抑郁障碍的药物治疗.ppt
抑郁障碍的药物治疗,治疗目标,提高显效率和临床治愈率，最大限度地减少病残率和自杀率提高生存质量，恢复社会功能，达到真正意义上的治愈预防复发,药物治疗（1）,药物治疗能有效解除抑郁心境及伴随的焦虑、紧张和躯体症状，有效率约60%80%原则诊断确切全面考虑病人症状特点，个体化合理用药剂量逐步递增，采用最小有效剂量，使不良反应减至最小，提高服药依从性小剂量疗效不佳时，根据不良反应和耐受情况，增至足量（有效药物上限）和用足够长的疗程（46周）,药物治疗（2）,原则如无效，可考虑换药（同类另一种或作用机制不同的另一类药）。应注意氟西汀需停药 5 周才能换用MAOIs，其它SSRIs需2周。MAOIs 停用 2 周后才能换用SSRIs尽可能单一用药，足量、足疗程治疗。一般不主张联用两种以上抗抑郁药治疗前向患者及家人阐明药物性质、作用和可能发生的不良反应及对策，争取他们的主动配合，能遵嘱按时按量服药,药物治疗（3）,原则治疗期间密切观察病情和不良反应，及时处理根据心理-社会-生物医学模式，药物治疗合并心理治疗积极治疗与抑郁共病的其它躯体疾病和物质依赖,抗抑郁药物治疗策略,急性期,维持治疗期,全程治疗,巩固治疗期,概念,临床痊愈（完全缓解）：指症状完全消失（HAMD7）复燃：急性治疗症状部分缓解（有效，HAMD减分率50%）或达到临床痊愈，因过早减药或停药后症状的再现，故需继续治疗以免复燃复发：指痊愈后一次新的抑郁发作，维持治疗可有效预防复发 区分复燃和复发，有时是困难的，也是人为的，但此概念颇重要，对临床有指导意义,急性期抗抑郁药物的治疗,控制症状，尽量达到临床痊愈建议足疗程足量药物治疗一般24周开始起效，治疗的有效率与时间呈线性关系，“症状改善的半减期”为 1020天患者用某种药物治疗68周无效，改用其他作用机制不同的药物可能有效,巩固期的药物治疗,从症状完全缓解起，持续4-6个月在此期间患者病情不稳，复燃风险较大,维持期的药物治疗,维持治疗以预防复发建议首次发作:6-8 个月2次发作:3-5 年2次以上的发作:长期治疗维持治疗期后，病情稳定，可缓慢减药直至终止治疗，但应密切监测复燃的早期征象一旦发现有复燃的早期征象，迅速恢复原治疗,抗抑郁药物的种类,TCAsSSRIsSNRIsSARIs：曲唑酮、奈法唑酮,RIMAsNDRIs：安非他酮NaSSA：米氮平阿莫沙平其他：达体朗、路优泰,抗抑郁药的选用,抗抑郁药的选用，要考虑下列因素：既往用药史药物遗传学药物的药理学特征可能的药物间相互作用患者躯体状况和耐受性抑郁亚型药物的可获得性，药物的价格和成本问题,一线抗抑郁药物,根据国内外临床经验。举荐四类抗抑郁药为一线用药，其余皆为二线用药。但一线、二线之分决非绝对的，对某些特定病例，只要符合该患者特定情况，就是最佳选择，此时二线药也可考虑作为首选药。,SSRIs 选择性5-HT再摄取抑制剂SNRIs NE及5-HT再摄取抑制剂NaSSAs NE和特异性5-HT能抗抑郁剂TCAs 三环类抗抑郁药,二线抗抑郁药物,除SSRIs、SNRIs、NaSSAs和TCAs作为一线药外，其它皆列入二线用药，作为用药第二选择对精神病性抑郁、非典型抑郁、双相障碍抑郁发作也可首选阿莫沙平、吗氯贝胺和安非他酮等其他药物 包括噻萘普汀、腺苷甲硫氨酸、路优泰等，亦可酌情选用,一线抗抑郁药物,一线抗抑郁药物（1）,SSRIs氟西汀 Fluoxetine 帕罗西汀 Paroxetine舍曲林 Sertraline氟伏沙明 Flovoxamine西酞普兰 Citalopram,SSRIs的药用特点,主要药理作用是选择性抑制5-HT再摄取，使突触间隙5-HT含量升高而达到治疗目的有效率均在60-79之间；一年复发率在13-26之间特点是抗胆碱能不良反应小，对心血管等脏器影响小，镇静作用较轻，患者耐受性好，服用方便白天服药，常在早餐后服药；如出现倦睡、乏力可改在晚上服。