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2023结直肠癌腹膜转移的分子机制和治疗策略摘要腹膜是结直肠癌的常见转移部位，腹膜转移被认为是结直肠癌的晚期阶段。种子一土壤学说和寡转移学说是腹膜转移发生发展机制的主要假设。近年来，结直肠癌腹膜转移相关的机制研究逐渐深入，我们更加清晰地认识到腹膜转移灶的形成依赖于多种分子的协同作用，以完成肿瘤细胞脱离原发灶至定植于腹膜并形成转移灶的全过程，而肿瘤微环境的各组成部分也在其中发挥了重要的调控作用。在治疗方面，肿瘤细胞减灭术及腹腔热灌注化疗在临床上得到了更为广泛的应用。而随着分子机制研究的进展，除全身化疗外，靶向治疗和免疫治疗也越来越多地应用于腹膜转移的治疗中，有助于改善结直肠癌腹膜转移患者的预后。结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，在全球恶性肿瘤发病率中排第三1。远处转移是大多数结直肠癌患者死亡的主要原因，转移部位常见于肝脏、肺和腹膜2-3。相对来讲，腹膜转移较为少见，但也有文献报道高达25%的患者发生腹膜转移4o结直肠癌合并腹膜转移的患者如果没有接受有效治疗，中位生存期仅为69个月，发生恶性腹腔积液的患者1年生存率在10%以下5。针对晚期恶，的中瘤患者，NCCN指南推荐全身化疗，但血-腹膜屏障导致腹腔化疗药物浓度低，对转移性腹膜癌治疗效果欠佳6-9o而腹腔灌注化疗虽能有效提高腹腔药物浓度，但用于治疗腹膜转移的药物十分有限，并且尚无针对结直肠癌腹膜转移的药物开发或筛选。结直肠癌腹膜转移患者常合并其他远处转移，但也有部分患者仅有腹膜转移，提示结直肠癌转移的器官特异性及机制的复杂性10。综上，结直肠癌腹膜转移亟待进一步的基础研究来理解其生物学机制，并探索相应的治疗新策略。一、结直肠癌腹膜转移的病理机制1 .种子-土壤学说：临床上通常认为，腹膜转移的病理机制为种子-土壤学说,该学说最早由StephenPaget于1889年提出，原发肿瘤中的肿瘤细胞脱离成为种子，到特定的土壤器官定植并发展为转移灶11。基于此学说，腹腔游离肿瘤细胞是结直肠癌腹膜转移的病理学基础，癌细胞与腹膜表面特定结构学L三的相互作用，形成有利于癌细胞在腹膜定植和增生的微环境J种子-土壤学说是肿瘤细胞减灭术(cytoreductivesurgery,CRS)及腹腔热灌注化疗(hyperthermicintraperitonealchemotherapy,HIPEC)的理论基础，目的是尽可能地切除所有肉眼可见的位于壁层及脏腹膜的肿瘤结节，清除腹腔游离细胞8,12。2 .寡转移学说：临床上尚存在T13期发生腹膜转移的患者,此类患者肿瘤细胞未突破浆膜层到达腹腔形成游离细胞。因此，腹膜种植学说无法解释T13期腹膜转移的机制。解释这一现象最合理的替代机制是WeiChSelbaUm和HeIIman提出的寡转移学说13。该学说认为，远处转移是脉管中的微转移肿瘤细胞种植于特异性靶器官造成的，如通过血液播散13。此概念解释了肿瘤转移的靶器官特异性，即在全身多处转移之前存在一种相对惰性的中间状态，从而也解释部分结肠癌患者出现唯一腹膜转移的现象。以寡转移学说为基础，有限范围及数量的转移，则有可能通过手术切除或其他局部治疗而实现治愈。二、结直肠癌腹膜转移的生物学原理1 .腹膜转移基本步骤：腹膜转移发展涉及5个基本步骤：(1)肿瘤细胞从原发肿瘤脱离并获得运动性；(2)失巢凋亡逃避；(3)黏附于腹膜表面；(4)侵入腹膜；(5)腹膜转移灶的增殖和形成14。肿瘤细胞从原发灶分离进展为腹膜转移的机制可能包括：(1)突破浆膜生长的结直肠癌细胞自发脱落(T4期)；(2)由于功能性淋巴系统缺失，血管异常增生及通透性升高，造成恶性肿瘤内间质液压(interstitialfluidpressure,IFP)升高，导致游离肿瘤细胞进入脉管进行播散；(3)由于肿瘤破裂、横切淋巴管和血管的手术引起的肿瘤溢出15-16。2 .分子机制：肿瘤细胞的分离和运动性增加是调节上皮间质转化(epithelial-mesenchymaltransitionzEMT)过程的细胞间黏附分子(celladhesionmolecules,CAM)表达下调和细胞骨架变化的结果，CAM因子包括整合素、钙黏素和选择素。此外，调节EMT过程的分子还有EGFR和C-MET等。