前列腺癌刘新帆.ppt

前 列 腺 癌 中国医学科学院肿瘤医院 刘新帆,一、流行病学,1.前列腺癌的发生 前列腺癌成为老年男性的主要医疗问题，相当 于女性的乳腺癌。80 岁以上男性 80%为 BPH 所困扰，其中 25%需外科解除尿路梗阻;所有50岁以上男性 10%30%已隐匿发生了前列腺癌，多表现为蛰伏状态，某种分子事件可活化其恶性进程，致临床发病。亚洲人可能有同样多的隐匿癌，但发病非常少，移居美国后，则临床发病显著上升。,同样的遗传背景和位置环境，精囊腺 极少异常增殖，认为前列腺 起源于泌尿生殖窦，而精囊源于Wolffian 管（中肾管），但尿道球部腺（Cowper)亦源于泌 尿生殖窦，却不生肿瘤，难予解释。生存于同样的环境，只有 人类和狗 有 BPH 和前 列腺癌的高发生率，其它有前列腺的动物均低发。发生比率 人类 BPH 1/2 前列腺癌 1/11 马、牛、猫、兔、鼠等 1/106,2.发病及死亡资料 世界恶性肿瘤新病例数（万）及发病构成（%）男性 女性 1 肺癌 66.7(17.6)乳腺癌 71.9(19.1)2 胃癌 47.2(12.3)子宫颈癌 43.7(11.6)3 结直肠癌 33.1(8.6)结直肠癌 34.6(9.2)4 前列腺癌 29.1(7.6)胃癌 28.2(7.5)5 口咽癌 27.0(7.0)肺癌 21.9(5.8)6 肝癌 21.4(5.6)卵巢癌 16.2(4.3)7 食道癌 19.6(5.1)口咽癌 14.3(3.8)8 膀胱癌 18.2(4.7)子宫体癌 14.0(3.7)9 淋巴瘤 18.1(4.7)淋巴瘤 13.5(3.6)10白血病 12.1(3.1)食道癌 10.8(2.9),世界男性恶性肿瘤新病例数（万）比较 发达国家 发展中国家 中国1 肺 41.5 胃 28.0 胃 17.632 结直肠 22.5 肺 26.1 肺 11.543 前列腺 21.8 口咽 18.7 肝 9.694 胃 19.3 肝 16.8 食道 8.935 膀胱 11.0 食道 15.3 结直肠 4.50 我国前列腺癌发病占第 13 位，发病构成为 0.6%,前列腺疾患占据美国第二大医疗消费（NKUDAR 1990）就医 住院 死亡 费用（亿）BPH 1,709,053 482,349 2,339 18.2前列腺癌 887,341 246,201 36,204 9.7前列腺炎 1,850,593 108,024 672 2.9 总计 4,446,987 836,573 39,215 30.8,前列腺癌的进程和危害相当于乳腺癌（美国癌症协会）前列腺癌 乳腺癌 新病例数 1992 132,000 181,000 2001 198,000（占男性恶性肿瘤 31%）终身发病几率 1/11 1/9 5 年生存率 74%77%年死亡病例数 1958 14,071 22,460 1988 28,982 42,172 1992 34,000 46,300 2001 31,500（占男性恶性肿瘤 11%）病患死亡率 25.7%25.5%,不同国家年龄调整死亡率（1/10万）（美国癌症协会 1992）前列腺癌 乳腺癌 瑞士 22.0 3.0 挪威 21.2 3.2 冰岛 19.8 2.9 瑞典 19.0 3.2 丹麦 17.7 28.3 荷兰 17.7 26.8 法国 17.3 19.6 德国 16.7 23.2 加拿大 16.7 24.2 澳大利亚 16.6 20.6 美国 15.7 22.4 英国 15.6 29.4 意大利 11.8 20.6,前列腺癌 乳腺癌 墨西哥 9.3 7.2 以色列 9.2 22.9 希腊 8.0 15.4 新加坡 4.8 14.3 香港 2.9 8.4 日本 3.5 6.0 韩国 0.5 2.6 中国 2.4 4.7 我国前列腺癌发病占第 13 位，发病构成为 0.6%，占男性恶性肿瘤死因第 14 位，死因构成为 0.5%，发病率占男性人口 60 年代 0.48/10万 90 年代 2.40/10万,美国不同种族人群前列腺癌的发病率(Greenlee RT,2001)黑人 225.0/10万 白人 145.8/10万 西班牙裔人 101.6/10万 亚太地区裔人 80.4/10万 印地安人 45.8/10万,目前欧美多数国家，前列腺癌是男性最常见的恶性 肿瘤，发病超过肺癌，36.0 81.9/10万，占据 第 1、2位。