年老体弱者宜从半量或1/4量开始，酌情缓慢加量,SSRIs适应证和禁忌证,适应证：各种不同类型和不同严重程度的抑郁障碍、非典型抑郁TCAs无效或不能耐受TCAs不良反应的老年、躯体疾病患者焦虑症强迫症创伤后应激障碍主要禁忌证：对药物过敏者严重肝、肾病及孕妇慎用禁与MAOIs、氯咪帕明、色氨酸联用慎与锂盐、抗心律失常药、降糖药联用,SSRIs的不良反应,不良反应：主要为胃肠道反应、头疼、失眠、皮疹和性功能障碍，抗胆碱能不良反应和心血管不良反应比TCAs轻神经系统：头疼，头晕，焦虑，紧张，失眠，乏力，困倦，口干，多汗，震颤，痉挛发作，兴奋，转为狂躁发作胃肠道：常见恶心，呕吐，厌食，腹泻，便秘过敏反应：皮疹性功能障碍：阳痿，射精延缓，性感缺失其它：罕见的有低钠血症，白细胞减少,SSRIs 的特异性反应：中枢五羟色胺综合症（CCS）,SSRIs和单胺氧化酶抑制剂合用时可产生罕见但可危及生命的SSRIs特异性反应中枢五羟色胺综合征是一种5-HT受体活动过度状态，SSRIs抑制5-HT再摄取，MAOIs抑制5-HT降解，两者对5-HT系统均具有激动作用出现腹痛、腹泻、出汗、发热、心动过速、血压升高、意识改变（谵妄）、肌阵挛、动作增多、激惹、敌对和情绪改变。严重者可导致高热、休克，甚至死亡,一线抗抑郁药物（2）,SNRIs：具有5-HT和NE双重抑制作用主要有文拉法辛（venlafaxine），起效较快，在服用后2周内即见效。有明显的抗抑郁及抗焦虑作用。有速释剂和缓释剂两种适应证主要为抑郁症、焦虑症及难治性抑郁症禁忌证：严重肝、肾疾病、高血压、癫痫患者应慎用。禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征,文拉法辛,推荐剂量：治疗剂量为75300mg/d，一般为150200mg/d，分23次服。缓释胶囊每粒75/150mg，有效剂量75300mg/d，日服1次不良反应的发生与剂量有关，大剂量时血压可能轻度升高（药量高于200 mg/d）常见不良反应：恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍个别病人出现肝酶、血清胆固醇升高，,一线抗抑郁药物（3）,NaSSAs：近年开发的NE能和特异性5-HT能抗抑郁剂主要有米氮平（mirtazapine）-突触前2-受体激动剂与去甲肾上腺素和5-羟色胺能抗抑郁剂增加去甲肾上腺素和5-羟色胺神经递质的释放，对5-羟色胺能系统的作用特异性也较高，对突触后5-HT2和 5-HT3也有阻滞作用,米氮平,推荐剂量：开始30mg/d，必要时可增至45mg/d，1次/d，晚上服用本药耐受性好，口服吸收快，起效快，无明显抗胆碱能作用和胃肠道症状，对性功能几乎没有影响，改善睡眠障碍，复发率显著低于阿米替林适应证：有良好的抗抑郁作用及抗焦虑作用，尤其适用于重度抑郁症和明显焦虑、激越、失眠的患者及老年抑郁症,米氮平的不良反应和禁忌证,常见不良反应：镇静、倦睡、头晕、疲乏、口干、食欲和体重增加。少见有心悸、低血压、皮疹、震颤及水肿禁忌证：严重心、肝、肾病，白细胞计数偏低的患者慎用。不宜与乙醇、安定和其它抗抑郁药联用。