有研究表明JWIST分子上调触发的EMT过程是发生腹膜转移的关键因素16o近年来，腹膜转移的分子机制研究重点聚焦于相关黏附因子，黏附因子在腹膜转移和其他远处转移之间存在明显差异口4。例如，结肠癌肝转移主要通过血行转移发生，肿瘤细胞定植肝脏需要粘附在肝窦内皮上，此过程涉及CD44与透明质酸的结合；血型抗原sLea/sLex与选择素的结合以及黏蛋白与细胞外基质（extracellularmatrix,ECM）成分的结合14/7-18。而腹膜转移中的重要黏附分子则包括整合素（如021）和整合素配体、糖蛋白（如CD44X免疫球蛋白超家族成员（如ICAM1xVCAM1、LlCAM黏蛋白（如MUC16）和上皮细胞黏附分子（EPCAM）14。关于这些黏附因子对于转移部位的重要性，一直存在争论。研究表明，血型抗原仅在血行传播中起作用，而L1CAM和糖蛋白仅有助于腹膜传播14。尽管影响不同转移部位形成的分子机制的差异仍不清楚，研究人员普遍认同黏附因子在转移扩散中的重要性。即缺乏黏附因子的作用，游离肿瘤细胞本身并不一定会导致腹膜转移。此外，肿瘤细胞侵入腹膜需要蛋白水解酶发挥作用，此类分子包括由肿瘤细胞或周围基质分泌的基质金属蛋白酶;如MMP-2、MMP-7和MMP-9突破腹膜后,肿瘤细胞还需在胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactorfIGF-1）和促血管生成因子（HIFl流口VEGF）的作用下维持增殖14,19。与肝转移相比JGF-I的mRNA已被证实在腹膜转移中表达上调20。I型胶原蛋白受体酪氨酸激酶（discoidindomainreceptor2,DDR2）已被报道可通过激活Src通路活性促进胃癌的腹膜转移21。而在结直肠癌研究中，DDR2在T4期、淋巴结转移及腹膜转移患者样本中表达水平升高,表明DDR2的表达水平可能是结直肠腹膜转移的一个潜在治疗靶点21。3.肿瘤微环境：与大多数实体癌一样，腹膜转移癌的肿瘤上皮细胞被大量非上皮细胞和非细胞成分包围并与之交流。非上皮细胞成分包括免疫细胞、血管细胞和间质细胞,而非细胞成分包括细胞外囊泡(extracellularvesicle,EV),含有脂质、蛋白质和核昔酸的纳米级细胞碎片；细胞外基质蛋白如胶原蛋白、层黏连蛋白、纤维连接蛋白和糖蛋白；可溶性元素包括代谢物、生长因子、细胞因子、趋化因子和蛋白酶等7。对于某些元素，如细胞外基质的组成，在正常结直肠、原发性结直肠癌和肝转移癌之间已经发现了明显的差异22。Ubink等23发现，结直肠癌腹膜转移的原发灶组织与I11I期的结直肠癌患者组织比较，含有更多的间质细胞成分，而间质细胞已被报道与肿瘤转移及较差的临床预后成正相关。因此，间质细胞可能是促进腹膜转移的关键细胞成分。而肿瘤周围间质细胞中含量最高的是肿瘤相关性成纤维细胞(cancer-associatedfibroblast,CAF)24oCAF的起源尚未完全阐明，可以肯定的是，CAF并不来自肿瘤细胞群体。CAF的最大来源是常驻于腹膜下的成纤维细胞，这些成纤维细胞被多种细胞因子调控，包括转化生长因子(transforminggrowthfactorzTGF)-B、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-侨口IGF-I24o肿瘤小鼠模型已经证明，腹膜下成纤维细胞为结直肠癌细胞的腹膜侵袭和转移提供了Y开放的环境25。此外其他被视为CAF的前体细胞如内皮细胞、脂肪前体细胞以及周细胞，也有可能与结直肠癌腹膜转移相关。最近，卵巢癌腹膜转移研究发现，间皮细胞(mesothelialcell,MC)可能经历了间皮-间质转化(mesothelial-tomesenchymaltransition,MMT),成为CAF26o胰腺癌相关研究发现了两种CAF亚型：一种是NF-KB信号通路激活和高表达炎性细胞因子或趋化因子的CAFz即炎性成纤维细胞(inflammatoryCAF,iCAF);另一种是表达-平滑肌肌动蛋白(-SMA)和基质蛋白的CAF,即肌成纤维细胞(myofibroblastCAF,myCAF)27o在乳腺癌和肺癌研究中，也观察到上述CAF的两种类型28-29。iCAF、myCAF或其他CAF类型是否参与调控结直肠癌腹膜转移过程尚不清楚，但CAF细胞功能的异质性可能是腹膜转移癌治疗抵抗和免疫逃逸的一个新特征。三、结直肠癌腹膜转移的治疗策略1 .