亚洲国家前列腺癌的发病率普遍较低，2.39.8/10万 北京地区前列腺癌(1985 1987)年标化发生率为 2.14/10万，死亡率为 1.19/10万；1997年全国30个省、市、自治区187所医院调查结果 提示 前列腺癌 的发生率上升了2 3 倍。,二、病因学,1.遗传因素，地域环境与社会生活方式相关于 CaP 的发生 386 例丹麦，258 例日本 BPH/CaP 患者比较，日本人血清睾酮、雌二醇、性甾类物质结合球蛋白 和二 氢睾酮水平均低于丹麦人。Carter HB 报告，尸检所发现隐匿型 CaP 的年龄发 病专率在美国和日本是相同的，但进展为临床癌，美国是日本的4倍。,宦官和被去势的囚犯极少发生 CaP;输精管切除术和镉的职业暴露可能 CaP 相关;健美运动员大量摄入甾类物质可能成为病因。,2.家族性前列腺癌,9%CaP 与家族遗传相关；遗传承递符合孟德尔规律，常染色体显性遗传模式；风险因素：先证者(Proband)发病年龄较早 和 多个家系成员患病；43%者在 55 岁前发病，85 岁前已有 88%者患病。,3.细胞遗传学异常,晚期 CaP 有较高 del(10q)或 del(7q)出现的几率；Carter报告 标本的 61%发现有等位基因的丢失(LOH),多发生于 10q 和 16q；20%出现 del(17p),(18q)和(13q);肿瘤抑癌基因 P53,DCC 和 RB 恰位于上述区域；CaP 的致癌基因可能位于 10q 24-q ter 区；RB 基因失能或 p53 基因突变可能为 CaP 的活化因素。,4.影响雄激素生成、活性和代谢的基因均密切相关于 CaP 的发生,种族差异的遗传基础在于基因单核苷酸多态性的 差异 SNP(single nuclear polymorphism)合成酶 CYP17 和 SRD5A2 基因 雄激素受体（AR）基因 维生素 D 受体（VDR）基因,5.CYP17 基因的多态性,位于chr.10，编码细胞色素 p450c17 酶，介导由胆固醇合成睾酮过程中两个关键酶的活性：17 羟化酶和 17，20 裂解酶。在 CYP17 基因 5，端启动子区 翻译起始点上游 第 34 个碱基或转录子起始点下游 第 27个碱基处，存在一个 T-C 多态位点，决定等位基因 A1 或A2。认为 A2 可增加基因转录效率，提高酶的活性，促进睾酮合成。,Stanford JL（2002）报告 携带 A2 等位基因的白人 更多发生 CaP；Gsur A（2002）报告奥地利 A2/A2 基因型男性 发生 CaP 的危险性明显上升。北京大学泌尿外科研究所报告 A1/A1、A1/A2、A2/A2 三种基因型血清睾酮无 显著差异，与 CaP 的发生无相关，但在 68.8 岁 年龄组，A1/A1 型与 CaP 的发生密切相关。日本报告 等位基因 A2 与 CaP 的发生无相关，而 A1/A1 型 CaP 的危险性明显高于其它型。,6.SRD5A2 基因的多态性,位于 2p23 SRD5A1 编码 5还原酶 I 表达于肝脏和皮肤；SRD5A2 编码 5还原酶 主要表达于前列腺组织,将活性 低的睾酮 转化为高活性 双氢睾酮（DHT），与雄激素受体的结合率是睾酮的 4 5 倍。SRD5A2 存在两个多态位点A49T，第 49 密码子丙氨酸（Alanine）为苏氨酸（Thresnine）取代，表达于美国人和西班牙人，与 CaP 发生，高 TNM 分期、PSA 值和 Gleason 评分 密切相关。V89L，第 89 密码子缬氨酸（Valine）为亮氨酸（Leucine）取代，多表达于亚洲人，编码低活性 5 还原酶。,中国人群，CaP 和 BPH 组间 A49T 和 V89L 表达频度 无显著性差异；日本人群，V89L 基因型在 CaP 和对照组的表 达频度分别为 29.3%和 24.6%，无统计学意义。,7.AR 基因 CAG 的重复长度,DHT-AR 复合物与特定 DNA 区域结合，调控 特定 mRNA 的转录，表达 DHT 对前列腺上皮 细胞 的生物活性。AR 基因 N-端转录激活区可有 CAG、GGN、GCA 等多种三核苷酸重复序列 的变异形式，其中 CAG 的重复长度与 AR 的转录活性负相关，从而与 CaP 危险度及 TNM 分期，Gleason 评分 负相关。,Ingles SA（1997）报告 CAG重复 墨西哥人 美国白人 美国黑人。中国汉族 CAG 平均重复长度为 23；20者仅占 10%；22者，CaP 危险度上升 2.39 倍。