药物合成反应-缩合反应.ppt

,授课人：孙斌,第四章 缩合反应 Condensation Reaction,，-环氧烷基化反应,Contents,亚甲基化反应,-羟烷基，-羰烷基化反应,-羟烷基，卤烷基，氨烷基化反应,环加成反应,羰基位碳原子的-羟烷基化（Aldol缩合）,在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。,属于亲核加成-消除反应机理；Aldol缩合反应生成-羟基醛(或酮)，进而发生消除形成，不饱和醛酮；,反应机理,醛酮羰基的吸电子效应使其位氢原子具有弱酸性，在碱性条件下，易失去一个氢质子形成一个电子离域的稳定负离子；迅速与另一分子的醛酮羰基发生亲核加成，生成碱性氧负离子,迅速与另一分子的醛酮羰基发生亲核加成，生成碱性氧负离 子，获得一个氢原子，得到-羟基醛(或酮)化合物；-羟基醛(或酮)化合物中位氢原子具有弱酸性，在碱作用下，容易和位羟基发生脱水消除，生成更稳定的，-不饱和醛酮,影响因素-醛酮结构的影响,反应活性：酮醛 丙酮自身缩合反应平衡时，缩合物浓度为0.01%,抽去反应生 成水提高收率,60%,活性醛的反应温度较高或者催化剂的碱性较强的情况下，有利于打破平衡，进而消除脱水得到，不饱和醛酮,影响因素-反应温度的影响,影响因素-催化剂的影响,硫酸，盐酸，对甲苯磺酸，阳离子交换树脂，三氟化硼,应用特点-制备长链醇 p131,正丁醛与甲醛在碳酸钾水溶液中反应生成2,2-二羟甲基丁醛,定向醇醛(酮)缩合,含-活性氢的不同醛酮分子之间的缩合，由于生成产物复杂，应用意义不大；,区域选择及立体选择的醛醇缩合已经成为一种新的方法；,烯醇盐法,烯醇硅醚法,苯乙酮先与三甲基氯硅烷反应形成烯醇硅醚，再与丙酮缩合得醛醇产物；常用催化剂：四氯化钛，三氟化硼，四烃基铵氟化物；,亚胺法,反应先生成中间产物-羟基芳丙醛（酮），不稳定，在强碱/强酸催化下脱水生成稳定的芳丙烯醛（酮）；产物构型一般是反式；,为了避免含氢的醛或酮的自身缩合，常采取下列措施：先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀，然后均匀地滴加到碱的水溶液中；或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种醛或酮。并控制在低温（06）下反应。,芳香醛与不对称酮缩合，若不对称酮仅一个位有活性氢原子，产物单纯；酸碱催化均得到相同产物,酮上两个位均有活性氢原子，可以得到两种不同的产物；苯甲醛与甲基脂肪酮缩合时，碱催化下，1位比3位较易形成碳负离子；酸性催化下，取代基多的烯醇式比较稳定,应用特点制备反式芳丙醛（Claisen-Schmidt）,消除过程中的稳定性,反式消除，离去基团与氢原子处于反式共平面，保持尽量远的距离，构象中成对位交叉式能量最低。,（1）,（2）,制备手性羟基醛（酮）,芳醛与脂环酮在无溶剂的条件下，经聚硅烷负载的手性胺催化，可直接制备手性-羟基醛酮,制备手性羟基醛（酮）,分子内的羟醛缩合,具有-活性氢的二羰基化合物在催化量碱的作用下，可以发生分子内的醛醇缩合反应，生成五，六元环状化合物；亲核加成机理；在碱催化下，羰基-碳失去氢原子形成碳负离子，进而进攻缺电子的羰基碳原子，生成加成产物,Robinson环化,脂环酮与，-不饱和醛酮的共轭加成产物发生分子内缩合，可以在原来环基础上引入多一个环,Robinson环化经常被用来合成稠环化合物，如甾类，萜类,不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应)p 133,在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯烃加成得到1,3-二醇，进一步和甲醛反应生成环状缩醛的反应称为Prins甲醛-烯加成反应。,酸的催化下，甲醛质子化形成碳正离子，然后与烯烃进行亲电加成,加成物脱氢得-烯醇；或与水反应得1,3-二醇；再与一分子甲醛缩醛化得1,3-二氧六 环型产物 可看作不饱和烃加成引入一个-羟甲基反应；,反应中的H+可为稀硫酸、磷酸、强酸性离子交换树脂、BF3等，一般不用盐酸，因为易生成-氯代醇副产物。