制药工艺学-诺氟沙星.ppt
诺氟沙星的生产工艺原理第一节 概述,诺氟沙星（氟哌酸 Norfloxacin）分子式：C16H18FN3O3结构：化学命名：1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecar-boxylic acid,一、诺氟沙星的性质,第一节 概述,CAS 70458-96-7性质 白色、淡黄色，无臭，味微苦 熔点：218224C 溶解性：水、乙醇 极微溶 DMF微溶 醋酸、盐酸、氢氧化钠易溶 紫外吸收（钠盐）273、325、336吸收最大,第一节 概述,用途,诺氟沙星：喹诺酮酸衍生物1962年Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸合成2万个衍生物已可成为药品60多个诺氟沙星 日本1978年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药已在60多个国家、地区批准上市1995年中国药典收录,二、诺氟沙星研究与开发过程,第二节 诺氟沙星合成原理与工艺,一、合成工艺路线选择1、哌嗪缩合 1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸与哌嗪脱氯化氢缩合得诺氟沙星，反应以吡啶为溶剂，沸点反应，反应收率最高可达77.2%。主化学反应,第二节 诺氟沙星合成原理与工艺,2、苯胺衍生物为原料 3-（乙酰）哌嗪-4-氟苯胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯经缩合、环合、乙基化、水解得诺氟沙星主化学反应如下：,3、2-氯-4-氨基-5氟苯甲酸乙酯为原料,4、工艺路线评价对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。哌嗪缩合工艺路线,二、合成原理分析1、主副反应分析 1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸与哌嗪脱氯化氢缩合得诺氟沙星反应过程分析如下：主反应,副反应,2、工艺参数影响分析1）合成反应分析A+BSPA Q结论：存在平行和连串副反应,2）合成反应工艺参数的影响反应原料配比、溶剂与浓度 1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸熔点：278C 哌嗪：熔点 44C 沸点 124130C 有最佳原料配比、溶剂用量反应温度、反应时间 平行与连串副反应的存在 有最佳反应温度与反应时间催化剂 加入某种催化剂，提高哌嗪与氯或降低哌嗪与氟的反应速度,三、合成工艺流程框图与工艺控制指标1、工艺流程框图,2、各工序工艺控制参数脱水工序 配料比、脱水温度、脱水终点、冷却温度缩 合 配料比、缩合温度、缩合终点脱 溶 剂 回收溶剂真空度、温度及终点控制指标,3、问题分析合成工艺完整判断标准：工艺方案-多样性工艺方案工艺条件-唯一性1）以甲苯为带水剂存在的问题2）稀乙酸溶解问题（控制PH=5.5）3）用乙醇重结晶问题文献介绍的合成工艺,一、1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸1、合成工艺路线选择1)7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工艺,第三节 诺氟沙星中间体合成原理与工艺,2)N-乙基-3-氯-4-氟苯胺工艺,3)2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯工艺,4)工艺路线评价对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工艺工艺路线,2、合成原理分析1)主副反应分析 主反应,副反应7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯的4-O乙基化反应,1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸的4-O乙基化反应,2)工艺参数影响分析A 合成反应分析 A+BSP A Q结论：存在平行和连串副反应,B 合成反应工艺参数的影响反应原料配比、溶剂与浓度有最佳原料配比、溶剂用量反应温度、反应时间 平行与连串副反应的存在 有最佳反应温度与反应时间,3、合成工艺流程框图与工艺控制指标1)工艺流程框图,2)各工序工艺控制参数,3)问题分析A 在加溴乙烷前温度为何加热到110CB 溴乙烷滴加时间多少？何时升温？C 碱解碱的浓度、用量、反应温度？D 重结晶母液如何处理？文献介绍的合成工艺,二、乙氧亚甲基丙二酸二乙酯1、合成原理,2、合成工艺过程,3、问题1）如何判断低沸物完全脱除2）丙二酸二乙酯和氯化锌如何加入3）滴加乙酸酐时间4）原甲酸三乙酯真空度？如何判断完全脱除？5）减压精馏条件？（精馏塔理论板、回馏比）6）总收率5065%，反应收率？精馏收率？,三、7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯1、合成工艺路线选择1)乙氧亚甲基丙二酸二乙酯合成工艺,2)原甲酸三乙酯合成工艺,3)2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯合成工艺,4)工艺路线评价对三条合成路线经济技术指标评价，选定合成工艺路线。乙氧亚甲基丙二酸二乙酯合成工艺工艺路线,2、合成原理分析1)主副反应分析 主反应,副反应A 缩合过程不明确B 环合过程产品的异构体，由导热油引起,2)工艺参数影响分析A 缩合反应分析（不明确）B 环合反应分析 AS AQ结论：主要为平行副反应,C 合成反应工艺参数的影响反应原料配比、溶剂与浓度有最佳原料配比、溶剂用量反应温度、反应时间 平行与连串副反应的存在 有最佳反应温度与反应时间,3、合成工艺流程框图与工艺控制指标1)工艺流程框图,2)各工序工艺控制参数,3)问题分析缩合过程A 原料配比？B 升温蒸乙醇时间、温度？C 蒸馏乙醇真空度？D 反应收率？文献介绍的合成工艺,环合过程A 原料配比？B 洗涤用石油醚、丙酮量？C 导热油能否重复利用？D 洗涤用后的石油醚、丙酮如何处理？文献介绍的合成工艺,四、3-氯-4-氟苯胺1、合成原理1）硝化,2）氟化,3）还原,2、合成工艺1）硝化,1、硫酸、硝酸比例、浓度以及其与邻二氯苯的比例2、冷却后温度？冰解加冰量3、离心水，水洗水到哪去？4、收率88%，还有12%的去向？,1、3，4-二氯硝基苯，KF，二甲基亚砜配料比？2、氟化反应温度，时间？3、判断氟化反应完全标准？4、水蒸气蒸馏产品后溶剂如何回收？5、为何用水蒸气蒸馏产品6、收率82%，还有18%的去向,2）氟化,3）还原,1、原料的配料比？2、3-氯-4-氟硝基苯分多少次、多少时间加入？3、还原后铁粉废渣如何处理？4、收率90%，还有10%的去向,四、原甲酸三乙酯1、合成原理,2、合成工艺过程,3、工艺流程框图,4、问题1）为何要滴加乙醇钠2）初馏分套用的目的？3）除盐过程采用初馏分洗涤目的4）蒸馏、精馏概念？产品宜采用蒸馏？精馏？,结论以3-氯-4-氟苯胺为原料，经与EMME缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星其中3-氯-4-氟苯胺与EMME缩合收率不详、环合收率79%、乙基化收率56%、哌嗪缩合收率77.2%，总收率小于3 4%展望提高收率、产品质量，降低产品成本,第四节 结论与展望,