,8.VDR 基因 的多态性,Vit.D 缺乏相关于 CaP 危险度。1,25(OH)2D3 与VDR 结合调控靶基因表达，相关于多种肿瘤的 进程。VDR 基因位于 12q12-14,3,端可能存在的 Bsm1、Apa 1 和 Taq 1 三种多态性形式与 CaP 的发生显著 相关。Bsm 1 和 Taq 1 基因型 频度与欧美 CaP 高发群体 显著 相关。VDR 基因 Bsm1、Apa1 和 Taq1 多态性与中国人 CaP 风险无相关。,9.其它 CaP 相关 多态性基因,HSD 17 B3、A1B1/SRC-3、E-cadherin、hOGG1、ecNOS、HPC2/ELAC 2、XRCC1、cyclin D1、CCND 1 等,10.垂体瘤转化基因（PTTG）,以基因芯片技术对去势大鼠 及 去势后补充外源睾酮大鼠 筛选 雄激素应答基因，表达高于 2.3 倍的上调表达基因 162 个，下调基因 143 个。美国 Pei Lin 1997，首先于大鼠垂体瘤 中分离 PTTG，编码 202 个氨基酸构建的蛋白质，多种肿瘤细胞中高表 达，睾丸组织低表达，正常组织无表达。PTTG 基因 转染 NIH 3T3 细胞，高表达，致恶性转化。,PTTG 基因是 c-myc 的转录激活因子；PTTG 可使细胞 VEGF、EGF 2 上调表达。促进肿瘤的血管形成；非雄激素依赖性 CaP 细胞系 PC3、DU 145 的 PTTG 表达明显高于依赖性细胞系 LN CaP。临床治疗中，CaP 均会发生向非激素依赖性的 转化，可能与 PTTG 上调表达有关。,三.关于前列腺特异性抗原（PSA）,PSA prostate specific antigen PSMA prostate specific membrane antigen PAP prostatic acid phosphatase 最重要的前列腺标志性特异蛋白；并非 CaP 的特异性标志，BPH 和 前列腺炎时，亦会上升；认识始于 1977 年 Roswell Park Memorial Institute 的工作，1986 年应用于临床，成为 BPH/CaP 的敏感检 测 指 标；检测 CaP 的敏感性为 75 78%，特异性为 40 60%。,1.PSA 的生理及分子生物学特性,前列腺腺泡 及 导管上皮细胞 合成 PSA，储存于胞浆小体，粗面内质网 和 溶酶体，以胞吐作用分泌入前列腺导管腔内；射精时，大部分 PSA 释放入精液，构成浓度达 0.2 5 g/L;精液中含有的 凝素、纤溶酶，形成精液凝块，射精 时发挥集聚精子的作用；PSA 的蛋白水解作用则 解聚精子使之运动。,少量 PSA 可通过上皮基底膜 和 前列腺间质 弥 散入血；CaP 后，PSA 的合成并未增加，只是基底膜 屏 障破坏，大量 PSA 释放入血；另外 CaP 细胞极 性 消失，胞吐 PSA 直接进入前列腺间质，亦使 血清 PSA 上升。除前列腺组织，PSA 可在尿道旁腺，肛腺，顶 泌汗腺，乳汁及 唾液腺肿 瘤中发现。,PSA 是一种丝氨酸蛋白酶，属腺激肽释放酶类，亦称 人类激肽释放酶3（human Kallikrein 3）编码基因位于19q，编码 237 个氨基酸构成的 单键糖蛋白，具糜蛋白酶样活性；PSA 分子量 34000 Daltons，半衰期 2.2 3.2 天。,女性 尿道后部腺体 在胚胎时期与男性前列腺 同源，亦受 内分泌的影响与调控。女性 血清中 有微量 PSA 的存在。临床可发生慢性炎症 或 结节性瘤样增生，导致 女性 前列腺残迹增生肥大，女性前列腺性闭塞 综合征。,2.PSA 的临床检测,(1)PSA 界值（nadir）标准正常和异常的临界值 4 ng/ml 0 4.0 ng/ml（Hybritech）0 2.5 ng/ml（Yang）0 5.0 ng/ml（DPC,diagnostic products corp）PSA具有前列腺组织的特异性；诊断 CaP 的敏感性为 75%，而特异性仅 40%；4 10 ng/ml 值域为 前列腺良、恶性病患的重叠区。,约 45%的早期 CaP，PSA 4 ng/ml 男性，前列腺穿刺活检 50%为阴性；PSA 4 10 ng/ml 时，对 CaP 诊断的敏感性为 25%；前列腺活检致 PSA 升高，中值 7.9 ng/ml，约 15 天后 回复；TURP 致 PSA 升高，中值 5.9 ng/ml，约 17 天后回复；非那甾胺（保列治，5-还原酶 抑制剂），5 mg/天，3 个月，PSA 可下降 50%。