第30章 内分泌代谢监测.ppt
内分泌代谢功能的监测,郧阳医学院附属太和医院麻醉科李清,Monitoring of endocrine&metabolism function,内分泌系统是人体内重要调节系统，使人体在复杂多变的生活环境中维持物质代谢和体内环境的动态平衡创伤、感染、手术和麻醉使内分泌系统失调，尤以原有内分泌疾病者影响更大,内分泌功能检查目的,了解手术麻醉前病人内分泌功能状态有无异常并确定其性质及其严重程度估计外科手术病人的手术麻醉耐受性和安全性，以便作好麻醉前准备工作,检查的内容,病史：家族史、遗传史、个人病史和手术史临床体征和症状：如年龄、身材、发育状况、体重与肥胖程度、神经与精神状态、智力与体力、性征、毛发、骨骼、皮肤色素沉着等体格检查：包括中枢神经、循环、呼吸、消化、血液、泌尿、生殖等系统辅助检查：X线、CT、血管造影、超声、心电、脑电、肌电等实验室检查：包括血、尿、便、脑脊液、肝肾功能等检查，以及内分泌功能的特殊检查,激素及其代谢产物的测定方法,血与尿中激素定性与定量测定，测定方法有：生物学测定法：利用活动物或离体组织器官进行激素对生物活性效应的测定。这种方法对激素的化学结构不一定能明确鉴别，所测定的可能是激素的混合物。化学测定法：将血或尿液中的激素抽取提纯，通过比色法层析法进行同位素测定法：放射免疫法：灵敏度高，特异性强，临床较多应用,内分泌功能状态的检查,测定激素的合成和释放测定激素在体内的动态变化，包括兴奋和抑制试验血尿生化检查，测定糖及糖耐量试验，以及蛋白、血脂、电解质、酮体、基础代谢等药理试验：利用某些药物对内分泌腺的兴奋或抑制作用，测定内分泌功能的变化形态学检查：包括内分泌腺的形态观察和组织、细胞学的检查,标本主要采自血液和尿液,血中激素的测定优点：一般只需少量血，对病人、医师及实验室均方便能较迅速地测出结果血中激素水平受肝肾影响小缺点激素呈时间性节律波动，只能反映当时水平激素因受某些活性物质影响而发生变化某些激素稳定性差，故血标本放置时间不宜太长传染性的血标本，影响工作人员健康,尿中激素的测定优点：尿液测定一般为24小时激素的总和；有些激素在几小时或几分钟内暂时的变动在血中测不出来，而在尿中可以反映出来尿测定方法比较简便易行缺点：主要需收集24小时尿，病人不方便，有时不够准确，在手术麻醉期间不能快速及时获得结果,第一节 概 述一、下丘脑垂体功能监测,（一）禁水合并垂体后叶素试验 抗利尿激素（ADH）：下丘脑分泌，调节血容量和渗透压监测尿量、尿比重和渗透压 正常人和精神性多饮者；垂体性与肾性尿崩症患者（两者均于禁水后尿量无明显减少，尿渗透压亦无明显升高。注射垂体后叶素后，垂体性尿崩症患者尿渗透压升高，肾性尿崩症患者则无反应）(二)高渗盐水试验（垂体性尿崩症患者，由于缺乏ADH,尿量不减少）,（三）促甲状腺素释放激素（TRH）兴奋试验：TRH是下丘脑分泌，促进垂体前叶合成和释放促甲状腺激素(TSH),后者促进甲状腺分泌T3、T4。反应垂体功能，原发或继发性甲状腺功能减退症反应不同（四）血浆ACTH浓度测定：ACTH升高 见于：原发性肾上腺皮质功能减退症；先天性肾上腺皮质增生；异位ACTH分泌综合征；下丘脑垂体功能紊乱；家族性爱迪生病；严重应激反应，如创伤、大手术、低血糖、休克等。