,生成1,3-二醇或环状缩醛与反应物结构及反应条件有关。R-CH=CHR型烯烃主要得1,3-二醇，但收率较低。R2C=CH2或R-CH=CH2主要得环状缩醛，收率较高。,反应条件的影响。如果反应温度为25-65，酸浓度为20-65，产物主要为环状缩醛。,环状缩醛在高温或在硫酸中与甲醇回流醇解，可得1,3-二醇。,芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合反应)p134,(96.5%),芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成的反应称为安息香缩合反应-羟基酮,氰离子对羰基加成，发生了质子转移；形成碳负离子中间体；碳负离子与另一分子苯甲醛进行加成；消除氰离子，得到-羟基酮,影响因素-反应物结构，催化剂,某些具有在烷基、烷氧基、卤素、羟基等供电基时，可能发生自身缩合，生成对称的-羟基酮,能用于催化这个反应的催化剂不多，氰化物是最有效的，催化剂除使用碱金属氰化物外，镁、钡、汞的氰化物也可以使用。但氰化物剧毒；本反应也可在相转移催化剂作用下进行。,近年发现N-烷基-噻吩鎓盐，咪唑鎓盐等效果好；,对氯苯甲醛在咪唑鎓盐催化下生成4,4-二氯二苯乙醇酮；,4-N,N-二甲胺基苯甲醛自身缩合反应难以进行，但能与苯甲醛作用生成不对称的-羟基酮。,有机金属化合物的-羟烷基化(Reformatsky反应),醛或酮与-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得到-羟基酸酯或脱水得,-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。,-卤代酸酯与锌经氧化加成形成有机锌化物，然后亲核进攻醛酮的羰基形成-羟基酸酯的卤化锌盐，再经酸水解得到-羟基酸酯；-羟基酸酯的碳上有氢原子的话，则在温度较高或在脱水剂（酸酐，质子酸）存在下脱水得到,-不饱和酸酯,影响因素-卤代酸酯结构的影响,ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5ClCH2COOC2H5,-碘代酸酯的活性大，但却不稳定；-氯代酸酯的活性小，一般以-溴代酸酯使用较多；,醛酮均可进行Reformatsky反应，醛的活性一般比酮大；,影响因素-催化剂的影响,锌粉必须活化，常用20%盐酸处理，再用丙酮、乙醚洗涤，真空干燥亦可用K、Na、Li等还原无水氯化锌，此法活性较高,制成Zn-Cu复合物或以石墨为载体的Zn-Ag复合物，活性更高反应可以在低温进行，后处理方便；,除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属,(81%),(91%),影响因素-溶剂极性的影响,无水操作；常用的有机溶剂：乙醚，苯，四氢呋喃，二氧六环，二甲氧基甲（乙）烷，DMSO,DMF等,Reformatsky的应用 合成-羟基羧酸酯、合成-酮酸酯、内酰胺 醛、酮增长碳链的方法之一。,活性锌存在下，溴乙酸乙酯与环己酮在室温下反应生成-羟基羧酸酯、,有机金属化合物的-羟烷基化(Grignard反应)p137,Grignard试剂（格式试剂）：通常是由有机卤素化合物（卤代烷，活性卤代芳烃）与金属镁在无水醚（乙醚，丁醚等）存在下生成格式试剂RMgX，后者再与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应,格式试剂中带有正电荷的镁离子与羰基氧结合；另一分子格式试剂中的烃基进攻羰基碳原子，形成环状过渡态；经单电子转移生成醇盐，再水解得到产物；,二、a-卤烷基化反应(Blanc反应),Blanc氯甲基化反应：芳香化合物用甲醛、氯化氢及无水ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。