2023最新ESO替奈普酶治疗AIS的快速建议.docx

2023最新ESO替奈普酶治疗AIS的快速建议卒中已跃居为我国居民死亡和成人致残的首位病因，其中缺血性卒中约占所有卒中的80%o急性缺血性卒中（AIS）治疗的关键在于尽早开始再灌注治疗，挽救缺血半暗带，其中静脉溶栓是恢复血流灌注的主要手段。替奈普酶Qenecteplase,TNK）是一种新型溶栓药物，近年来成为国际上AIS静脉溶栓研究的热点药物。2023年2月，欧洲卒中组织（ESO）正式发布了替奈普酶治疗急性缺血性卒中的快速建议0,指南背后主要是基于哪些循证医学证据呢？让我们来一睹为快吧！三1TNK治疗AIS相关临床研究信息汇总试就名称、地点、WlBj药物支持信息TNK-S2B美国2010由于试蛉提前终止，最终未能得出TNK最佳剂的结论.试睑中用到的TNK来自基因泰克公司TAAIS澳大利亚2012在根据CTP选择的卒中患者中，与阿替普酶相比，TNK显著改善了再通率和临床结局.试验中用到的TNK来自勃林格殷格翰公司ATTEST英国2015TNK和阿普普酶组之间的影像学和临床症状结果无显著差异.试脸中用到的TNK来自勃林格殷格翰公司Extend-Iatnk澳大利亚、新西兰2018对于发病45h内的AIS懑乱机械取栓前应用TNK静脉溶栓与更高的再灌注率和更好的功畿预后相关.试验中用到的TNK来自勃林格殷格翰公司TASTE-A澳大利亚2022与阿替普酶相比，在移动卒中单元中应用TNK静脉溶栓提高了早期再通率，且不增加不良反应发生率.试验中用到的TNK来自勃林格殷格翰公司AcT加里大2022对于适合溶栓的AIS患者，静脉注射TNKo.25mg/kg是阿普普酶的合理替代方案.试验中用到的TNK来自勃林格殷格翰公司NOR-TEST哪威2017TNK并不优于阿君曾酶，且两者表现出类似的安全性.试验中用到的TN铢自勃林格殷格翰公司NOR-TEST2PartA挪威2022不能证明TNK04mgkg在中盅度AIS患者中非劣于阿药苦酶.试验中用到的TN侏自勃林格殷格翰公司TWIST丹麦、爱沙尼亚、芬兰等10÷国家2021对于经平扫CT篇选的醒后卒中患者，接受TNK0.25mgkg治疗与90d较好的功能结局无关.试脸中用到的TNKJF自勃林格殷格翰公司PICOI发病4.5h内的AIS患者1.1指南建议：对于发病时间4.5h且适合静脉溶栓的AIS患者，替奈普酶0.25mg/kg可作为阿替普的0.9mg/kg的安全有效替代品。（证据质量：中，推荐强度：SStT）专家共识：所有工作组成员都建议，对于发病时间4.5h的患者，根据安全性和有效性数据并且替奈普酶可以单次推注而不是1小时输注，替奈普酶025mg/kg优于阿替普0.9mgkgo试验一：TNK-S2B研究在TNK-S2B这项2b3期随机双盲试验中，纳入112例发病3h内的卒中患者，随机分配至TNKO.1mg/kg、0.25mgkgs0.4mgkg或阿替普酶0.9mgkg组，旨在确定TNK的最佳剂量，并评估该最佳剂量在改善90d功能结局上是否优于标准剂量阿替普酶，由于入组非常缓慢，试验被提前终止。试验终止时，TNK0.25mgkg组和0.1mg/kg组在90d功能结局上与阿替普酶组无显著差异，TNK0.4mgkg组症状性颅内出血（SlCH）率过高（15.8%）o最终该研究没有给出TNK最佳剂量的结论。TNK0.1mg/kgN=31TNK0.25mg/kgN三31TNK0.4mg/kgN=19rt-PA0.9mg/kgN=3190dmRS01分(n.%,95%Cl)14(45.2%,27.3-64.0)15(48.4%,30.2-66.9)7(36.8%,16.3-61.6)13(41.9%,24.6-60.9)早期神经功能改善7(22.6%,9.6-41.1)11(35.5%,19.2-4(21.1%,6.M5,6)5(16.1%,5.5-33.7)(n,%,95%Cl)54.6)SlCH(n,%,95%Cl)0(0%,0-11.2)2(6.5%,0.8-21.4)3(15.8%,3.4-39.6)1(3.2%,0.1-16.7)图1TNK-S2B研究：主要疗效及安全性终点结果试验二：TAAIS研究TAAIS是一项2b期前瞻性、随机、开放标签、盲法终点（PROBE）试验,75名发病6h内的经CTA证实有血管堵塞的AIS患者被随机分至TNK0.1Omg/kg、0.25mgkg或阿替普酶0.9mgkg组，主要终点为24h后成功再灌注率和神经功能改善。