,(2)PSA 在血清中的分布 两种形式：与血浆蛋白结合 或 游离存在。PSA 形式 百分构成 与蛋白结合的 PSA 60 95%1 抗糜蛋白酶（ACT）60 90%2 巨球蛋白（A2M）10 20%1 蛋白酶抑制物（API）1 5%游离 PSA 5 40%临床 总PSA，不包括A2M-PSA，其分子的空间 排列屏蔽了特征性抗原，无法为免疫化学法检测。,（3）以 PSA 为基础引申的临床相关指标 年龄标准化 PSA PSA 速度（PSAV，PSA-DT）PSA 密度（PSAD，PSACV）游离 PSA/总 PSA PSA 半值时间,（4）年龄标准化 PSA 1993 年 Oesterling 根据随年龄增加，由于前 列腺亚临床感染或微小非典型增生病灶，致 PSA 水平相应提高，提出 年龄标准化 PSA 概念。年龄标准化 PSA 参照值（ng/ml）及其特异性（%）年龄域 黑人 白人 亚洲人 4049 02.0(93)02.5(95)02.0(95)5059 04.0(88)03.5(95)03.0(95)6069 04.5(81)04.5(95)04.0(95)7079 05.5(78)06.5(95)05.0(95),对 5059 岁男性 CaP 检出率可提高 15（818）%但同时增加了45%的活检操作；对 60 岁男性 检出率下降 4 22%活检率减少 21%；对 70 岁男性 减少了 44%的活检 因此约 50%的局限性 CaP 可能漏诊。实际应用价值有待改进。,（5）PSA 速度（PSA Velocity）1992 年 Carter 首先提出；CaP 前 5 7 年，PSA 随年龄增长缓慢线性上升，PSAV 正常值 0-0.3 ng/ml 年，CaP 快于 BPH；PSAV 0.75 ng/ml 年 诊断 CaP 的敏感性为72%，特异性为 95%；当 PSA 4 ng/ml 时 PSAV 正常值调整为 0.4 ng/ml 年；,两年内检测 3 次 PSA PSAV=(PSA2-PSA1)+(PSA3 PSA2)/2（年）3 次 PSA 检测超过 2 年，或检测间隔 1.01.5 年 PSAV=（1/2）(PSA2 PSA1)/时间1-2+（PSA3 PSA2）/时间2-3 生理性 PSA 缓增掩盖了 CaP 的发生;长时间 PSA 的监测可能延误 CaP 的确诊；BPH，尿路梗阻，生理差异，检测方法可能造成 误差；,PSAV 不适于CaP 筛查，但可用于低风险群体检测；可用于 70 岁，不适宜根治性治疗的群体；对于第一次活检（-）者，决定何时再次活检。,（6）PSA 密度（PSA density)正常参考值 PSAD 0.15 PSAD=血清PSA值/0.5（前列腺长宽厚）cm3 前列腺癌 PSAD 一般较 BPH 高 10 倍；PSA 4 ng/ml 时，PSAD 不具诊断特异性；PSA 4 10 ng/ml 时，PSAD 敏感性为 52%，特异性为 81%；当 DRE(-)时，PSAD 并不优于 PSA，亦不 降低活检率；,DRE 或 TRUS 正常，PSAD 0.15，可予临床及 PSA 监视；DRE 或 TRUS 正常，PSAD 0.15，应予前列腺活检；经直肠超声测定前列腺体积 难于精确；前列腺移行带 PSAD 可能更有应用价值。PSA癌体积（PSA Cancer Volume）计算每 cm3 癌组织所产生的癌特异性 PSA 值。,（7）游离 PSA（f PSA）与 总PSA（t PSA）的比值 CaP 血清 t PSA 的主要构成是复合 PSA（c PSA）CaP f PSA 明显低于 BPH，原因尚不明确；参考界定值为：f/t PSA 0.15 c/t PSA 0.25,Catalona WJ 1998 年报告 DRE（一）PSA 4-10 ng/ml 773 例 f/t PSA 界定为 0.25 敏感性为 95%免除 20%活检；f/t PSA 界定为 0.22 敏感性为 90%免除 29%活检；Djavan B 2000 年报告 PSA 4-10 ng/ml 首次前列腺活检(-)820 例 f/t PSA 界定为 0.3 时 敏感性 90%免除 50%的第二次活检。