,多聚甲醛/氯化氢，氯甲基甲醚/氯化锌，双氯甲基醚等均可以作为氯甲基化试剂,用溴化氢，碘化氢代替氯化氢，则发生溴甲基化和碘甲基化反应,氯甲基化反应为亲电取代反应,甲醛在氯化氢存在下，形成一种稳定的正离子；正离子与芳环发生亲电取代，生成的羟甲基物在氯化氢存在下，得到氯甲基产物,苯环上供电子基,有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行,两个吸电子基，芳香烃活性减小，采用氯甲基甲醚试剂,活性较小的芳香化合物常用氯甲基甲醚试剂,反应温度的升高，可引入两个或多个氯甲基基团,引入氯甲基可以转化为其它的基团,Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链,三、-氨烷基化反应 p140,Mannich（曼尼奇）反应：含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。,含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨,亲核性较强的胺与甲醛反应，生成N-羟甲基加成物；在酸催化下脱水生成亚甲铵离子；进而向烯醇式的酮作亲电进攻得到产物,酸催化机理,甲醛与胺的反应产物N-羟甲基胺在碱性条件下，与酮的碳负离子进行缩合,碱催化机理,Mannich反应影响因素:,胺:仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。,当活性氢化合物与甲醛过量，则所有氨上的氢均可以参与缩合反应；,当反应物具有两个或两个以上活性氢时，则在甲醛，胺过量的情况下生成多氨甲基化产物,Mannich（曼尼奇）反应中还需要一定浓度的质子；有利于形成亚甲铵碳正离子；反应所用的胺常为盐酸盐，所需的质子和活性氢化合物的酸度有关；,二乙胺盐酸盐，聚甲醛，丙酮，少量浓盐酸在甲醇中反应生成1-二乙氨基3-丁酮,改进的Mannich（曼尼奇）反应用碱作用形成的碳负离子直接与亚胺离子反应,应用特点-区域选择性合成Mannich（曼尼奇）碱 p141,烯氧基硼烷与碘化二甲基铵盐反应，提供了区域选择性合成Mannich（曼尼奇）碱,环己酮转变成烯醇锂盐，分批投入亚胺三氟乙酸盐，可以实现区域选择性合成Mannich（曼尼奇）碱,2-甲酰氨基丙二酸二乙酯与甲醛。仲胺反应，水解获得-环己胺取代的丙氨酸,取代吡咯与甲醛、二甲胺反应，可以获得Mannich（曼尼奇碱,制备手性的Mannich碱（自学）p142,Mannich碱不稳定，加热后易消除一分子胺而形成烯酮(键),Pictet-Spengler(皮克特-施彭格勒)反应 p142,-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生1,2,3,4-四氢 异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应;是Mannich反应的特殊例子;常用的羰基化合物为甲醛或甲醛缩二甲醇,反应机理：,芳乙胺与醛首先作用得-羟基胺，再脱水生成亚胺；在酸催化下发生分子内亲电取代反应而闭环，所得四氢异喹啉以钯碳脱氢而得异喹啉,芳环上电子云密度增加则有利于反应进行；芳环上均需要有活化基团如烷氧基，羟基等存在,影响因素：芳乙胺结构影响 p143,苯甲醛等其他醛与芳乙胺环合时，根据反应温度不用，顺反异构体的比例也不一样低温反应有较高的选择性；,利用Pictet-Spengler反应制备取代四氢异喹啉，区域选择性可经芳环上环合部位取代基的诱导获得 3-甲氧基苯乙胺与甲醛-甲酸反应，主要生成6-甲氧基四氢异喹啉，引入三甲基硅烷基后，生成8-甲氧基四氢异喹啉,影响因素：区域选择性制备四氢异喹啉,Strecker氨基酸合成反应(了解)p144,醛或酮与氰化氢和过量氨（可用氰化钠及氯化铵水溶液代）作用得到-氨基腈，经酸或碱水解生成-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备-氨基酸的方便方法 