结果显示TNK组患者主要终点指标均优于阿替普酶组，TNK0.25mgkg组所有疗效性指标均优于TNK0.10mgkg组和阿替普酶组,包括90d良好功能结局（mRS0-1）的患者比例。三组之间严重不良事件发生率无显著差异。IOOq80-60-40-20-0-Alteplase 0.1 mg/kg 0.25 mg/kgTenecteplaseAlteplase 0.1 mg/kg0.25 mg/kgTenecteplase图2TAAIS研究：24h成功再通率及NIHSS评分变化试验三：ATTEST研究ATTEST是一项2期PROBE试验，比较了O.25mgkgTNK和标准剂量阿替普酶的疗效。104名发病4.5h内的幕上缺血性卒中患者随机分配至TNKO.25mgkg或阿替普酶0.9mgkg组,纳入患者均未进行机械取栓。主要终点为挽救的缺血半暗带百分比，定义为基线CTP上的半暗带体积减去2448h后CT平扫所示梗死体积。结果显示,两组之间在影像学和临床结局中的疗效性和安全性指标上均无显著差异。12TenecteplaseAltepase图3ATTEST研究：缺血半暗带、梗死核心及最终梗死体积对比图注：蓝色表示基线半暗带体积，红色表示基线梗死核心体积，绿色表示24-48h后最终梗死体积试验四：EXTENd-IATNK研究EXTEND-IaTNK同样是一项2期PROBE试验，纳入202例发病4.5h内、符合机械取栓条件的AIS患者，随机分配至TNK0.25mgkg或阿替普酶0.9mgkg组。主要终点是术后初次血管造影示缺血区域再灌注体积>50%或无可取血栓。结果显示，在接受桥接治疗的LVO患者中，0.25mgkgTNK可能与更高的再通率(22%vs10%;P=0.002)以及更低的90dmRS评分(p=0.04)相关。Nosymptoms.Death图4EXTEND-IATNK研究:90dmRS评分分布情况试验五：TRACE研究TRACE是一项于国内开展的2期PROBE试验揩236例AIS患者随机分配至TNKo.10、0.25、0.32mgkg或阿替普酶0.9mgkg组，主要终点是14天NIHSS评分的改善,安全终点是36hsICH发生率。结果显示，TNK3个剂量组和对照组在发病14dNIHSS的改善上无差异(63.3%,77.2%x66.7%vs62.7%)osICH发生率分别为5.0%、0、3.3%和1.7%o严重不良事彳牛在两组间无显著差异。Table2PrespecifiedsafetyoutcomesandotherseriousadverseeventsrhTNK-tPArt-PAPvalue0.1mg/kg(N=60)0.25mg/kg(N=57)0.32mg/kg(N=60)0.9mg/kg(N=59)SymptomaticICHat36hours(ECASS川)3(5.0)0(0.0)2(3.3)1(1.7)0.52Death6(10.0)1(18)5(8.3)6(10.2)0.22Asymptomaticintracranialhaemorrhage4(6.7)3(5.3)5(8.3)2(3.4)0.75Otherextracranialbleeding18(30.0)18(31.6)22(36.7)14(23.7)0.49Seriousadverseevents12(20.0)7(12.3)11(18.3)14(23.7)0.46图5TRACE研究：安全结局及其他严重不良事件发生率试验六：TASTE-A研究TASTE-A是一项2期PROBE试验网，为在移动卒中单元中使用TNK溶栓提供了循证依据纳入104名发病4.5h内的AIS患者,随机分配至TNK0.25mg/kg或阿替普酶0.9mgkg组。主要终点是到院时经CTP评估的低灌注区体积。结果显示，TNK组患者到院时低灌注区体积中位数明显低于阿替普酶组（12mlvs28ml,调整的发病率比值0.55,95%CI0.37-0.81;p=0.003）,且不增加不良反应发生率，但两组在90d功能结局上无显著差异。250200-(IE) 0-0> UO-SB-UO-Sntad100-AlteplaseTenecteplase150-图6TASTE-A研究：到院时低灌注区体积对比试验七：AcT研究AcT是一项3期非劣效性PROBE研究,纳入了来自加拿大22个卒中中心的共1600名发病4.5h内的AIS患者，旨在确定0.25mgkgTNK相较于0.9mgkg阿替普酶的非劣效性。