禁与MAOIs和其他5-HT激活药联用，避免出现中枢5-羟色胺综合征。对此药过敏者禁用,一线抗抑郁药物（4）,TCAs阿米替林 amitriptyline咪帕明 imipramine氯咪帕明 clomipramine多塞平 doxepine四环类马普替林 maprotiline,fang-yr:,TCAs,主要药理作用为突触前摄取抑制，使突触间隙NE和5-HT含量升高从而达到治疗目的治疗抑郁有效率达70推荐剂量：一般为50250mg/d，剂量缓慢递增，分次服减药宜慢，突然停药可能出现胆碱能活动过度，引起失眠，焦虑，易激惹，胃肠道症状，抽动等症状,TCAs适应证和禁忌证,适应证：各种类型及不同严重程度的抑郁障碍焦虑障碍，惊恐障碍强迫障碍（氯咪帕明）禁忌证：严重心、肝、肾病癫痫急性窄角型青光眼12岁以下儿童，孕妇，前列腺肥大慎用TCAs过敏者禁与MAOIs联用,TCAs的不良反应,中枢神经系统：过度镇静、失眠、惊厥、记忆力减退，转为躁狂发作心血管：体位性低血压，心动过速，传导阻滞抗胆碱能：口干，视物模糊，便秘，排尿困难体重增加性功能障碍,TCAs的心血管副作用,良性的心动过速（每分钟增加5-20次）体位性低血压 健康的年轻患者出现良性、一过性头晕；老年患者有可能出现摔倒或损伤心脏传导阻滞 诱导房室传导阻滞 有可能出现“心源性猝死”,TCAs过量中毒,致死率高：治疗指数窄，急性中毒较为常见，过量中毒主要表现为神经、心血管和外周抗胆碱能症状（阿托品中毒症状），出现抗胆碱能谵妄状态及致命心脏毒性作用一次吞服2.5g即可致死，尤其老人和儿童临床表现：昏迷、痉挛发作、心律失常，还可有兴奋、谵妄、躁动、高热、肠麻痹、瞳孔扩大、肌阵挛和强直，反射亢进、低血压、呼吸抑制、心跳骤停而死亡,处理原则,关键预防，一次门诊处方量不宜超过2周，并妥为保管处理方法包括支持疗法和对症疗法洗胃：在胃内排空迟缓，即使服入6小时以后，洗胃措施仍有必要毒扁豆碱缓解抗胆碱能作用，每0.5-1小时重复给药1-2mg支持疗法：输液、利尿、保持呼吸道通畅、吸氧等积极处理心律失常：利多卡因、心得安和苯妥英钠等控制癫痫发作：苯妥英钠0.25g肌注或安定1020mg缓慢静注,TCAs的撤药综合症,发生率16%-100%突然停药发生率高高剂量发生率高症状常在1-2天内出现一般轻微，持续时间短（7天）症状表现在神经系统、胃肠道系统、心血管系统、或神经精神方面、也可包括睡眠障碍这些症状很可能由胆碱能症状反跳所致,二线抗抑郁药物,二线抗抑郁药物,RIMA 选择性单胺氧化酶抑制剂SARI HT拮抗回收抑制剂阿莫沙平噻萘普汀,二线抗抑郁药物（1）,选择性单胺氧化酶抑制剂（MAOIs，RIMA）：吗氯贝胺是中枢选择性可逆性的单胺氧化酶A抑制剂治疗不典型抑郁症为佳，包括非典型抑郁、恶劣心境、老年性抑郁；对社交焦虑障碍、惊恐障碍也有效常用剂量300-600mg/d，分2-3 次服。不良反应有头疼、头晕、恶心、口干、便秘、失眠，少数患者血压降低,吗氯贝胺,禁用于嗜酪细胞瘤和甲状腺功能亢进病人不能和SSRIs、SNRIs、NaSSAs 同时应用，两药的使用间隔时间至少为2周,二线抗抑郁药物（2）,SARIs：5-HT受体拮抗和摄取抑制剂药理作用复杂，对5-HT系统既有激动作用又有拮抗作用。