亲核机理,可以用氰化三甲基硅烷代替剧毒的氰化氢进行Strecker反应,制备具有光学活性的-氨基酸（腈），手性源可以来自胺，醛，酮，或手性催化剂,，-环氧烷基化反应,Contents,亚甲基化反应,-羟烷基，-羰烷基化反应,-羟烷基，卤烷基，氨烷基化反应,环加成反应,-羟烷基化反应 p145,在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃或活性亚甲基与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成-羟烷基类化合物；,芳烃的-羟烷基化,属于芳环或活性亚甲基化合物的亲电取代反应；Lewis酸存在下，环氧乙烷与Lewis酸形成鎓盐并生成碳正离子，进而碳正离子向苯环亲电进攻后，失去一个质子生成-芳基乙醇,区域选择性：单取代环氧乙烷进行反应的时候，往往芳烃基连在已有取代的碳原子(苯环连在取代基多的C上);氯取代的副产物；,立体选择性：反应中，环氧乙烷开环，伴随着碳原子构型的反转；类似于SN2反应；（+）-环氧丙烷与苯反应时，能立体专一地生成R-（+）-2苯基-1-丙醇,制备环内酯：不对称环氧乙烷与活性亚甲基反应，烯醇负离子常常进攻环氧乙烷中取代基较少的一边；活性亚甲基具有酯基情况，经由分子内的醇解环合成-内酯,乙酰乙酸乙酯在醇钠的催化下与氯代环丙烷反应，得到-内酯衍生物,-羰烷基化反应 p145,Michael反应（自学）:,活泼亚甲基化合物在碱催化作用下，和,-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的加成反应称为Michael反应；亲核加成反应；,Michael供电体：在碱催化下能形成碳负离子的亚甲基化合物称为Michael供电体（丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮、硝基甲烷等）Michael受电体：,不饱和羰基化合物及其衍生物称为受电体。,-烯醛类、,-烯酮类、,-炔酮类、,-炔酯类、,-烯腈类、,-烯酯类、,-烯酰胺类、杂环,-烯烃类、,-不饱和硝基化合物以及对醌类等；B:醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺及季铵碱等；,，-环氧烷基化反应,Contents,亚甲基化反应,-羟烷基，-羰烷基化反应,-羟烷基，卤烷基，氨烷基化反应,环加成反应,羰基烯化反应-Wittig反应 p148,Wittig反应：,醛或酮与Wittig试剂（含磷试剂烃代亚甲基三苯基磷）反应，醛、酮分子中的羰基氧原子被亚甲基取代生成相应的烯类化合物及氧化三苯磷）,Wittig 试剂:周期表的第三周期元素,特别是硫和磷，当它们与碳结合时，碳带负电荷，硫或磷带正电荷彼此相邻，这种结构的化合物称为Ylide(叶立德)由磷形成的Ylide称为磷Ylide，又称为Wittig试剂，其结构可表示如下：,反应在无水条件下进行，Wittig 试剂对水，空气都不稳定，合成一般不分离出来，直接进行下一步反应；,Wittig试剂的制备,三苯基磷与有机卤化物作用生成季磷盐（烃代三苯基卤化磷盐），再在非质子溶剂中加碱（强碱）处理，失去一分子卤化氢而得卤化物：RI RBr RCl.常用RBr。溶 剂：乙醚、苯、DMF、THF、DMSO.碱：PhLi,n-BuLi、NaH、NaNH2、EtONa、NaOH,Wittig反应机理,Wittig试剂中带负电荷的碳对醛、酮作亲核进攻，形成内鎓 盐或氧磷杂环丁烷中间体，进而进行顺式消除分解成烯烃及氧化三苯膦。,影响因素-Witting试剂的影响,当R1,R2为H，脂烃基，脂环烃时，稳定性差，反应活性高，其制备反应要求在无水条件下、N2保护中进行。当R1,R2为吸电基(COOR,CN,SO2Ph,COR,CHO,Ph)时，它可以通过共轭效应或诱导效应而使碳上的负电荷减弱或分散，从而使其亲核性降低，但其稳定性却增大。