主要终点为90d良好功能结局（mRS0-1）的患者比例。结果显示,在主要终点上TNK非劣于阿替普酶（36.9%vs34.8%,未经调整的风险差异2.1%,95%CI-2.6-6.9,满足预先指定的非劣效性界值-5%）。但在二次分析中TNK并不优于阿替普酶，所有亚组中均未观察到两组之间治疗效果的异质性，两组间SlCH及90d死亡率无显著差异。最终认为对于适合溶栓的AIS患者，静脉注射TNK0.25mgkg是阿替普酶的合理替代方案。Numberofpitients(¼)RBkCfifferenceestimates(95%Q)Age(yean)<801025(654»)-41(-2。to102)左80542(346%)<-O3(-74to8)SexMale815(52»)-T389105)Femate752(48%)一02(-64toM)NMSSMild(<8)614(394%)09(-70to89)Moderate(S-IS)5(32%)-35(Y£toH8)Severe(>15)446(286%)1*3(-6*5to91)LargevesselOCduSiOnYes389(251%)-*-68(-2>2tolS7)No1160(749%)05(-Slto6l)Strokesettoneedletime(min)*1801139(733同一-08(-48to64)>180414(267%)64(-28to1S6)RegistryQUieR682(435%)一B08(-6Sto84)OPTIMISE885(565%)-T-33(-29to95)EnralinghaspitalPrimarystroecentre99(6网35(T64S233)Comprehensivestrokecentre1468(937%)一l9(-30to67)-)-S«IS30FavoursJftepUseFavoursIenecteplase图7AcT研究：预先指定的亚组中主要终点风险差异森林图试验八：NOR-TEST研究NOR-TEST研究旨在评估0.4mgkgTNK-0.9mgkg阿替普酶治疗AIS的安全性和有效性1。】，纳入了1100例在发病4.5h内、或醒后出现症状后4.5h内入院、或有条件接受桥接治疗的AlS患者。主要终点为90d良好功能结局（mRS0-1）的患者比例。最终认为TNK并不优于阿替普酶（64%vs63%,OR1.08z95%CI0.841.38;p=0.52）,二者具有相似的安全性，但该试验中大多数患者为轻型卒中。图8NOR-TEST研究：90dmRS评分分布情况试验九：NOR-TEST2PartA研究NOR-TEST2PartA研究是一项3期PRoBE研究,旨在评估0.4mgkgTNK相比0.9mgkg阿替普酶的非劣效性，纳入216名发病4.5h内的中重度AIS患者（NIHSS6分），出于安全原因该试验提前终止，主要终点为90d良好功能结局（mRS0-1）的患者比例。结果显示，TNK0.4mgkg组中90d良好功能结局（mRS0-1）的患者比例更低（32%VS51%,OR0.45,95%CI0.25-0.80;p=0.0064）,并有增加sICH和死亡率的趋势。最后认为不能证明TNK0.4mgkg在中重度AlS患者中非劣于阿替普酶。mRSscore图9NOR-TEST2PartA研究：90dmRS评分分布情况本条建议还基于在中已经提及的TNK-S2B研究,专家组成员对这3项研究进行了荟萃分析，结果未能证明0.4mgkgTNK在90d良好功能结局（mRS0-1）上非劣于0.9mgkg阿替普酶，并有增加sICH的趋势,因此不建议对发病4.5h内的AIS患者使用0.4mgkgTNK溶栓。StudyEventsTotalEvents TotalWeightRD% 95% CNOR-TEST 201735454934555144.0%1.87(-3.82. 7.55NOR-TEST 2A 202229965110135.7% -20.29 (-33.68, -6.89)TNK-S2B 2010719133120.3%-5.09 (-32.88. 