,（8）前列腺特异膜抗原（PSMA）750 个氨基酸组成的前列腺上皮细胞 跨膜糖蛋白；在正常前列腺上皮细胞，CaP 癌细胞膜 阳性表达；在 高分级 CaP 淋巴结/骨转移 CaP 激素非依赖 性 CaP 高表达；外周血 PSMA 难于为免疫组化方法检测，应予 RT-PCR 技术检测 PSM-mRNA；,我院对 CaP 及对照群体 298 例 PCR 检测，CaP 诊断敏感性为 86.7%，特异性为 96.5%；对高分期 CaP 和激素难治 CaP 更为敏感；作为血液中微量癌细胞的基因标志，可早期提 示 CaP 血行转移；单抗 mAb HuJ 591 可识辨 PSMA 的膜外部分，因而成为理想的 单克隆抗体 的 治疗靶。,四.前列腺癌的治疗原则,前列腺癌（CaP）临床进程缓慢，自然病程长，对于 部分早期诊断，无症状的高龄患者 可予随诊观察。对于临床分期 T1a T2b NO MO 的患者，可选择 根治性前列腺切除术（RPT）或 根治性放射治疗（EBRT，3D-CRT）。对于局部进展的 T3 4 患者，可选择 放射治疗联合内分泌治疗（ADT）或 单纯内分泌治疗。播散性 CaP，应予 内分泌治疗或联合以化疗，或 新药 物的靶向治疗，辅助以 局部治疗。,1.D,Amico AV 1998 年提出的 CaP 危险度评价系统及 美国 CaPSURE 集合 8685 例 临床资料的相应结果 危险度 5 年 生化无复发生存率低危 PSA10 ng/ml,GS 6,T1-2a 85%中危 PSA 10.0120 ng/ml,GS 7,T2b 50%高危 PSA 20 ng/ml,GS 8,T3-4（T2c）33%JAMA 280:969,1998,2.美国超过30个研究单位和大学泌尿系纵向观测资料 提示 随时间进程，CaP 危险度 的构成在移动 1989-1990 2001-2002 低危 31.2%47.7%中危 28.0%37.5%高危 40.9%14.8%（P0.0001）目前（2000 2002）这种移动仍在继续 低危由 45.5%上升为 49.5%高危由 17.8%下降为 14.0%J.Urol 170:S21,2003,分析认为 1989-1990 2001-2002 T1-2 88.2%96.5%其中 T1 16.7%48.5%（P 20 32.8%7.2%（P0.0001）但 GS6 77.1%66.4%其中GS 2-4 33.3%1.6%GS 7 12.9%24.8%GS 8-10 7.2%13.8%（P=0.003）J.Urol 170:S21,2003,3.前列腺癌 自然病程的观察 受到伦理学的批评 以局限 CaP，单予 RPT 患者的回顾，描述 转归预测 Johns Hopkins Hospital 1982-1997 1997 例 回顾 10 年 15 年 肿瘤生存专率 94%91%（95%CI.92%-96%)(95%CI.87%-94%)无转移生存率 87%82%（95%CI.76%-88%)其中组织学分级 低 100%中 91%高 43%JAMA 281:1591,1999,RPT 后 15 年 观察期内 生化失败（BCF）15%（315/1997）BCF 中发生转移 34%（103/304）5 年无转移生存率 63%转移生存率 43%生化失败 到出现 临床转移 中值时间 8 年 转移 发生后到 癌死亡 中值时间 5 年 JAMA 281:1591,1999,4.Cox 比例风险回归分析，在生化失败后，下述因素 对临床出现转移的风险预测，具有显著差异统计学 的 提示意义（P 0.001)Gleason Score 8 10 vs.5 7 PSA 复发时间 2 年 vs.2 年PSA DT 10 个月 vs.10 个月 JAMA 281:1591,1999,五 根治性前列腺切除手术（RPT)的适应证 心肺功能的储备能力较好，预期生命在 10 年以上；前列腺穿刺活检阳性 或 TURP 病理证实为 CaP；临床推断分期为 T1b,T2a,b 或 低分化的 T1a 病变；无盆腔淋巴结转移 及 远位转移 局部进展期 CaP(T3-4 NO-2 MO)：扩展达包膜外，侵犯区域淋巴结，浸润周围组织结构，但无 远位转移。无手术（RPT+LND)治愈可能 推荐 EBRT+ADT,RPT 的手术死亡率为 1 5%术后主要并发症是 性能力 和 尿控能力 的丧失；以前阳痿发生率高达 90%，但患者阴茎感觉正常，可达性高潮；1982 年 Walsh PC 和 Donker PJ 描述了支配阴茎 海绵体的 盆神经丛 及其分支结构，提出 保留性 神经的 RPT 术式，术后 1 年内，50%-80%的患者 性功能 可恢复 正常。