无菌工艺和验证-(NXPowerLite).ppt

无菌原料药工艺、验证和申报 GMP、质量关注重点（基于中国新版GMP和欧盟要求）杨海峰浙江九洲药业股份有限公司,SFDA 2009年10月发布新版GMP草稿并开始征求业界意见，据悉可能在明年初正式发布，给企业一到两年的整改时间。起草专家小组确定参照欧盟版本进行修订，已完成GMP通则和无菌药品、中药制剂、原料药、血液制品、生物制品附录的修订大部分非最终灭菌产品的企业面临新一轮的厂房改造和设备更新。,新版中国GMP的修订动态,欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下辅助选择最佳的灭菌方法,欧盟灭菌方法选择的对策,溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树,产品是否可以在121湿热灭菌15分钟,产品是否可以湿热灭菌F08 分钟，达到SAL 10-6,采用高压灭菌锅 12115分钟,是,否,处方是否可以通过微生物滞留过滤器过滤,无菌配药和灌封,采用湿热灭菌 F08 分钟,除菌过滤和无菌工艺相结合,是,否,是,否,非溶液剂型、半固体或干粉产品灭菌方法选择的决策树,决策树越往下，风险越大，需要提供的必要证据越多！,除菌过滤系统的选择和验证,除菌过滤系统的选择应考虑工艺特性所要求的流量、所要求的压差可使用的灭菌方法过滤介质的寿命（灭菌次数、使用时间）过滤器结构：筒式，平板式无菌过滤是截留微生物，因此具有一定的风险除菌能力和挑战（Bacteria Challenge Testing）制造过程中的不均一性药液对过滤介质的化学相容性（Chemical Compatibility）析出物（Extractable levels）颗粒脱落（Particle Shedding）吸附（例如：药液灌装因为吸附活性成分导致初始含量偏低）无菌原料药过滤除菌后的结晶干燥包装工序不会受到影响，但验证方案中要说明为什么不考虑吸附验证的理由。,除菌过滤器验证项目,生物性能微生物截留客户定制流速产量操作温度压力系统尺寸大小,物理性能完整性产品水起泡点扩散流吸附颗粒脱落,化学性能相容性析出物,验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行,化学相容性测试方法,证明过滤介质不会把外来物质带进产品证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱它的强度和完整性测试包括：可氧化物质（用水为溶剂时可以分析TOC）析出物分析：如溶剂中的不挥发物（NVR-Non Volatile Residue）、水溶液pH、电导率、溶剂浓缩100倍后色谱分析、可选的GC-Mass/GPC/FT-IR/HPCE/SFC分析吸附分析（不涉及无菌原料药）颗粒脱落分析（不溶性微粒药典分析）完整性试验（使用前后起泡点变化）流量变化外观物理变化使用前后生物截留能力变化（Media fill时将过滤器最长使用时间、最多灭菌次数作为最差条件考虑）,赛多利斯相容性测试实例,赛多利斯析出物质分析指导,破坏性方法:滤芯生产厂家采用细菌挑战性试验(根据 HIMA),除菌过滤器完整性测试方法,非破坏性方法:滤芯用户使用：在过滤前 和过滤后检测除菌滤芯泡点法扩散流法水侵入法(WIT),将微生物挑战试验的结果与完整性测试相结合首先证实除菌过滤器对微生物的截留能力提供制造商和用户一个非破坏性的方法来取代破坏性的微生物挑战测试,过滤器供应商在提供除菌滤芯时，应提供该滤芯的完整性测试压力、最大扩散流值、最大压力衰减值或最小起泡点值。这些物理值是与纯水和材质(膜)之间的表面张力、黏度、界面夹角等有关，并通过非破坏性完整性测试与细菌挑战性测试的关联实验，得出的安全数据，并出具相关的认证报告及实验数据。,破坏性方法：细菌挑战性试验,美国HIMA(健康工业生产管理局)规定，在不低于2 bar的工作压力下，每平方厘米滤膜表面能截留均匀分布的缺陷型假单胞菌107 以上，并以LRV（Log Reduce Value）值表示其截留能力。