22.69TNK AlteplaseTotal (95% Cl)6G4683 100.0% -7.45 -24.13, 9.22Heterogeneity: Tau2 0.016; Chi2 8.96. df 2 (P = 0.01); I2 = 78% Test for overal effect: Z -0.88 (P 0.38)IV, Random, RD%-30 -20 -10 010 20 30FavorsAlteplaseFavorsTNKmRS0-1图IOTNK0.4mgkgvs阿替普酶0.9mgkg90d良好功能结局的合并风险差异图注：绿色虚线表示预先设定的非劣效性界值为-3%StudyEventsTotalEventsTotalWeight IV1 Random, 95% ClNOR-TEST 2017155491355156.9%1.16(0.55, 2.47)NOR-TEST 2A 20226IOO110423.0%6.57 (0.78, 55.62TNK-S2B 201031913120.2%5.62 0.54, 58.58Total (95% Cl)668686100.0%2.38 0.69, 8.23TNK AlteplaseOdds RatioHeterogenerty: Tau2 = 0.557; Chi2 = 3.48. df = 2 (P = 0.18); I2 = 43%Test for overal effect: Z 1.37 (P = 0.17)Odds Ratio IV, Random, 95% Cl0.10.5 1 210Favors TNK Favors Alteplase SlCH图11TNK0.4mgkgvs阿替普酶0.9mgkgsICH发生率1.3指南建议:对于发病时间4.5h的使用移动式卒中单元进行院前治疗的适合静脉溶栓的患者，我们建议替奈普酶0.25mg/kg优于阿替普酶0.9mgkg（证据质量：通，推荐强度:弱T）/这条建议基于11中提及的TASTE-A研究。在该研究中，尽管TNK治疗组的患者早期再通率更高，但两组在24hNIHSS评分、90d功能结局和90d死亡结局等指标上没有观察到显著差异,因此本条建议推荐强度较弱。Modified Rankin ScaleAlteplase (49)Tenecteplase(n-55)图12TASTE-A研究：90dmRS评分分布情况PICO11发病4.5h内的大血管闭塞型AlS患者2.1指南建议：对于大血管闭塞的发病时间4.5h适合静脉溶栓的患者，我们建议替奈普的0.25mg/kg优于阿替普的0.9mgkg静脉溶栓不应延迟取栓。（证据质量：中，推荐强度：强TT）专家共识：对于大血管闭塞的急性缺血性卒中持续时间4,5h适合静脉溶栓并直接进入取栓中心的患者，所有工作组成员建议替奈普酶0.25mg/kg静脉溶栓，而不是跳过静脉溶栓。对于大血管闭塞的急性缺血性卒中持续时间4.5h适合静脉溶栓并进入没有取栓能力的中心的患者，所有工作组成员建议替奈普酶0.25mg/kg静脉溶栓，然后快速转运到取栓中心。这条建议基于上文已经提及的TAAIS、ATTEST.EXTEND-IATNKxAcT这4项研究,荟萃分析表明，与0.9mgkg阿替普酶相比，0.25mgkgTNK在90d良好功能结局（mRS0-2）上具备非劣效性与优效性,而两组之间在早期神经功能改善、早期再通率（无论有无机械取栓）、门到针时间、SICH、任何J脑实质血肿、全因死亡率等指标上无显著差异。StudyEventsTotalEvents Total WeightRD% 95% CQAcT 2022631964919342.6%6.75 (-2.22, 15.72TAAIS 20122125112521.7% 40.00 15.81,64.19JEXTEND-IA TNK 2018641015110135.6%12.87 -0.67. 26.41Total (95% Cl)322319100.0%16.15(1.21,31.09Heterogeneity Tau2 0 012; Chi2 = 6 45, df 2 (P 0 04);12= 69%Test for overal effect: Z 2 12 (P =0.03)TNKAlteplaseIV, Random, RD%-60 -40 -20FavorsAlteplaseFavorsTNKmRS0-2图13TNK0.25mgkgvs阿替普酶0.9mgkg90d良好功能结局（mRS0-2）的合并风险差异图注：绿色虚线表示预先设定的非劣效性界值为-1.3%StudyEventsTotalEventsTotal Weight IV, Random, 95% ClAcT 2022631964919345.4%1.39 (0.90. 