麻醉药物：氟烷、经丁酸钠、氯胺酮ACTH降低 见于：垂体前叶功能减退症：各种原因引起的垂体前叶功能减退或丧失，如垂体瘤、鞍旁肿瘤、席汉氏病、垂体手术后；原发性肾上腺皮质功能亢进症：由肾上腺肿瘤本身所致，如库欣综合征；医源性ACTH减少症：长期大剂量使用糖皮质激素,二、下丘脑垂体肾上腺皮质功能监测,(一)ACTH兴奋试验:ACTH垂体前叶分泌 ACTH可促进肾上腺皮质分泌皮质醇，应用一定量的外源性ACTH后，观察血浆皮质醇(17-OHCS)的变化，以了解肾上腺皮质功能状态，并鉴别肾上腺皮质功能减退症的性质,临床意义,原发性肾上腺皮质功能减退症：17-OHCS排泄不变，血浆总皮质醇或尿游离皮质醇无明显增加或仅有轻微上升，嗜酸性粒细胞计数无明显下降继发于垂体病变的肾上腺皮质功能减退症：17-OHCS降低，嗜酸性粒细胞计数高于正常，兴奋后反应情况可视病情轻重而不同，病情轻者反应正常，病情重者无反应，病情处于两者之间者反应延迟皮质醇增多症病因不同反应各异：双侧肾上腺增生者反应明显高于正常人，腺瘤、癌肿和异位ACTH分泌综合征多数无反应,(二)小剂量地塞米松抑制试验,DXM强力抑制下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和垂体产生ACTH。正常情况下，应用DXM后，抑制了CRH和ACTH，血中皮质醇和尿中的17-OHCS含量下降，而皮质醇增多症患者上述指标则无明显下降,正常人或单纯性肥胖者，17-OHCS或血皮质醇均比对照值下降50以上皮质醇增多症患者，血皮质醇仍在110nmol/L以上或比对照值下降不足50甲亢患者抑制率不如正常人显著,(三)大剂量地塞米松抑制试验,同小剂量地塞米松抑制试验，主要用于进一步鉴别肾上腺功能亢进的性质若抑制率50，提示双侧肾上腺皮质增生；若抑制率50，提示有肾上腺皮质肿瘤的可能；异位ACTH分泌综合征所致的库欣病亦不被抑制（四）皮质素水试验（肾上腺皮质功能减退及垂体前叶功能减退者）（五）甲毗酮试验（反映丘脑-垂体-肾上腺系统功能的完整性）,(四)血浆皮质醇测定,皮质醇(cortisol)由肾上腺皮质分泌，在血中与糖皮质激素结合球蛋白结合，少量与白蛋白结合。皮质醇分泌有明显的昼夜节律变化，8AM左右分泌最高，以后逐渐下降，午夜零点最低,皮质醇升高:皮质醇增多症高皮质类固醇结合球蛋白(CBG)血症肾上腺癌垂体ACTH瘤和异位ACTH综合征应激反应其他：肝硬化、前列腺癌、妊娠等皮质醇降低:原发性或继发性肾上腺皮质功能减退症家族性CBG缺陷症药物：如苯妥英钠、水杨酸钠、中枢性降压药其他：严重肝脏疾病、肾病综合征、低蛋白血症等,三、肾上腺髓质功能监测（一）冷加压试验：鉴别原发性高血压与嗜铬细胞瘤所致高血压（二）胰高血糖素激发试验：刺激嗜铬细胞瘤释放儿茶酚胺 致血压升高,（三）儿茶酚胺测定,脑部和交感神经元分泌NA，而肾上腺髓质分泌肾上腺素。测定NA和肾上腺素的含量，对判断交感神经功能状态的特征有重要意义，尿中CA排量变化可反应肾上腺髓质分泌功能血及尿中CA含量增高见于应激反应、嗜铬细胞瘤和高血压。嗜铬细胞瘤病人，血浆肾上腺素常高于546pmol/L,（四）尿3-甲氧基-4羟基苦杏仁酸(VMA),VMA是NA的代谢产物，尿中VMA改变可推测血中NA及肾上腺素的变化，协助判断交感神经功能的状态正常值为5.045.4mol/24h尿嗜铬细胞瘤病人显著超过此值，常在50.51262.5 