LRV=log10(过滤前细菌数/过滤后细菌数)例如：10英寸，0.2um滤芯，缺陷型假单胞菌挑战，其过滤面积=600 cm2挑战菌数：9.11x1012单位面积挑战菌数：1.5 x1010 cm2穿透菌数=1LRV=log10(9.11x10 12/1)=12.96 7 Pass!(HIMA规定LRV=7为合格),模拟实际工艺的压力流量等参数步骤确认过滤器的完整性用含一定数量细菌的培养基过滤滤过液进行培养（取样后膜过滤培养基），37度14天过滤后进行完整性测试连续验证3次，都应无菌生长,107 CFU/cm2,0.6-1.0 m,0.3-0.4 m,最差测试条件,缺陷型假单胞菌(ATTC 19146)Brevundimonas Diminuta,细菌挑战性试验,几个需要特别关注的关键点,起泡点标准的建立与截留率的相关性过滤器的微生物截留验证必须在药液中进行在实际的生产参数下进行验证，如压差最高值微生物挑战试验和化学相容性试验，不强制要求过滤器用户自己验证，如果过滤器厂家能提供在类同条件下测试的验证报告和数据，也是可以接受的。,除菌过滤器的完整性测试仪器,膜过滤器在使用前应进行完整性测试，在过滤完成后也应该测试，以保证整个过滤装置在过滤过程中保持完整。经典方法如：起泡点、扩散流、稳压测试和前进流测试。这些测试方法应与细菌截留能力相关联。,润湿的滤膜,膜孔类似毛细管,起泡点测试原理,产生连续气泡,起泡点如CA,0.2 m,3.2bar,起泡点测试（手动方法示意）,手动方法测试需要在下游端连接管路而影响无菌度,因此不推荐手动方法！自动完整性测试仪在过滤系统的上游进行测试，避免了下游污染的缺点,现在产生连续的气泡了吗？,使用手动方法进行气泡点测试时,会因操作者的不同判断产生主观误差。,亨利定律 Law:气体在液体中的溶解度与压力成正比,大气压：在润湿介质中溶解性较差,测试压力：2.5 bar在润湿介质中有良好的溶解性,扩散流测试原理（1）,最大允许扩散流for 0.2 m2:5ml/min,扩散流测试原理（2）,N/t:单位时间内气体扩散的摩尔数(mol/s)D:扩散系数(气-液系统)L:溶解度系数(气-液系统)p:压差Differential pressure appliedF:气液接触面积d:液膜厚度(过滤器),d,扩散流测试原理（3）,扩散流是压缩空气每分钟通过膜孔液体的分子流，它由以下因素决定：,气-液体系、压差、气液接触面积和滤膜的厚度,扩散流测试与微生物挑战结果相对应：e.g.2.5 bar，Sartobran P,10,0,2 m(CA),最大允许扩散流15 ml/min,适于囊式和标准滤芯和大系统测试,扩散流测试小结,水,压缩空气,连接到完整性测试仪,水,V2,V1,Pinlet=2.5 bar,10 min稳定 10 min 测试,Sartofluor GA 10,0.2 m，允许最大侵入13 ml/10min,压缩空气,疏水式过滤器水侵入测试(WIT)原理,测试在低于水穿透点的压力下进行,Water intrusion test,孔越小，侵入就越少。最大的侵入发生在最大的孔。如果孔径“太大“,水就会穿透过去。,侵入速度(ml/min)=,p(mbar)侵入体积(ml),测试时间(min)大气压(mbar),水侵入的极限值与微生物挑战测试(HIMA)的结果直接相关。,疏水式过滤器水侵入测试(WIT)原理,水侵入测试(WIT)优点,除菌过滤进行无菌生产的典型设备,无菌过滤的组成：产品过滤器、无菌容器、呼吸过滤器,除菌过滤器的SIP和完整性测试,除菌过滤器SIP和冷却干燥,除菌过滤器完整性测试,带呼吸器无菌容器的SIP,通用流程：进汽排气灭菌进气排汽冷却干燥保压备用“进汽”是指通入蒸汽，“排气”则是利用进入的蒸汽来驱除系统内存在的空气。注意两个“汽”与“气”的区别，“汽”指水蒸汽，而“气”则指空气；“灭菌”是通入足够压力的蒸汽来升温保压（也即保温）的过程；“进气排汽”，则是通入压缩空气或氮气来驱除系统内的存在的水蒸汽；“冷却干燥”是利用通入的氮气或压缩空气来对系统进行冷却干燥；“保压备用”是系统应保持一定的正压，因为只有正压之下才能维持系统的无菌状态。,CIP、SIP管理和验证的重点,管理措施CIP清洗验证关注：最差点取样、冲洗水TOC/pH、活性物料、辅料、清洗剂的残留。