抗抑郁作用主要可能由于5-HT2受体拮抗，从而兴奋其它受体特别是5-HT1A受体对5-HT的反应主要有曲唑酮和奈法唑酮两种,曲唑酮的适应证和禁忌证,曲唑酮（trazodone）：为四环结构的三唑吡啶衍生物，有相对强的H1、2受体拮抗作用，故有较强镇静作用，2受体拮抗可能与体位性低血压、阴茎异常勃起有关适应证：各种轻、中度抑郁障碍，重度抑郁效果稍逊；因有镇静作用，适用于伴焦虑、失眠的轻、中度抑郁禁忌证：低血压、室性心律失常,曲唑酮,剂量和用法：开始50100mg/d，每晚1次，每隔34日增加50mg，常用剂量150300mg/d，分2 3 次服不良反应：常见者为头疼、镇静、体位性低血压、口干、恶心、呕吐、无力，少数可能引起阴茎异常勃起药物相互作用：可加强中枢抑制剂，包括酒精的抑制作用，也不宜和降压药联用，和其它5-HT能药联用可能引起5-HT综合征，禁与MAOIs联用,奈法唑酮的适应证,奈法唑酮（nefazodone）：药理作用类似曲唑酮，但镇静作用、体位性低血压较曲唑酮轻。其优点是不引起体重增加，性功能障碍也较少适应证：同曲唑酮，尤其适用于伴有睡眠障碍抑郁症剂量：300500mg/d，分次服，缓慢加量不良反应：头昏、乏力、口干、恶心、便秘、嗜睡药物相互作用：本药对CYP3A4有抑制作用，与由该酶代谢的药联用应小心。可轻度增高地高辛血药浓度，地高辛治疗指数低，两药不宜联用,二线抗抑郁药物（3）,NDRIs：是一种中度NE和相对弱的DA再摄取抑制剂，不作用于5-HT主要有安非他酮（bupropion，布普品、丁胺苯丙酮），为单环胺酮结构，化学结构与精神兴奋药苯丙胺类似剂量：150450mg/d，缓慢加量，因半衰期短一般分为3次口服，每次剂量不应大于150mg,安非他酮的适应证和禁忌证,适应证：各种抑郁障碍。优点是无抗胆碱能不良反应，心血管不良反应小，无镇静作用，不增加体重，不引起性功能改变禁忌证：癫痫、器质性脑病的患者，禁与MAOIs、SSRIs和锂盐联用不良反应：常见为失眠、头疼、坐立不安、恶心和出汗。少数患者可能出现幻觉、妄想。少见而严重的不良反应为抽搐，发生率与剂量相关。转躁可能性小，但可能会引起精神病性症状或癫痫大发作,二线抗抑郁药物（4）,阿莫沙平（amoxapine）是苯二氮卓类的衍生物，对NE摄取抑制作用强，5-HT摄取抑制作用弱，代谢产物7-羟代谢物对D2受体有较强抑制作用，和氟哌啶醇近似。化学结构类似于抗精神病药克噻平，性能和咪帕明相似。镇静作用及抗胆碱能作用轻不良反应：治疗剂量不良反应轻，但有口干、体位性低血压，老年患者可能出现心律失常，大剂量对D2受体有较强抑制，可出现静坐不能和运动障碍，少数患者有性功能障碍、溢乳，偶见粒细胞减少。过量时可能致命,阿莫沙平的适应证和禁忌证,适应证：抑郁障碍，尤其是精神病性抑郁禁忌证：心律失常、帕金森病禁用，老年人慎用剂量：治疗剂量范围为100400mg/d，起始量50mg/d，3天后视病情缓慢加量，可单次或分次服,二线抗抑郁药物（5）,噻萘普汀(tianeptine,TIA,达体朗)商品名 Stablon，结构上属于三环类抗抑郁药，但并不同于传统的三环类抗抑郁药，具有独特的药理作用，可增加突触前膜和血小板5-HT的再摄取，增加囊泡中5-HT贮存，且改变其活性，突触间隙5-HT浓度减少,噻萘普汀,具有良好的抗抑郁作用，对老年抑郁症具有较好的疗效，能改善抑郁症伴发的焦虑症状，长期服用可减少抑郁的复发不良反应明显比传统的三环类抗抑郁药轻，常见有口干、便秘、失眠/多梦、头晕、体重增加、激惹/紧张、恶心等推荐剂量为12.5 mg，每日三次（37.5 mg/d）。肾功能损害者及老年人应适当减少剂量，建议服用25 mg/d,难治性抑郁症(TRD),难治性抑郁症的概念,符合抑郁发作的诊断标准并且用现有的2种或2种以上不同化学结构的抗抑郁药，经足够剂量（治疗量上限，必要时测血药浓度）、足够疗程治疗（6周以上），无效或收效甚微者,难治性抑郁症的诊断,在诊断难治性抑郁症时应注意以下几个问题：诊断是否准确?