mol/24h尿原发性高血压患者排量与正常人相似，应激情况下可以增高,四、甲状腺功能监测(一)血清总T4(TT4)测定：放射免疫法，正常值约为60180nmol/L,TT4升高的常见疾病甲亢，较正常升高23倍甲状腺以外的疾病：如全身感染、心肌梗死、心律失常、充血性心衰、支气管哮喘、肝脏疾病、肾功能衰竭、脑血管意外等药物：如胺碘酮、造影剂、-受体阻滞剂、雌激素等,TT4降低常见疾病甲状腺功能减退症缺碘性甲状腺肿甲亢治疗过程中重危病人：危重病人TT4降低越明显，死亡率越高,(二)血清总T3(TT3)放射免疫测定放射免疫法，正常值：12-3.4nmol/L，平均为2.15nmol/LTT3升高：甲亢，最为敏感TT3降低：甲状腺功能减退症；慢性肾衰；肝硬化；心肌梗死；糖尿病其他：肺炎、支气管、肺梗死、严重应激、饥饿、应用糖皮质激素等,四、胰腺功能监测(一)口服葡萄糖耐量试验胰岛细胞主要受血糖浓度的调节，临床上利用高血糖刺激、低血糖抑制的原理，口服一定量葡萄糖后，通过观察不同时相的血糖水平及其上升和下降的速度，以了解机体对葡萄糖的利用和耐受情况,方 法试验前3天保证足够的碳水化合物摄入量，试验前1天晚餐后禁食溶解葡萄糖75g于250ml水中(儿童按1.75g/kg计，每g溶于2.5ml水中)，一次服下；服葡萄糖前及服后1小时、2小时、3小时分别取血测定血糖，并同时作尿糖定性,临床意义正常值：空腹血糖低于6.67mmol/L，服葡萄糖后1小时小于9.52mmol/L，2小时内恢复正常(7.28mmol/L以下)，3小时可降至正常以下，尿糖为阴性糖耐量降低：空腹血糖小于7.84mm01/L，1小时后血糖高峰超过10mmol/L，2小时后血糖仍在7.28mmol/L以上糖尿病患者：空腹血糖高于7.84mmol/L或更高，同时尿糖呈阳性,(二)静脉葡萄糖耐量试验试验前准备同口服葡萄糖耐量试验静脉注射50葡萄糖(0.5g/kg)，在3-5分钟内注完，若系静脉滴入，时间不超过30分钟于静注或静滴葡萄糖前和注射之后的1/2、1、2、3小时分别取血测血糖，并同时做尿糖定性,正常人：血糖高峰出现在注射完毕时，1/2小时血糖在11.1013.88mmol/L之间，2小时内降到正常范围若2小时血糖仍大于7.77mmol/L者为异常,(三)葡萄糖-胰岛素释放试验,口服葡萄糖可兴奋胰岛细胞分泌胰岛素，反映B细胞功能状态在检测空腹及服糖后1/2、1、2、3小时血糖的同时测血浆胰岛素含量,正常人空腹血浆胰岛素为525mU/L，服糖后迅速升高，在半小时至1小时内可增高710倍，3小时基本降至空腹水平型糖尿病患者空腹胰岛素低于正常或不能测得，服糖后无释放高峰型糖尿病患者空腹胰岛素水平可降低、正常或稍高，服糖后胰岛素释放高峰延迟，多出现在23小时,第二节 内分泌功能检查的临床应用,一、临床应用范围,内分泌功能障碍和疾病的诊断，包括内分泌腺手术病人及合并内分泌疾病或功能障碍的其他外科手术麻醉病人了解创伤、感染、手术麻醉等应激情况下内分泌功能变化及其严重程度，作好围术期监测处理或治疗，防止各种内分泌功能障碍或危象系统地观察研究各种麻醉方法、药物对正常内分泌功能影响，以及内分泌疾病手术麻醉时内分泌功能的病理生理变化,二、正确估价检查结果,内分泌功能的检查结果，只是诊断内分泌疾病或功能紊乱的部分指标应了解影响各种结果的因素，如遗传、性别、年龄、人种等个体差异测定时的条件，如饮食(含电解质)、服药、室温、体位(立、卧位)、时间节律(昼夜差、日差、季节差)等技术上的误差或差别，不同方法的敏感度和精确度均可影响测定值参考病史、症状、其他实验室和临床检查结果，全面分析判断，并参考治疗效果作出正确判断,第三节 内分泌危象与麻醉处理,内分泌危象是由于机体内外各种不同因素影响，导致内分泌功能紊乱的一种最严重的综合征，如果诊断不及时或处理不当，可致病人死亡内分泌功能危象的发生率虽低，但后果严重，尤其发生在手术麻醉期间，应及时妥善处理。