,盆神经丛 位于肛管齿状线上方 5 11 cm 直肠侧面，中心 与精囊尖部 相对；神经分支支配 膀胱、输尿管、精囊 及 前列腺，其终末支 穿出盆腔 支配 阴茎海绵体；终末支 与 被膜血管 共同构成 左右支 血管神经束，走行于前列腺背外侧；CaP 突破被膜，侵犯血管神经束 或 RPT 损伤，导致阳痿。,20 年来 RPT 的其他改进 经耻骨后入路 较会阴切口，视野清楚，可整块 切除前列腺，两侧精束，输精管壶腹部 及 膀胱 颈部袖状切除，同时可探查切除 盆腔淋巴结。前列腺尖部准确解剖，保留 控制尿道横纹肌/平 滑肌的神经丛分支，改善了术后的 控尿能力。切除 髂内与闭孔淋巴结，保留 髂外动脉表浅淋 巴管，缓解了术后的 下肢水肿。背静脉丛精确解剖，创造无血视野，手术输血 2%。输精管、精囊切除，避免切入 前列腺尖部，降低 手术切缘阳性率。,Johns Hopkins 医院 1982 1991 T1-2 RPT 955 例10年 生化控制率 70%生化失败，临床（一）23%局部复发率 4%远位转移率 7%Urol Clin North Am 20:713,1993,局部/区域病况（Jewett）RPT 10年生化控制概率 局限于前列腺 85%被膜侵犯 82%GS 2-6，被膜（+），切缘（-）（C1）54%GS7-10，被膜（+），切缘（-）（C2）42%精囊（+）（C3）43%盆腔淋巴结（+）0%Urol Clin North Am 20:713,1993,血管神经丛 RPT后 性能力保持的概率 保留双侧 58%切除一侧部分 22%广泛切除一侧 20%广泛切除双侧 1%Urol Clin North Am 20:713,1993,RPT后 性能力保持的概率 血管神经束年龄 总率（%）保留双侧（%）切除一侧（%）70 25 22 0 Urology 32:498,1988,Steiner MS 593 例 CaP RPT 后 保持完全控尿能力的概率全部 92%70岁以上者 86%保留双侧血管神经束 94%保留单侧 92%双侧切除 81%阳萎者 94%J.Urol 142:1227,1989,六 前列腺癌 放射治疗 的历史回顾,1910 Paschkin 奥地利 镭源 膀胱镜1911 Pasteau 法国 镭源 导尿管1915 Young和Frontz 美国 镭源置于尿道、膀胱 或直肠1922 Barringer 美国 镭针植入1934 Widmann 美国 高压 X 射线1946 Hultberg 瑞典 镭 射线1941 Huggins 和 Hodges 发现 CaP 的激素依赖性，开始睾丸切除术 和 内分泌治疗，放疗被搁置。,1962 Bagshaw 美国 直线加速器高能 X 射线1964 Budhraja 英国 Co60 射线 远距离照射1965 Stanford 300 例 CaP，EBRT 采用 360 度旋转 或 120 度两侧 弧形照射，88 cm 限于前列腺 及其周围。1970 照射范围扩展，包括精囊 及 第一站引流淋巴结，四野箱式设计，45 50 Gy，前列腺精囊小野 加量照射 20 Gy，三明治技术，降低直肠膀胱损伤。,1952 Flocks 美国胶体金-198 组织间1972 Carlton 美国 金-198 粒子1972 Hilaris 美国 碘-125 粒子1977 Court 法国 铱-1921979 Shipley 美国 质子1979 Von Essen 美国 负 介子1985 Laramore 美国 中子,1.前列腺癌 放射治疗 的适应证,临床推断分期为 T1b-4 Nx Mo；前列腺癌 RPT 证实；包膜或精囊受侵；淋巴结 受侵；切缘阳性；术后 PSA 未控 或 生化失败；RPT 术后 局部 或 区域复发；晚期前列腺癌 盆腔扩散，或 淋巴结转移（可能 导致 疼痛、血尿、尿路梗阻 和 下肢水肿 等）；广泛骨转移（可能导致 疼痛、病理骨折 和 脊髓 压迫征等）。