患者是否伴有精神病性症状?患者是否得到适当治疗（剂量及疗程）?不良反应是否影响达到有效治疗剂量?患者依从性是否好?药物使用方式是否合适?治疗结果是如何评价的?是否存在影响疗效的躯体及精神病性障碍?是否存在其他干扰治疗的因素?,治疗原则增加药物剂量（1）,增加原用的抗抑郁药的剂量，至最大治疗剂量的上限在加药过程中应注意药物的不良反应，有条件的，应监测血药浓度但对TCAs加量，应持慎重态度，严密观察心血管不良反应，避免过量中毒,治疗原则增效剂（2）,锂盐 甲状腺素(T3)丁螺环酮 苯二氮卓类（BZD）,新型抗精神病药物 利培酮 奥氮平抗癫痫药丙戊酸钠 卡马西平,治疗原则合并用药（3）,2种不同类型或不同药理机制的抗抑郁药联用TCAs+SSRIsTCAs+MAOIsTCAs+Buspirone,治疗原则合并用药（4）,抗抑郁药物合并生物心理社会综合干预措施抗抑郁药合并电抽搐治疗,对不同类型抑郁症的治疗策略,伴有明显激越抑郁症的治疗,抑郁症可伴有明显激越，激越是女性更年期抑郁症的特征选用有镇静作用抗抑郁剂，如米氮平、氟伏沙明、帕罗西汀、阿米替林等，也可用文拉法辛治疗早期，可考虑一线抗抑郁药合并苯二氮卓类的劳拉西泮或氯硝西泮（24mg/d）当激越焦虑缓解后可逐渐停用苯二氮卓类药物，继续用抗抑郁剂治疗保证足量足疗程,伴有强迫症状的抑郁症的治疗,抑郁症可伴有强迫症状，强迫症患者也可伴有抑郁，两者相互影响伴有强迫症状的抑郁症患者预后较差治疗常使用氯咪帕明，氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀和氟西汀通常使用的剂量较大，如氟伏沙明可用至200300mg/d，舍曲林150250mg/d，氯咪帕明150300mg/d,伴有精神病性症状抑郁症治疗（1）,认为是一种独立的亚型，患者家族中患有精神病性抑郁的比率较高，且较非精神病性抑郁症更具遗传倾向血清皮质醇水平高，DST阳性率高；血清多巴胺-羟化酶活性低；尿中MHPG低；脑脊液中HVA高,伴有精神病性症状抑郁症治疗（2）,使用一线抗抑郁药物治疗的同时，可合并新型抗精神病药物，如利培酮、奎硫平等，剂量可根据精神病性症状的严重程度适当进行调整当精神病性症状消失后，继续治疗12月若症状未再出现，可考虑减药，直至停药，减药速度不宜过快，避免出现撤药综合征,伴有躯体疾病抑郁障碍的治疗（1）,伴有躯体疾病的抑郁障碍，其抑郁症状可为脑部疾病的症状之一，如脑卒中，尤其是左额叶、额颞侧的卒中抑郁症状也可能是躯体疾病的一种心因性反应；也可能是躯体疾病诱发的抑郁障碍,伴有躯体疾病抑郁障碍的治疗（2）,躯体疾病与抑郁症状同时存在，相互影响。抑郁障碍常常会加重躯体疾病，甚至使躯体疾病恶化，导致死亡，如冠心病、脑卒中、肾病综合征、糖尿病、高血压等躯体疾病也会引起抑郁症状的加重。故需有效地控制躯体疾病，并积极地治疗抑郁,伴有躯体疾病抑郁障碍的治疗（3）,可选用不良反应少，安全性高的SSRIs类或SNRIs类药物如有肝肾功能障碍者，抗抑郁药剂量不宜过大躯体疾病伴发抑郁障碍，经治疗抑郁症状缓解，可考虑逐渐停用抗抑郁药躯体疾病诱发的抑郁障碍，抑郁症状缓解后仍需继续治疗,联合用药,一般不推荐2种以上抗抑郁药联用对难治性病例在足量、足疗程、同类型和不同类型抗抑郁药无效或部分有效时才考虑联合用药，以增强疗效，弥补单药治疗的不足和减少不良反应对绝经期前后的妇女所伴发的抑郁障碍可考虑抗抑郁药联用雌激素治疗,