有些内分泌功能危象是直接由于手术麻醉的激发所产生,一、内分泌危象及其基本特点,内分泌危象的基本生理病理变化，一般多在先天或后天内分泌功能紊乱的基础上经外环境或疾病等诱发，如：感染、创伤、中毒、精神刺激、情绪变化、饥饿、寒冷及妊娠等手术麻醉期间如手术创伤、出血、疼痛刺激、各种麻醉药、镇静、镇痛、安眠、肾上腺素类药物，以及低血压、休克、缺氧、CO2蓄积等都可成为激发危象的因素,内分泌功能危象的基本病理变化表现为内分泌功能减退(低下或无功能)和内分泌功能亢进,危象体征主要表现有高热或低温，中枢神经意识障碍、昏迷、痉挛、抽搐等，循环系统高血压或低血压、休克、严重心律失常等，水电解质和酸碱失衡等严重代谢功能障碍,二、临床主要内分泌危象及麻醉处理,(一)垂体危象(垂体前叶功能减退)是指垂体前叶功能减退病人，在各种侵袭应激下病情急剧恶化，发生昏迷、休克，如不及时诊治严重者可死亡,1发病因素,垂体肿瘤、炎症、增生、供血障碍等产后腺垂体坏死及萎缩：希恩综合征(Sheehans syndrome)诱发因素有感染、创伤、精神刺激、饥饿、寒冷、失水、呕吐、腹泻等，以及垂体手术麻醉、放疗后,2症状与诊断,危象前期有食欲不振、恶心呕吐、体弱无力、淡漠嗜睡但神志清楚危象期呈严重低血糖症状、昏迷休克或出现感染继发昏迷，镇静安眠药昏迷、水中毒性昏迷、低钠型昏迷或低温性昏迷等手术麻醉中对药物敏感，使用一般剂量的药物后即陷入昏迷或垂体切除后出现昏迷等危象实验室检查：血红蛋白、血糖、血钠、氯减低，各种内分泌激素减低,围术期治疗,对垂体功能减退的病人，麻醉前用药吗啡类、巴比妥类、酚噻嗪类药多易引起昏迷，宜慎用或不用全麻时严格控制麻药用量和深度，防止发生缺氧和C02蓄积发生危象时判明诱发因素，纠正低血糖，用50葡萄糖4060ml，静脉注射补充肾上腺皮质激素：在感染休克低钠性昏迷病人，用氢化考地松300-500mg/24h，iv，水中毒低温性昏迷病人给200-300mg/24h，iv，纠正丢失钠补充血容量，低温者加温，其他对症处理如抗感染治疗,(二)甲亢危象,多发生于甲状腺手术后12-36小时。由于其功能亢进引起BMR明显升高，出现心血管、神经、消化等系统功能变化，可危及病人生命，死亡率很高，约占甲亢病人数的12，是甲亢手术后严重并发症,1发病因素,甲亢病人合并感染、糖尿病、酸中毒、心力衰竭、精神紧张、药物反应如洋地黄中毒、胰岛素性低血糖、妊娠分娩等不适当停用抗甲状腺素药，特别是碘剂等未经充分准备而行甲状腺手术麻醉手术中反复挤压甲状腺或手术麻醉刺激甲状腺素释放近年来认为甲状腺危象是由于肾上腺皮质激素分泌不足所致。甲亢时肾上腺皮质激素的合成、分泌和分解代谢加速、久之肾上腺皮质功能减退、而手术创伤的应激诱发危象,2症状与诊断,有甲亢病史、出现高热、心动过速，可伴有其他心律失常、充血性心力衰竭、休克、呕吐腹泻、烦躁不安、昏迷等危象前期体温在39以下，脉率120-140bpm，恶心腹泻、多汗、烦躁或嗜睡危象时高热，体温40，脉率140-160bPm，出现各种心律失常及心衰，严重呕吐、腹泻、黄胆、大汗淋漓、极度烦躁、谵妄、昏迷、虚脱，最后死于心衰、肺水肿和水电解质紊乱,3围术期治疗,充分的术前准备、合适的麻前用药及麻醉方法有危象预兆或危象者可给予抗甲状腺药，抑制甲状腺激素的合成及分泌，应用抗肾上腺能药，改善高动力循环、代谢状态及震颤等对症处理如吸氧、降温、纠正水电解质失衡，补充葡萄糖、维生素。