结直肠癌腹膜转移的外科治疗和区域化疗：CRS+HIPEC治疗手段的出现显著改善了结直肠癌腹膜转移患者的预后，CRS+HIPEC治疗前需要进行全面的肿瘤负荷评估,包括腹膜癌指数(peritonealcancerindex,PQ)30、腹膜表面疾病严重程度评分(peritonealsurfacediseaseseverityscore,PSDSS)31-32和结直肠癌腹膜转移生物学评分(biologicalscoreofcolorectalperitonealmetastasis,BIOSCOPE)f有助于挑选合适的患者进行CRS+HIPEC治疗33。CRS的治疗目的是尽可能切除所有肉眼可见的病灶及受累的器官，联合HIPEC以杀灭少量残留、脱落的癌细胞34-35。近年来，临床上可切除的腹膜转移患者长期生存取得长足进步36。2 .腹腔加压气溶胶化疗：腹腔加压气溶胶化疗(pressurisedintraperitonealaerosolchemotherapyfPIPAC)近年来被视为一种新的腹腔内给药方式，具有药物分布均匀、组织吸收良好以及患者耐受性好等优势37。结直肠癌腹膜转移PIPAC药物主要包括奥沙利粕38-39。此外，联合全身细胞毒化疗以及贝伐单抗也被证实可行，但其生存获益有待证实40。3 .腹腔MOC31PE抗毒素治疗：MOC31PE抗毒素由靶向肿瘤上皮标记分子EPCAM的MOC31单克隆抗体和假单胞菌外毒素A(PE)组成，可被靶向导入肿瘤上皮细胞，通过抑制蛋白合成和诱导细胞凋亡导致肿瘤细胞死亡。Froysnes等41-42开展联合CRS÷HIPEC和M0C31PE抗毒素治疗的临床试验，结果显示，腹腔M0C31PE治疗安全性和耐受性好，腹腔药物浓度高，全身药物暴露量小。4 .腹腔内免疫治疗：腹腔内免疫治疗已经在结直肠癌腹膜转移的临床前动物模型中获得了成功。这些包括免疫细胞疗法、肿瘤疫苗和抗体。Katz等43在结肠癌的小鼠模型中，往腹腔内递送抗癌胚抗原(CEA)嵌合抗原受体T(chimericantigenreceptormodifiedTcell,CAR-T)细胞，结果显示，与全身性使用CAR-T细胞治疗相比,区域性治疗的抗肿瘤疗效更好此外,当结合靶向髓系抑制性细胞(myeloid-derivedsuppressorcellzMDSC)和调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)时，抗CEA的CAR-T细胞的疗效得到了显著改善。腹腔内应用肿瘤疫苗在临床前结直肠癌模型中也展现出令人欣喜的结果，包括表达IL-12的病毒感染细胞疫苗，以及免疫检查点抑制剂与IL-18的组合。卡妥索单抗(Catumaxomab)含有上皮细胞黏附分子和CD3+T细胞的结合位点，此抗体的FC端与树突状细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞上的I、11a和In型FC濠体结合44-45。该分子已被欧洲药品管理局批准用于缓解上皮细胞黏附分子阳性肿瘤的腹水。对临床腹水样本的分析表明，腹腔内卡妥索单抗治疗会增强T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞中活化分子CD69和CD38的表达，同时CD8+T细胞在腹腔中的累积也会增强46。然而,由于其狭窄的适应证，卡妥索单抗的商业销售在2017年已停止。综上，现有的数据揭示了腹腔内免疫治疗在结直肠癌腹膜转移患者中的潜在疗效。然而，目前可用的临床数据很少，并且由于目前对腹腔的免疫微环境缺乏了解，结直肠癌腹膜转移免疫治疗进展受到了阻碍。四、结语结直肠癌肿瘤细胞如何选择转移途径，以及转移灶增殖的潜在生物学机制，特别是有关结直肠癌腹膜转移的分子机制，近年来才逐渐被揭示。更多的基础实验和临床研究，有助进一步理解和阐明结直肠癌腹膜转移机制的基本机制，更好地了解这些机制可以为未来的干预治疗提供具体靶点。CRS÷HIPEC以及新型疗法PIPACx腹腔MOC31PE抗毒素治疗,可使结直肠癌腹膜转移患者获益。此外，腹膜微环境在结直肠癌腹膜转移的发病机制和治疗抵抗中的作用日益得到认可，未来的结直肠癌腹膜转移治疗方法应考虑对腹膜微环境的干预治疗的新策略。参考文献1 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