由计算机控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等。SIP蒸汽验证关注：根据温度分布验证，选最冷点安装探头监测温度，灭菌温度/时间、使用生物指示剂。实时记录CIP和SIP的关键运行曲线（温度、压力、时间等最好自动记录）。根据验证结果，制订SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期。,疏水性呼吸过滤器完整性测试,完整性测试使用水侵入法WIT测试通用流程：放空卸压进液润湿测试排放保压备用（或继续使用）“放空卸压”是为了让系统与外界压力平衡，以便下一步的“进液润湿”操作；“进液润湿”则是使滤芯浸润，这是进行完整性测试前的必要准备；“测试”，以规定的仪器按一定参数条件操作，获得相应期望的可靠性结果；“排放”，使充满在过滤系统里的液体排出；“保压备用”（或继续使用），测试通过暂时不用时需保压备用，若继续生产则可投入使用。,典型无菌生产技术,在无菌生产过程中，严格地要求将产品和生产人员隔离开来。这一点同样也适用于药物有效成分的生产加工，因为这些成分会危害人们的健康和周围环境。尽管今天的GMP药品生产质量管理规范对医药产品生产的环境和设备都提出了很高的卫生和清洁要求，但是一般都没有规定如何实现这些要求。在选择药品的无菌生产方案时，通常都从药品的生产技术规范、超净室方案的费用高低、需要满足的严格规定和潜在危害的级别等几个方面进行比较和对比，最终找出一个最佳的技术方案。在涉及到无菌生产时，一般情况下有三种不同的技术方案可供选用。从传统的超净室技术，然后是RABS(Restricted Access Barrier Systems)隔离装置，最后是隔离室技术。这些系统都不同程度的满足了无菌生产的要求，如对毒性药品的控制、卫生消毒结果的保护、操作者与医药产品隔离等。三种工艺技术的研发历程也从一个侧面反映了医药产品生产自动化程度的提高，例如CIP/SIP就地清洗和就地灭菌系统、满足VHP的净化系统、自动灌装和自动清空系统以及集成式的浮游菌采样器/尘埃粒子检测器等等都反映了无菌隔离技术和自动化技术的进步。,典型无菌隔离技术,最高的安全保护：隔离室隔离室系统根据具体工作的任务不同，既可以形成正压环境，也可以生成负压环境（对产品和人员的保护）。而这一系统的最大特点在于排除污染物时没有很高的时间耗费和费用支出。所有的生产操作都是通过隔离手套完成的，在生产过程中不可能打开隔离室的门。但隔离室系统的使用对操作人员的素质要求很高，因此，人员培训和资格审核占用的费用较高。,图1 隔离室：隔离室内部的隔离器达到了环境空气质量100级（ISO 5/A级）的水平。周围环境的空气质量等级达到了ISO8级（D级）。隔离室系统有自己的温度和湿度调节系统，有自己的压力调节装置。因此可以根据不同的医药产品生产任务在各个隔离室工作间中形成不同的工作压力等级（实现对人员和产品的保护）。,典型无菌隔离技术,图2 被动式cRABS隔离装置：层流空气层的等级为100（ISO 5/A级）。环境空气质量等级到达了10，000（ISO 7/C级）。这种被动式的cRABS隔离装置配备有中央HVAC设备。生产过程中百分之百前级过滤的循环空气可随时进行循环空气道的清洁、并能保证更换过滤器滤芯时不产生交叉污染。可通过隔离手套介入工作区的生产操作。,典型无菌隔离技术,图3 被动式RABS隔离装置：环境空气质量等级到达了10000（ISO 7/C级）级的标准。医药产品生产设备由环境空气质量等级100（ISO 5/A级）级的层流空气幕隔离起来。系统配备有中央HVAC装置。隔离空气从医药产品生产机床工作台的高度进入室内。可通过隔离手套介入工作区进行生产操作。,典型无菌隔离技术,图4 主动式RABS隔离装置：通过合适的100（ISO 5/A级）级的循环空气装置保证了RABS隔离装置内部层流空气气幕，结合使用隔离防护罩可以构成一个完整的系统。输入的空气直接取自室内，进入机床的空气高度与机床工作台同高。RABS隔离装置环境中的环境等级到达了10000（ISO 7/C级）级，可通过隔离手套介入生产设备的操作。