如疑有肾上腺皮质功能减退时，可给予肾上腺皮质激素应用上述治疗措施，经2448小时仍不见效或病情恶化时，可考虑施行换血疗法或腹膜透析,(三)糖尿病危象包括糖尿病酮症酸中毒及高渗性非酮症昏迷1.糖尿病酮症酸中毒为糖尿病急性严重并发症，在胰岛素问世以前死亡率高达6070，现在约在5l0左右，低者在l以下，常见于胰岛素依赖性糖尿病,1)发病因素由于胰岛素不足，糖不能充分利用，而脂肪、蛋白质分解代谢显著增高，肝脏产生大量酮体不能氧化。有机酸和酮体大量堆积，形成代谢性酸中毒。血酮增高在尿中排出大量酮体多见于胰岛素依赖型糖尿病人或胰岛素治疗中断、剂量不足，或对胰岛素产生抗药性手术麻醉创伤、妊娠、分娩等应激状态下，术前禁食、饥饿、呕吐、腹泻等诱因,2)症状与诊断糖尿病症状加重、极度烦渴、尿量剧增、食欲不振、恶心呕吐、不能进食饮水发生酸中毒轻度酸中毒时呼吸增快，中度时RR及深度增加，呈过度呼吸，严重时过度呼吸消失，呼气中有酮味(烂苹果味)脱水和休克时尿量减少，皮肤粘膜干燥无弹性，眼睑下陷，舌唇呈樱桃红色，脱水严重时出现循环衰竭精神萎靡嗜睡，烦躁不安，病情加重时反射迟钝甚至消失，最终陷于昏迷实验室检查，血糖升高，尿酮阳性，血酮明显增高，血液pH7.25，严重者6.8，C02结合力降低，BE呈负值，BUN升高,3)围术期治疗对术前已发生酮症酸中毒的病人，应尽早纠正，充分作好术前准备，然后施行麻醉手术根据不同手术尽量选用局麻、神经阻滞或硬膜外阻滞麻醉，如需选用全身麻醉，应避免使用对糖尿病有影响的药物麻醉期间尽量维持比较稳定的呼吸循环功能,4)治疗原则除去各种诱因，应用足够的胰岛素、治疗酮症酸中毒、减轻高血糖对机体的不良影响，纠正水电解质紊乱，治疗过程严密监测病情变化,5)胰岛素的应用用量由病人年龄、酸中毒程度、神志、血压、诱因以及过去使用胰岛素剂量等综合决定重度酸中毒病人可以iv4050U，继之以皮下注射或静脉点滴4050U；中等度酸中毒可静脉注射30U，皮下注射30U；糖尿病酮症而无酸中毒，可皮下注射2040U。以后每小时查尿酮及尿糖一次，每4小时查血糖、pH及CO2结合力1次。根据病情变化，重症酸中毒12小时，轻度酸中毒23小时，酮症无酸中毒每34小时1次。若酮体阳性不消失或加重，可重复或加大胰岛素剂量,6)液体和电解质补充早期应及时补充水和电解质，开始用小剂量胰岛素治疗，成人按每小时滴入胰岛素46U，加入等渗生理盐水或复方氯化钠液10002000mi，静脉滴注34小时以补充细胞外液，扩充血容量。酸中毒纠正、血糖降至200mgdl(11.2mmol/L)以下后，继续输入葡萄糖液1000ml以纠正脱水。在输液治疗后2428小时血钾降低，因此治疗过程中应作心电图或血钾监测，除非有肾功能障碍少尿或无尿，应补钾,7)碱性溶液一般不需要碱性溶液，只有对严重的酸中毒(血液pH7.1、HCO35-10mmol/L，或血CO2结合力降至10vol-15vol)或有循环衰竭时，才须给予碱性溶液治疗。