共轭效应愈强，则其稳定性增加而反应活性降低,对硝亚基苄基三苯基膦稳定性比亚乙基三苯基膦稳定,影响因素-羰基化合物结构的影响：,醛酮酸，脂肪族芳香族醛反应最快，收率也高，酮次之，酯最慢；,利用羰基活性的差别，可以进行选择性亚甲基化反应 酮基羧酸酯类化合物进行witting反应时，仅酮基参与反应，酯羰基不受影响,Wittig反应条件温和，收率较高 生成烯键处于原来的羰基位置，一般不发生异构化，可以制得能量上不利的环外双键,当用稳定性大的Wittig试剂与对甲氧基苯甲醛在苯溶剂中，无盐条件下反应,主要得到E型异构体,当用活性大的Wittig试剂时，Z型异构体增加,溶剂对Z,E的影响,和-不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成,Wittig试剂尚可与烯酮、异腈酸酯、酸酐、亚胺、亚硝基物反应，生成Wittig产物，例如：,可采用膦酸酯、硫代膦酸酯、膦酰胺代替内翁盐与醛酮类化合物在碱的作用下生成烯烃的反应,Wittig-Horner反应,通过亚磷酸酯在卤代烃作用下异构化得到,，-不饱和醛，双酮，烯酮均能发生Wittig-Horner反应,反应特点：1、反应性较Wittig试剂强。2、产物以E式为主3、便宜且操作简单,利用膦酸酯反应进行Wittig反应，其产物烯烃主要是E-式异构体。但金属离子、溶剂、反应温度及膦酸酯中醇的结构均可影响其立体选择性如膦酸酯（55）与苯甲醛在溴化锂存在下可得单一E-式异构体（56）。而膦酸酯(57)与醛(58)在低温下反应，产物主要是Z-式异构体（59）,羰基-位亚甲基化反应 p151,活泼亚甲基化合物的亚甲基化反应-Knoevenagel(克诺维纳盖尔),活泼亚甲基化合物在弱碱的催化下（氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、及其盐类、氢氧化钠等）与醛、酮发生羟醛缩合，脱水而的,不饱和化合物的反应,结果是在羰基-碳上引入了亚甲基,一种机理是羰基化合物在伯胺，仲胺，铵盐的催化下形成亚胺过渡态，然后与活性亚甲基的碳负离子加成；另一种机理是在极性溶液中，在碱催化剂（B:)的存在下，活性亚甲基形成碳负离子，然后与醛，酮缩合；,影响因素-反应底物活性，位阻的影响 p152,Knoevenagel(克诺维纳盖尔)反应的收率与反应底物的活性，位阻密切相关亚甲基组分的结构：常用有：乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、丙二酰胺、苄酮、脂肪族硝基化合物等；同一条件下，位阻大的醛，酮比位阻小的醛酮反应要困难，收率较低,影响因素-催化剂 p152,反应常用的碱性催化剂有吡啶，哌啶，二乙胺，氨或它们的 羧酸盐；若用TiCl4-吡啶作催化剂，则用于位阻较大的酮类化合物 反应时常有甲苯，苯等有机溶剂共沸带水，促使反应安全；,微波反应能极大地促进反应进行，缩短时间，提高收率,在相转移催化条件下用Knoevenagel(克诺维纳盖尔)制备芪式化合物；,芪类化合物广泛存在于植物界,从低等的苔藓植物到高等被子植物都有分布。近年来这类化合物的药理活性已引起药理学家和天然药物化学家的重视。芪类化合物的结构特点是具有二苯乙烯母核的一类化合物总称,在药物及其中间体合成中，主要用于制备,不饱和羧酸 及其衍生物、,不饱和腈和硝基化合物等。,羰基-位亚甲基化反应,丁二酸酯或取代丁二酸酯在碱性条件下与羰基化合物缩合得，-烷基（或芳基）亚甲基丁二酸单酯的反应为Stobbe反应。,该反应常用的碱性试剂是醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，三苯甲烷钠等,Stobbe(斯陶柏)反应 p153 了解自学,强碱作用下，丁二酸酯经烯醇化后与羰基化合物发生Aldol缩合，失去一分子乙醇后形成内酯；再经开环后生成产物,制备烯酸,羰基-位亚甲基化反应,芳香醛和脂肪酸酐在相应的脂肪酸碱金属盐的催化下缩合，生产-芳基丙烯酸类化合物的反应,本反应的实质是酸酐的亚甲基与醛进行羟醛型缩合。