,对于局限性 CaP，根治性放疗 可取得与 根治性 前列腺切除术 同样的长期疗放 生存率（%）5年 10年 15年RPT 68 95 44 88 22 75 EBRT T1b-2 51 93 41 70 31 33 T3 38 77 14 50 20 Hematol Oncol Clin North Am 15:423,2001 Semin Urol Oncol 15:230,1997,T1 T3 CaP EBRT 生存率（%）局部控制率（%）n 5年 10年 15年 5年 10年 15年Hanks GE T1 60 84 54 51 96 96 83(1994)T2 312 74 43 22 83 71 65 T3 216 56 32 23 70 65 60Bagshaw MA T1 335 85 65 40 90 85 70(1988)T2 242 83 55 35 80 70 65 T3 409 68 38 20 76 63 40 Int J Radiat Oncol Biol Phys 28:39,1994 Natl Cancer Inst Monogr 7:4760,1988,2.3D-CRT、IMRT 高精度治疗 靶区的确定(ICRU 50)对于 T1-T2，GTV 规定为 前列腺；CTV 同于 GTV;对于 T1c 和 T2c，CTV 为 前列腺周围 0.5 cm 范围；对于 T2b-c 或 前列腺外侵病变，CTV 为前列腺 和 精囊 周围 0.7 cm 范围；PTV 设计为 CTV 外延 0.5 0.8 cm 范围；当 3D-CRT 附加挡块时，PTV 边缘向挡块方向扩大 0.7 cm 以消除 半影效应。,3D-CRT靶体积分期(AUA)GTV CTV=GTV+PTV=CTV+A1 前列腺 0.0 cm 0.5 cm A2 前列腺 0.5 cm 0.7 cm B1 前列腺 0.5 cm 0.8 cm B2 前列腺+精囊 0.8 cm 0.8 cm（后缘0.5 cm）C1-2 前列腺，精囊+周围病变 0.8 cm 0.8 cm,前列腺 位置的变异 及 移动幅度 前列腺底部宽大，横径 4 cm，矢径 2 cm，达尖部 纵径 2.5 3.0 cm;前列腺顶部 95%在坐骨粗隆以上 1.5 cm 或稍高 范围以内；前界位于耻骨联合前部 骨皮质投影后方 1.5 cm 处；平均位移，颅尾向 10 mm；腹背向 5 10 mm;侧向 1 2 mm;中值幅度 1 5 mm。受膀胱直肠影响，精囊位置变化明显，于腹背向 可达 10 20 mm。,3.CaP 的局部控制 正相关于 照射剂量Pollack A 2000 常规照射 67 Gy 67 77 Gy 77 Gy4年 bNED 54%71%77%(P 70 Gy7年 局控率 64%68%76%Zelefsky MJ 1998 3D-CRT 2.5 年 64.8 Gy 70.2 Gy 75.6 Gy 81 Gy活检阳性率 57%48%45%7%(P0.05)Int J Radiat Oncol Biol Phys 48:507,2000 Semi Radiat Oncol 8:107,1998 Int J Radiat Oncol Biol Phys 15:1299,1988,放射治疗剂量 的设置推荐采用 10 18 MV 高能 X 射线 T1a.不低于 64 65 Gy T1b-T2.68 70 Gy T3 70 75 Gy T4 60 65 Gy 盆腔、腹主动脉旁淋巴结 45 55 Gy,4.精确治疗的实现 及 效应评价Happersett L.（Radio and Oncol 66:263,2003）报告MSKCC New York 20 例局部晚期 CaP疗程中 器官形状和位置的平均移动；相对于计划 CT 构成 系统误差；重复性摆位构成 随机误差。于计划 CT 影像，设置三套 3D-CRT/IMRT 计划；于治疗开始，中间，结束予三次模拟 CT 扫描；图象重叠于原计划 CT 影像，判断治疗计划实现度。,约束条件CTV 前列腺 和 精囊PTV CTV+10 mm 边缘区（在直肠边界仅 6 mm）CTV 应在 PTV 95%剂量线面 范围内,方案1.3D-CRT 6个共轴野 PTV 75.6 Gy 直肠壁 V75 30%;方案2.同上设置 72 Gy 后 遮挡 直肠和精囊 6个修饰野 加量 9 Gy；方案3.IMRT PTV 与直肠重叠区，剂量梯度从 81 Gy 到 76 Gy，逆向剂量计算，野边缘 提高 5 10%强度，消除半影效应。