可静脉注射乳酸钠溶液或2碳酸氢钠液，使血液pH纠正到7.2以上，CO2 结合力30vol以上,休克病人不宜用乳酸钠溶液,2糖尿病高渗高血糖非酮症性昏迷本病为糖尿病中较少见严重的急性并发症，发生率为酮症酸中毒的l/61/10,1)发病因素外科手术诱发原因有感染、严重烧伤，及应用静脉高能量营养、速尿和噻嗪类利尿药、糖皮质激素、大量葡萄糖液和体外循环，以及原有脑血管和肾病的老年病人,2)症状与诊断发生在老年病人和以往无糖尿病史，或轻度糖尿病不需胰岛素治疗的病人临床特征为严重高血糖33.6mmol/L(600mg/dL)以上，脱水血浆呈高渗状态，但无酮症酸中毒早期有烦渴多尿、头晕无力、食欲不振、呕吐等，进一步发展为严重脱水、四肢颤抖、神志恍惚、定向障碍、烦躁不安、神志淡漠乃至昏迷。少数病人有癫痫大发作、暂时性偏瘫、失语、眼球震颤、视力障碍、巴彬斯基征阳性，重者由于血容量降低，血压下降和休克,3)围术期治疗对术前已发病病人，一方面用胰岛素治疗糖尿病；另一方面迅速补液体纠正脱水和血液的高渗状态，为防止液体逾量，应及时测CVP或血细胞比积等。然后测定血钾，予以补充,(四)肾上腺危象(急性肾上腺皮质功能减退),不同原因引起的急性肾上腺皮质功能减退所出现严重的综合征，病象险恶、发展迅速，如不及时作出诊断和治疗，经12日死亡,1发病因素,慢性肾上腺功能减退，皮质醇增多症(肾上腺增生和肿瘤)术后，先天性肾上腺皮质功能减退的原因有肾上腺结核、肿瘤、出血等诱发因素：感染、严重败血症等，肾上腺皮质激素合成严重障碍如先天性性征异常征，长期应用皮质激素后引起下丘脑垂体肾上腺轴的抑制，在应激情况下或骤然停药后诱发，以及手术、创伤、大出血、休克、缺氧、肾上腺术后激素补充不足等,2症状与诊断,有慢性肾上腺皮质功能减退症状，食欲不振恶心呕吐、腹痛腹泻、脱水少尿口唇指甲紫绀、血压下降、心率增快达160bpm，循环虚脱休克高热可达40或低体温嗜睡昏迷实验室检查，血皮质醇降低，血糖及NaCl低，血钾、尿素氮高,3围术期治疗,术前证实有肾上腺皮质功能减退，或术前6个月曾用过皮质激素治疗超过一个月，近期连续应用激素超过一周者，以及施行垂体肾上腺手术的病人，在麻醉前适当补充肾上腺皮质激素术中原因不明的低血压、休克、又无明显失血或输液不足而出现持续低血压、紫绀、高热、腹痛、昏迷等而无明显诱因者，应积极抢救，不要坐等实验室检查结果，贻误治疗机会忌用吗啡、巴比妥类药物，补充肾上腺皮质激素，对低血钠病人给盐皮质激素、纠正脱水和电解质紊乱，使用升压药，输血输液，抗休克治疗。防止低血糖，静脉输入50葡萄糖4060mi，其他进行吸氧、抗感染综合治疗,(五)嗜铬细胞瘤高血压危象,由于嗜铬细胞瘤大量释放儿茶酚胺，引起高血压危象，严重者危及生命1发病因素嗜铬细胞瘤患者接受手术麻醉诱发因素：情绪激动、身体活动、药物影响、麻醉、手术探查或挤压肿物,2症状与诊断阵发性或持续性血压升高250mmHg以上，可持续1至数分钟EKG可出现心动过速、心律失常，严重者心室纤颤或停搏病人诉头痛、多汗、心悸、恶心呕吐、精神紧张、视力模糊、面色苍白、四肢发凉、瞳孔散大等症状酚妥拉明试验呈阳性,3围术期治疗诊断明确，有剧烈频繁的血压波动者应用和肾上腺阻滞药治疗选择合适麻醉方法和药物，使麻醉诱导及维持力求平稳，麻醉期间防止发生缺氧及CO2蓄积严密观察BP、P及EKG变化，当血压升高超过原水平的1/3或收缩压升高达200mmHg时，即应采取措施使血压降至麻醉前水平在长期高儿茶酚胺血症情况下，多存在血容量不足，围手术期应补充血容量,思考题,什么叫甲亢危象？常见有哪些诱因？甲亢危象有何临床表现？什么叫急性肾上腺危象？常见有哪些诱因？急性肾上腺危象有何临床表现？,Bye.,
