碱。,第二节生物碱,一、生物碱的概念及一般性质,在生物体内,生物碱大都与草酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸、乙酸等有机酸或磷酸、硫酸等无机酸结合成盐而存在于植物的不同器官中,也有少数以游离碱或以糖苷、酯、酰胺等形式存在。,绝大多数生物碱是无色有苦味的晶体,少数为液体,难溶于水,易溶于乙醇、乙醚、氯仿、丙酮等有机溶剂。但生物碱与酸结合成盐后,则易溶于水而难溶于有机溶剂。,(一)生物碱的概念,大多数生物碱具有旋光性,自然界存在的多为左旋体,而左旋体和右旋体的生理效应往往差别很大。,生物碱一般都按照它们的来源命名。例如,从烟草提取出来的生物碱就叫烟碱。有时也用外文音译名称,例如,烟碱亦称尼古丁。,生物碱在中性或酸性溶液中能同一些试剂发生沉淀或颜色反应,这些试剂叫做生物碱试剂,可用来检验生物碱的存在。生物碱试剂可分为沉淀试剂和颜色试剂两类,(二)生物碱的一般性质,(生物碱的)沉淀反应,生物碱能与磷钨酸(H3PO412WO32H2O)、硅钨酸(SiO212WO34H2O)、碘化铋钾(BiI3KI)、碘化汞钾(HgI2KI)、苦味酸、鞣酸等反应生成沉淀。,(生物碱的)颜色反应,生物碱能与大多数的氧化剂和脱水剂(如高锰酸钾、重铬酸钾、钒酸铵、浓硫酸、硝酸、甲醛和氨水等)产生颜色反应。,某些生物碱与碘-碘化钾溶液生成棕红色沉淀;与磷钼酸试剂生成黄褐色或兰色沉淀;与硅钨酸试剂形成白色沉淀。,重铬酸钾的浓硫酸溶液使吗啡显绿色;浓硫酸使秋水仙碱显黄色;钒酸铵的浓硫酸溶液使吗啡显棕色,而使奎宁显淡橙色。这些显色试剂在色谱分析上常作为生物碱的鉴定试剂。,(一)有机溶剂提取法 首先将含有生物碱的植物干燥,然后切碎或研成细粉,与碱液(稀氨水、Na2CO3或Ca(OH)2水溶液等)拌匀研磨,使生物碱游离析出,再选用适合的有机溶剂,二、生物碱的提取方法,浸泡,使生物碱溶于有机溶剂,将提取液进行浓缩,蒸馏回收有机溶剂,冷却后即得生物碱结晶。也可把有机溶剂提取液用稀盐酸处理,使生物碱变成盐而溶于水,浓缩盐的水溶液后,再加入碱液使生物碱游离析出,然后再用有机溶剂提取,浓缩提取液后就得生物碱结晶。,(二)稀酸提取法 将含有生物碱的植物切碎,用稀酸浸泡或加热回流,则生物碱生成盐而溶于水。将水溶液流经阳离子交换树脂柱进行交换分离,生物碱阳离子与离子交换树脂阴离子结合而留在交换树脂上,用稀氢氧化钠溶液洗脱生物碱,再用有机溶剂抽提,即得生物碱结晶。用上述方法提取的往往是多种生物碱的混合物,需进一步分离和精制,以便获得更纯的成份。,三、重要的生物碱,、烟碱(尼古丁)是烟草中所含十二种生物碱中最多的一种。烟碱为无色液体,沸点247,呈左旋性。,从烟草中提取,有剧毒,少量有兴奋中枢神经,能增高血压,大量则抑制中枢神经系统,使心脏麻痹以致死亡。,、麻黄碱是含于麻黄中的一种生物碱,俗称麻黄素。是一种不含杂环的生物碱,属仲胺。,麻黄碱为无色结晶,易溶于水和氯仿、乙醇、乙醚等有机溶剂。麻黄碱有兴奋交感神经、增高血压、扩张气管的作用,用于支气管哮喘病。,、颠茄碱又叫阿托平,存在于茄科植物如颠茄、曼陀罗、天仙子等。,颠茄碱是白色结晶,易溶于乙醇、氯仿,难溶于水,有苦味,在医药上用作抗胆碱药,能抑制汗腺、唾液、泪腺、胃液等分泌,并能扩散瞳孔,用于治疗胃痛与肠绞痛,也可用作有机磷与锑剂中毒的解毒剂。,、蓖麻碱 蓖麻碱与蛋白质结合存在于蓖麻植株的各个部分,尤以蓖麻仁中含量较多,属于吡啶类生物碱。蓖麻碱是晶体,溶于水,其水溶液呈中性。蓖麻碱有剧毒,用于防治蚜虫、螟虫等。,、喜树碱 喜树碱是从我国的喜树中提取出的喹啉族生物碱,喜树碱为黄色结晶,在紫外光照射下显蓝色荧光,有抗白血病及抗癌作用。,吗啡对中枢神经有麻醉作用,有强镇痛效力,但容易成瘾,医药上常用于局部麻醉。,可待因是吗啡的甲基醚,与吗啡有同样的生理作用,成瘾性较吗啡差,用于镇咳,存在于大麻中的毒品海洛因是吗啡的二乙酰基衍生物。,、吗啡碱罂粟科植物鸦片中含有20余种生物碱,其中含量最多的是吗啡。吗啡是1803年被提纯的第一个生物碱,但它的结构直到1952年才确定。属于异喹啉族生物碱,是微溶于水的结晶,有苦味。,、小蘖碱 小蘖碱是存在于黄柏、黄连中的异喹啉族生物碱,又名黄连素。黄连素为黄色结晶,味苦,易溶于水。药用的是黄连素的盐酸盐,是抑制痢疾、杆菌、链球菌及葡萄球菌的抗菌药物。,、秋水仙碱 秋水仙碱是灰黄针状结晶,可溶于水或稀酒精中,易溶于氯仿。秋水仙碱毒性较大,是人工诱发单倍体的有效化学药剂,具有抗癌作用,临床上常用于治疗乳腺癌、皮肤癌等。,、可可碱、茶叶碱和咖啡碱 它们存在于可可豆、茶叶以及咖啡中,属于嘌呤类生物碱,是黄嘌呤的甲基衍生物:,可可碱是白色晶体,微溶于水和乙醇,有很弱和碱性。能抑制胃小管再吸收和具有利尿的作用。茶碱是白色结晶,易溶于热水,显弱碱性。它有较强的利尿作用和松驰平滑肌作用。咖啡碱又叫咖啡咽。它是白针状结晶,味苦,易溶于热水,显弱碱性。它的利尿作用不如前二者,但它有兴奋中枢神经和止痛作用。,