2.16TAAIS 20122125112515.2%6.68 (1.77, 25.25EXTEND-IA TNK 2018641015110139.4%1.70 (0.97. 2.98Total (95% Cl)322319100.0%1.91 1.05, 3.48TNK AlteplaseOdds RatioHeterogeneity Tau20 156; Chi2 = 4 83. df = 2(P*0); I2» 59%TeStfCM Overal effect. Z = 2.11 (P = 0.03)Odds Ratio IV, Random, 95% Cl0.10.5 1 210Favors Alteplase Favors TNKmRS 0-2图14TNK0.25mgkgvs阿替普酶0.9mgkg90d良好功能结局（rRS0-2）未调整的合并优势比PICOm醒后卒中/发病时间不明患者,61指南建议：对于醒后或发病时间不明的急性缺血性卒中患者，经平扫CT筛选的1我们建议不要使用替奈普酶0.25mg/kg静脉溶栓。（证据质量：低，推荐强度：强烈反对H）专家共识：所有工作组成员都建议，对于醒后或发病时间不明的急性缺血性卒中并且经高级成像筛选后适合静脉溶栓（2021年ESo静脉溶栓指南中提及的FLAIRDWI失配或灌注失配）的患者，替奈普酶0.25mg/kg可能是阿替普酶0.9mg/kg的合理替代国试验十：TWIST研究TWIST研究是一项3期PROBE试验阿，旨在探讨经平扫CT筛选的醒后卒中患者使用TNK0.25mgkg溶栓的疗效与安全性。该研究共纳入578名能在4.5h内接受溶栓的醒后卒中患者，主要结局为患者90dmRS评分分布情况。结果显示，接受TNK治疗与90d较好功能结局（mRS至少减少1分）无关（校正OR1.18,95%Q0.881.58;p=0.27）,两组在sICH.90d死亡率等安全性指标方面无显著差异。最终认为目前并不建议使用TNK0.25mgkg治疗经平扫CT筛选的醒后卒中患者。图15TWIST研究：90dmRS评分分布情况32指南建议：对于醒后或发病时间不明的急性缺血性卒中且适合静脉溶栓的患者，与阿替普酶相比，替奈普的的潜在益处和危害仍存在不确定性。(证据质量：很低推荐强度:)此条建议目前尚无RCT可提供证据支持。结语TNK便捷的给药方式及优越的药理学特性，使其成为目前极具前景的AIS静脉溶栓药物。此前国内外指南推荐TNK应用于轻型卒中或桥接治疗，但推荐力度弱,证据质量低B,14,因此在临床实践中对TNK的使用仍然保持谨慎。今年ESO对TNK治疗AIS的研究证据进行检索与质量评价，最终在上述循证医学证据的支持下制定了替奈普酶治疗急性缺血性卒中的快速建议，有助于指导TNK的合理使用。期待未来有更多研究为TNK静脉溶栓治疗AIS提供更确凿的证据，为AIS的救治提供更多治疗选择。参考文献：王春娟，霍晓川，冀瑞俊等.急性缺血性卒中再灌注治疗医疗质量评价与改进专家建议几中国卒中杂志，2021,16(07):705-715.2AlamowitchS,TurcG,PalaiodimouL,etal.EuropeanStrokeOrganisation(ESO)expeditedrecommendationontenecteplaseforacuteischaemicstrokeJ.EuropeanStrokeJournal.2023;0(0).3HaleyEJ1ThompsonJL,GrottaJC,etal.PhaseIIB/IIItrialoftenecteplaseinacuteischemicstroke:resultsofaprematurelyterminatedrandomizedclinicaltrialJ.Stroke,2010,41(4):707-711.4ParsonsM,SprattN,BivardA,etal.ArandomizedtrialoftenecteplaseversusalteplaseforacuteischemicstrokeJ.NEnglJMed,2012,366(12):1099-1107.5HuangX,CheripelliBK,LloydSM1etal.Alteplaseversustenecteplaseforthrombolysisafterischaemicstroke(ATTEST):aphase2,randomised,open-label,blindedendpointstudyJ.LancetNeurol,2015,14(4):368-376.6CampbellB,MitchellPJ,ChurilovLtal.TenecteplaseversusAlteplasebeforeThrombectomyforIschemicStrokeIJ.NEnglJMed,2018,378(17):1573-1582.7LiS,PanY,WangZtetal.Safetyandefficacyoftenecteplaseversusalteplaseinpatientswithacuteischaemicstroke(TRACE):amulticentre,randomised,openlabel,blinded-endpoint(PROBE)controlledphase11studyJ.StrokeVascNeurol,2022,7(1):47-53.8BivardA,ZhaoH,ChurilovL,etal.ComparisonoftenecteplasewithalteplasefortheearlytreatmentofischaemicstrokeintheMelbourneMobileStrokeUnit(TASTE-A):aphase2,randomised,open-labeltrialJ.LancetNeurol,2022,21(6):520-527.(9MenonBK,BuckBHfSinghN,etal.IntravenoustenecteplasecomparedwithalteplaseforacuteischaemicstrokeinCanada(AcT):apragmatic,multicentre,open-label,registry-linked,randomised,controlled,non-inferioritytrial(J.Lancet,2022,400(10347):161-169.10LogalloN,NovotnyV,AssmusJ1etal.Tenecteplaseversusalteplaseformanagementofacuteischaemicstroke(NOR-TEST):aphase3,randomised,open-label,blindedendpointtrialJ.LancetNeurol,2017,16(10):781-788.11KvistadCE,NaessH,HellebergBH,etal.TenecteplaseversusalteplaseforthemanagementofacuteischaemicstrokeinNorway(NOR-TEST2,partA):aphase31randomised,open-label,blindedendpoint,non-inferioritytrialJ.LancetNeurol,2022,21(6):511-519.12RoaldsenMB,EltoftA,WilsgaardT,etal.Safetyandefficacyoftenecteplaseinpatientswithwake-upstrokeassessedbynon-contrastCT(TWIST):amulticentre,open-label,randomisedcontrolledtrialJJ.LancetNeurol,2023,22(2):117-126.13BergeE,WhiteleyW,AudebertH,etal.EuropeanStrokeOrganisation(ESO)guidelinesonintravenousthrombolysisforacuteischaemicstrokeJ.EurStrokeJ12021,6(1):1-L×11.14中国脑血管病临床管理指南.中国卒中杂志,2019,v.14(07):85-102.