,Perkin反应 p154,在碱的作用下，酸酐经烯醇化后与芳醛发生Aldol缩合；经酰基转移、消除、水解得-芳基丙烯酸类化合物,影响因素-芳香醛的结构,局限于芳香族醛类 给电子取代基时，反应速率减慢，收率降低；甚至有时不发 生反应,碘番酸中间体,吸电子活性增强，反应易于进行；制备芳丙烯酸类化合物,催化剂的影响,相应羧酸的钾盐、钠盐；铯盐催化效果更好，反应速率快，收 率高 羧酸酐是活性比较弱的亚甲基化合物，催化剂羧酸盐是弱碱，反应的温度要求是较高（150C以上）,反应的立体选择性,Perkin反应优先生成-大基团与羧基处于反式的产物,当三氟乙酰苯与醋酐在醋酸钠存在下可以得到E型产物,2-乙酰基-4-硝基苯氧乙酸在吡啶的条件下与酸酐共热，可以发生分子内的Perkin反应，生成苯并呋喃甲酸的衍生物,当结构含有邻羟基，邻氨基的芳香醛进行反应的时候常会发 生闭环反应,，-环氧烷基化反应,Contents,亚甲基化反应,-羟烷基，-羰烷基化反应,-羟烷基，卤烷基，氨烷基化反应,环加成反应,Darzens 反应 p156,醛或酮在碱存在的条件下和-卤代酯缩合生成,-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩水甘油酸酯的合成反应,碱作用下，反应物-卤代酯失去质子，生成稳定的碳负离子。碳负离子与醛/酮羰基进行亲核加成，得到一个烷氧负离子，氧上的负电荷以分子内SN2机理进攻-碳，卤离子离去，形成,-环氧酸酯。环氧酸酯在温和条件下水解，生成不稳定的游离酸，很容易失去二氧化碳，变为烯醇，再经酮-烯醇互变异构生成醛或酮。,影响因素及反应条件,羰基化合物的结构：脂肪醛的收率不高,芳香醛，脂肪酮，脂环酮以及，-不饱和酮均可以发生Darzens反应 卤代酸酯的结构：氯代酸酯，卤代酮、卤代腈、卤代亚砜和砜、苄基卤化物等均能进行类似反应生成，-环氧烷基化合物,催化剂 醇钠最常用，叔丁醇钾效果最好。对于活性差的反应物常用叔丁醇钾和氨基钠溶剂 卤代酸酯和催化剂均易水解，故需在无水条件下进行。,Darzens反应的结果主要是得到,环氧酸酯，可经水解，脱羧，转变成比原有反应物醛酮多一个碳原子的醛酮,布洛芬的合成,酮和-卤代酯缩合生成,-环氧羧酸酯后水解生成最终产物,不对称Darzens反应,手性的相转移催化剂可以催化不对称Darzens反应；通过对称或不对称酮与-氯乙酸-(-)-8-苯基薄荷酯在叔丁醇钾下反应，得到产物的非对映选择性在77%-96%之间,对映体过量(enantiomeric excess,ee)手性分子的两个对映体中，各对映体都把平面偏振光旋转到一定的角度，其数值相同但方向相反，这种性质称为光学活性。化合物样品的对映体组成可用术语“对映体过量(enantiomeric excess)”或“e.e.”来描述。它表示一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示。即在手性合成中，生成目标产物（某一种特定的立体异构体）的百分含量减去副产物（另一种异构体）的百分含量。例如，ee%为98%，即表示生成的目标产物的含量为99%。,，-环氧烷基化反应,Contents,亚甲基化反应,-羟烷基，-羰烷基化反应,-羟烷基，卤烷基，氨烷基化反应,环加成反应,Diels-Alder反应含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或多烯共轭体系发生1,4-加成，形成六员环状化合物的反应称为 Diels-Alder反应（狄尔斯阿尔德反应）。该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。,电子从丁二烯流向乙烯，因此带有吸电子基团的亲双烯体的活性高。