,典型无菌隔离技术,图5 主动式cRABS隔离装置：通过使用等级为100（ISO 5/A级）级的循环空气设备保证了层流空气气幕，输入的空气直接取自RABS隔离装置内。可随时进行循环空气道的清洁、并能保证更换过滤器滤芯时不产生交叉污染。机床隔离防护罩与循环空气设备构成了等级为10000（ISO 7/C级）级的整体环境空气质量。可通过隔离手套介入工作区的生产操作。,典型无菌隔离技术,图5 主动式cRABS隔离装置：通过使用等级为100（ISO 5/A级）级的循环空气设备保证了层流空气气幕，输入的空气直接取自RABS隔离装置内。可随时进行循环空气道的清洁、并能保证更换过滤器滤芯时不产生交叉污染。机床隔离防护罩与循环空气设备构成了等级为10000（ISO 7/C级）级的整体环境空气质量。可通过隔离手套介入工作区的生产操作。,典型无菌隔离生产线,无菌隔离器技术（无菌进入和传递）,采用Alpha/Beta接口进行无菌传递连接干/湿热灭菌器连接化学灭菌气锁（使用VHP、环氧乙烷、甲醛、臭氧灭菌）,无菌隔离器不同的人员介入方式,手套/套袖0.5m介入,半身衣（1.2m介入距离）,全身衣无限制介入,无菌隔离器使用VHP进行SIP灭菌,由于环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸熏蒸存在毒性大、监测残留、腐蚀设备仪器表面等诸多问题，现在已经基本不为业界所采用。臭氧熏蒸也因为不能杀灭孢子的缘故也只限于日常消毒使用，不被法规认可作为灭菌方法使用。VHPVapour Hydrogen Peroxide 汽化过氧化氢则因为毒性小、对设备仪器腐蚀性、能杀灭孢子，被业界推荐作为无菌隔离器的SIP灭菌手段。灭菌验证通常采用生物指示剂：枯草杆菌芽孢 孢子条,无菌隔离器的验证-检漏试验,无菌隔离器的检漏可以有两种：痕量气体（氨、氦）的泄漏监测。保压试验（一般正压15Pa或以上），如果封闭手套箱的各个进出接口，一般来讲0.5%以下的总容积泄漏是可以接受的。隔离器安装后OQ应包括检漏试验，因为在运输过程中密封有可能遭到破坏。当然一般隔离器都可能会安装欠压、过压控制和报警装置。另外要注意的是：通常气体熏蒸灭菌通常都是有毒的，因此检漏试验应该作为日常监控的一部分。如果隔离器不完全密封，留有鼠洞式产品出口，除了维持正压外，还需要用发烟和录像来证明气流的可靠和无菌保障。,无菌隔离器的验证-手套检漏试验,由于担心手套的破损导致无菌隔离失效，除了要求手套每次用前必须进行外观检漏和及时更换，业界还开发出多种专用手套/套袖检漏仪，以检查难以目检发现的针孔。,生产环境控制尘埃微粒监控,欧盟GMP要求：应对A级区的空气粒子进行连续测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区最好也能达到此标准。（采用多点固定安装大流量28.3L/min尘埃粒子计数器探头组网）,生产环境控制尘埃微粒监控,中国新版GMP草案要求：应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。（采用便携式大流量尘埃粒子计数器28.3L/min）,生产环境控制微生物采样,中国新版GMP草案和欧盟GMP要求：A级区和B级区空气总的浮游菌采样量不得少于1米3。C级区也宜达到此标准。,无菌检查,无菌原料药常用薄膜过滤法：不适用于无法溶解的样品，如无菌衣或肠线。大体积检验量，不存在稀释培养基问题。样品中的抑菌因素可被滤除，中和试剂可应用在淋洗液中，如：-内酰胺酶。不必再培养，因此检验周期确定。大样品检验量不增加培养基。通常是封闭系统，如STERITEST，降低污染可能性。培养基较清澈，易观察生长情况。工作环境：100级无菌隔离系统中进行。两种微生物培养基：用于真菌培养的改良马丁培养基，培养温度：23-28。用于厌氧和需氧细菌培养的硫乙醇酸盐流体培养基，培养温度：30-35。,无菌检查参考资料,无菌检查微生物限度检查操作光盘（上、下集）（中检所录制）,无菌生产包装工艺的验证,过滤系统的验证空调系统、无菌隔离器的验证环境监控和无菌环境验证灭菌验证（气体熏蒸和其他SIP）无菌检验方法验证培养基灌封（Media Fill）试验包装容器密封性验证,培养基灌封（Media Fill）试验使用培养基模拟药品进行无菌灌封，对无菌工艺进行验证。