,相对于计划 CT 一个 SD 位置的移动 左右（mm）前后（mm）上下（mm）病灶中心-0.6 0.8-1.2 2.9-0.5 3.3精囊中心-0.8 3.1-1.4 4.9 1.3 5.5负值提示移动方向为 向左、向右、向下当 PTV 设计有均匀的剂量分布时，CTV 都接受了处方剂量的照射。,根据 Goitein M（IJROBP 12：701，1986）模型，将计划与治疗的剂量分布转换为 计划 TCP 与 治疗 TCP；相应于方案 1，2，3 分别有 10%、20%和 30%患者的治疗 TCP 较计划 TCP 下降超过 2.5%；提示，方案2和3受器官移动和摆位误差的影响更大。,治疗 TCP 的相应提高值方案2 VS 方案1 9.0%（P 0.001）方案3 VS 方案1 8.1%（P 0.001）提示，提高剂量的照射，完全弥补了误差的影 响，获得更优的局部控制。,根据Lyman（IFROBP 21:123,1991）模型，将直肠壁受到的剂量转换为NTCP，计划 NTCP 治疗 NTCP 平均差异度 方案1 10.4 2.9%10.0 4.0%0.0%方案2 8.1 2.2%8.6 4.2%1.1%方案3 6.5 1.9%7.6 4.3%2.2%提示 方案 2 和 3 相对于方案 1 使直肠的 NTCP 分别下 降 14%和 24%，如果放松一下 V75 的约束条件，将获得更高的 TCP。,膀胱 计划V75 治疗V75 平均差异度方案1 27%21%-6.6%方案2 31%24%-6.6%方案3 8%9%+1.1%提示 IMRT 在正常组织的防护方面明显优于 3D-CRT。,5.关于 盆腔淋巴引流区域 的照射（1）当放疗应用于 CaP 时，CT 影像重建尚未实现，诊断时多 局部晚期，因此早期照射范围多包括 前列腺，精囊 及其 周围站淋巴结。（2）PSA 时代，多病变限于前列腺即获诊断，患者多 50+/60+岁，希望有效治疗 且 最低并发症。（3）临床 CaP 综合治疗方案各异。能够清爽判断 LN 预防照射 价值的资料较少。RTOG75-06 和 RTOG77-06 证实对于 T1b-T2期，选择性 LN 预防照射未获利益，但实验设置有 缺陷。目前多数中心 执行 分期超过 T2a 和 高危患者给予 盆腔照射的方案。,层析 局部-区域淋巴结阳性率 分期 T1a,T1b,T2a 6%T2b 25%T3 60%GS 2 4 15%5 7 40%8 10 60%,（4）pN+强烈提示潜在骨转移已发生和高局部复 发 几率，但也共识认为放疗具有治愈的意义。报告 全组生存率 临床 RFS Hanks(RTOG)5 yr 64%30%Anscher(Duke)10 yr 29%8%Leibel(MSKCC)10 yr 27%12%Lawton(Wisconcin)10 yr 33%48%IJROBP 39:671,1997,pN(+)CaP 不同治疗方式的 PFS 5 年 10 年 延迟激素治疗 20 30%5%即时激素治疗 55%20 25%外科(RPT+LND)20 40%10 30%放疗(EBRT)50 60%30 50%pN(+)CaP 的自然病程显示高度侵袭性，预后 不良;推荐 外科手术/放射治疗联合以 即时内分泌治疗 IJROBP 39:671,1997,（5）理论认为 CaP 转移机制分为四型 A.无淋巴系侵犯；B.盆腔淋巴结侵犯；C.血管侵犯；D.淋巴结和血管侵犯；A.B.导致局部-区域播散，盆腔照射可能获控。C.D.可能导致广泛播散。CT 可对 93.7%的 LN(+)作出诊断，但影象和病 理均不可能 100%诊断隐匿性淋巴结转移。,临床低分期但为中,高度恶性CaP的比例在上升 1989 1992 2000 2002 中危 T1-T2a 57.1%58.5%高危 T1-T2a 44.4%49.7%中危 PSA 10 38.4%64.7%高危 PSA 10 14.6%32.5%中危 高危 PSA 4 9.7%3.3%CaPSURE J Urol 170:S21,2003,（6）对于淋巴结阳性的推测 California 大学 侵犯危险度 判断公式 LN(+)=(2/3)PSA+10(GS 6)J Urol 170:S35,2003,Partin AW 基于 4133 例 局限性 CaP 资料 制作了 LN 受侵概率系列 Partin 表 网址：www.prostate calculator.org 例如：LN受侵可能性 T1c GS6 PSA 5 1%T2b GS7 PSA 9 17.8%,Gleason