又称为“工艺模拟试验”(Process simulation).将培养基暴露于设备、容器、密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长。评价结果，应全部无菌。如有阳性应调查实际生产中（如灌装前的调试、加入无菌原辅包材、无菌连接、灌装和密封）产品污染的来源。培养基灌封验证通过前产品不能释放。方法1：在灌装线上直接灌装液体培养基，灌装后压塞-轧盖或熔封方法2：先灌装干粉培养基，再加入注射用水方法3：先灌装惰性剂，再加入液体培养基采用方法2/3时，所用惰性剂或干粉培养基需经辐射灭菌。常用惰性剂有聚乙二醇8000、乳糖。,培养基灌封（Media Fill）试验(1),培养基灌封（Media Fill）试验(2),首次验证，培养基灌封应安排在一周内的不同时间进行，至少要连续成功灌封3个批次。再验证，可选择在一周结束或其它最差条件下进行。至少需要成功灌封1个批次，一般再验证每年两次（每57个月）。灌封时间要涵盖实际所有的生产班次。设施设备、生产线配置、重要人员、容器系统的变更，环境监控结果异常、停车时间延长、无菌检查结果阳性等变化应考虑再验证。最差条件Worst case:灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料需要再灭菌的时间间隔用超出保存时间的灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料参与培养基灌封。无菌过滤后存放在储罐内的培养基到实际生产时产品的最大储存时间后再灌封。每位无菌生产包装人员至少每年参与一次培养基灌封再验证，但不都要参与最差条件的模拟。并有文件记录支持备查。模拟正常的干扰（interventions）：灌封线装配，称量调节，取样，环境监测。以及非正常的干扰：设备故障，灌封线堵塞，拆卸/替换。工艺气体使用氮气的，因考虑其不利于微生物生长，以压缩空气代替。,培养基灌封（Media Fill）试验(3),培养基的选择适应广谱微生物生长，较好的澄明度，较小的粘度，可除菌过滤常用培养基：3大豆胰蛋白肉汤（TSB）惰性剂(Placebo)：聚乙二醇，乳糖和/或肉汤阳性对照（培养基促生长能力Promotion：灵敏度试验）取灌装前、中、后各阶段的培养基样品枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠球菌、铜绿假单胞菌、黑曲霉菌、环境菌，每个菌种接种2支，计数100cfu/瓶应在20-25C/30-35 C 培养5天内生长翻转接触所有表面后培养：20-25度7天，30-35度7天 因为培养基灌封样品数量巨大，一般日常检验培养箱可能无法容纳，通常使用一个能控温房间并进行温度分布验证通过后使用。,包装容器密封性验证,目的：保证灭菌过程后和产品有效期内密封系统的完整性密闭系统：安瓿或容器/胶塞系统方法：物理方法：染料检漏法（辅以真空或压力），盐水渗入法微生物检测法：气溶胶法：将灌装培养基的压盖容器放置在充满微生物的气溶胶腔室内，保持一定温度、压力、湿度和时间微生物浸泡法：将灌装培养基的压盖容器倒置在一定浓度的特定微生物的溶液内，保持一段时间,微生物浸泡法操作步骤,选择试验菌种（大肠埃希氏菌、铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌）制备菌悬液接种环置10ml TSB中30-35度培养16-18小时，再置于1000 ml TSB中培养22-24小时，浓度不小于106/ml准备灌装有培养基的正常密封的西林瓶或软性包装试验：将铝盖去除倒置于菌悬液中4小时取出后消毒外表面培养7天，每天观察生长情况,公用系统的验证重点,空调系统HVAC无菌气体（空气、氮气）系统药用纯水系统(Purified Water)注射用水系统(WFI-Water For Injection)清洁蒸汽系统(Pure Steam)真空系统,空调系统HVAC验证(1),HVAC洁净等级分区图；人流、物流图风平衡、流向图；进、回、排风口布局图环境监控取样点分布图（尘埃粒子、浮游菌、沉降菌）空调机组AHU的示意图使用的HEPA过滤器级别（厂家过滤效率证明）HEPA过滤器完整性测试（PAO气溶胶测试）尘埃粒子监控、换气次数、压差流向、流速、温湿度浮游菌、沉降菌监控结果。特殊设计的局部层流或单向流的验证（发烟和录像）排放除尘系统(Exhauster)结构和是否经过HEPA过滤排放。对抗生素、激素、高活性产品尤其严格。自净时间,空调系统HVAC验证常用仪器,气溶胶发生器,气溶胶光度计,产生气溶胶烟雾PAO（聚-烯烃）,无菌气体（空气、氮气）系统,使用的终端过滤器级别（厂家过滤效率证明）除菌过滤器完整性测试（水侵入试验）尘埃粒子监控（无菌A级标准）露点(含水量)浮游菌监控无油（碳氢化合物）管道材质证明和预清洗记录,药用纯水系统和注射用水系统验证,源水符合饮用水标准化学项目TOC电导率符合各国药典规定注射用水的不溶性微粒符合药典要求注射用水的细菌内毒素符合药典要求微生物指标，符合药典标准并周期性监控不管那种水都应该对用点轮换频繁（每周）取微生物样检验，并根据统计制订内控的警告限度(Alert limit)和行动限度(Action limit)消毒灭菌的方法和频次以及验证管道、储罐、泵、换热器的材质、抛光和焊接质量管道斜率设计、卫生隔膜阀、无死角设计循环管路的水流速线速度臭氧消毒的验证（消毒时浓度和使用前残留）酸洗钝化SOP和清洗残留,清洁蒸汽系统和真空系统验证,清洁蒸汽系统验证要点：管道、阀门适用性和材质证明冷凝水符合药用纯水标准（化学、电导率、TOC、内毒素）温度、压力、产能和使用量配套不可冷凝的气体(No condensate gas)颗粒异物真空系统验证要点：负压保持和防止倒流安装除菌过滤器并进行完整性测试,无菌产品生产的风险分析,内源性的影响因素净化空调系统设备（清洗、灭菌难度，可能出现黑点）工艺过程(灭菌、过滤、干燥、分装)物料和中间体的质量外源性的影响因素人员（培训、上岗认证）,示例1：原材料和内包装材料的风险评估,潜在风险微生物质量缺陷化学杂质后果可导致产品灭菌前微生物含量失控可能引入有毒害的杂质（不溶性异物）产生风险的原因供应商质量保证不完善（内包材、溶剂、辅料）注射用水系统设计或管理不完善,示例1：原材料和内包装材料的风险评估,管理措施采购标准控制原辅包材料微生物限度供应商均按SOP规定经过严格筛选每批检查微生物含量，严格管理仓储条件内包装材料定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫 污染注射用水80以上高速循环按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点 每周循环检验微生物和内毒素风险水平 年度质量回顾证明质量稳定，可以接受。,示例2：灭菌前各工序风险评估,潜在风险：灭菌前微生物失控后果：超出已验证灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底原因设备、包装容器清洁、消毒、灭菌不当生产环境和操作人员引入工艺和关键设备偏差残留微生物在适宜的条件下繁殖,示例2：灭菌前各工序风险评估,管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）符合欧盟动态标准的洁净区A级下连续微粒监测，C级区每周监测HVAC系统由计算机控制的恒风量送风每年2次DOP/PAO测试，证实HEPA完整性无菌隔离器技术，最大程度消除人员污染风险每年进行模拟生产培养基灌装验证和灭菌验证,示例2：灭菌前各工序风险评估,管理措施（工艺和关键设备偏差）控制各步骤的时限选用国际著名厂商的除菌过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证。发生偏差后增补灭菌前微生物负荷量样品SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。,示例2：灭菌前各工序风险评估,管理措施（监控）制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性样品应反映最差情况风险水平 年度质量回顾可反映整体状况,