R1为吸电子基有利：如-CHO,-COR,-COOR,-CN等，R为供电子基有利，给电子能力越强，反应速率越快,二烯体,亲二烯体,六个电子参与的【4+2】环加成协同反应；起决定作用的是反应物的前线轨道，包括最高占用轨道（HOMO)和最低空轨道（LUMO)丁二烯的（HOMO)和乙烯的（LUMO)，丁二烯的（LUMO)和乙烯的（HOMO)，分子轨道都发生相位相符，对称允许反应；,催化剂自发进行，一般不用催化剂；室温下难以进行时，可加入Lewis酸提高反应效率；溶剂非极性有机溶剂；水和其他强极性溶剂可以催化反应,发生环加成反应的时候，两个双键必须是顺型的，或者能够通过单键旋转形成顺式反应 双键处于反式结构，不能发生（狄尔斯阿尔德反应）；,顺式加成,二烯及亲二烯的立体化学构型仍然保留在加成物中反式取代的亲二烯生成的加成物仍保留取代基的反式构型,内向加成原理,环状二烯与环状亲二烯反应，优先生成内向加成物,1,3-偶环加成反应（自学）碳烯及氮烯对不饱和键的环加成反应（自学）,Thank You!,羰基位碳原子的-羟烷基化（Aldol缩合）,在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。,属于亲核加成-消除反应机理；Aldol缩合反应生成-羟基醛(或酮)，进而发生消除形成，不饱和醛酮；,反应活性：酮醛,60%,活性醛的反应温度较高或者催化剂的碱性较强的情况下，有利于打破平衡，进而消除脱水得到，不饱和醛酮,影响因素-反应温度的影响,应用特点-制备长链醇 p131,正丁醛与甲醛在碳酸钾水溶液中反应生成2,2-二羟甲基丁醛,定向醇醛(酮)缩合,烯醇盐法,亚胺法,反应先生成中间产物-羟基芳丙醛（酮），不稳定，在强碱/强酸催化下脱水生成稳定的芳丙烯醛（酮）；产物构型一般是反式；,芳香醛与不对称酮缩合，若不对称酮仅一个位有活性氢原子，产物单纯；酸碱催化均得到相同产物,酮上两个位均有活性氢原子，可以得到两种不同的产物；苯甲醛与甲基脂肪酮缩合时，碱催化下，1位比3位较易形成碳负离子；酸性催化下，取代基多的烯醇式比较稳定,应用特点制备反式芳丙醛（Claisen-Schmidt）,消除过程中的稳定性,分子内的羟醛缩合,具有-活性氢的二羰基化合物在催化量碱的作用下，可以发生分子内的醛醇缩合反应，生成五，六元环状化合物；亲核加成机理；在碱催化下，羰基-碳失去氢原子形成碳负离子，进而进攻缺电子的羰基碳原子，生成加成产物,Robinson环化,脂环酮与，-不饱和醛酮的共轭加成产物发生分子内缩合，可以在原来环基础上引入多一个环,Robinson环化经常被用来合成稠环化合物，如甾类，萜类,不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应)p 133,在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯烃加成得到1,3-二醇，进一步和甲醛反应生成环状缩醛的反应称为Prins甲醛-烯加成反应。,反应中的H+可为稀硫酸、磷酸、强酸性离子交换树脂、BF3等，一般不用盐酸，因为易生成-氯代醇副产物。,生成1,3-二醇或环状缩醛与反应物结构及反应条件有关。R-CH=CHR型烯烃主要得1,3-二醇，但收率较低。R2C=CH2或R-CH=CH2主要得环状缩醛，收率较高。,反应条件的影响。如果反应温度为25-65，酸浓度为20-65，产物主要为环状缩醛。,环状缩醛在高温或在硫酸中与甲醇回流醇解，可得1,3-二醇。,芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合反应)p134,(96.5%),芳醛在氰化钾(钠)催化下加热，双分子缩合生成的反应称为安息香缩合反应-羟基酮,近年发现N-烷基-噻吩鎓盐，咪唑鎓盐等效果好；,对氯苯甲醛在咪唑鎓盐催化下生成4,4-二氯二苯乙醇酮；,有机金属化合物的-羟烷基化(Reformatsky反应),醛或酮与-卤代酸酯在金属锌粉存在下缩合而得到-羟基酸酯或脱水得,-不饱和酸酯的反应称为Reformatsky反应。,影响因素-卤代酸酯结构的影响,ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5ClCH2COOC2H5,-碘代酸酯的活性大，但却不稳定；-氯代酸酯的活性小，一般以-溴代酸酯使用较多；,醛酮均可进行Reformatsky反应，醛的活性一般比酮大；,Reformatsky的应用 合成-羟基羧酸酯、合成-酮酸酯、内酰胺 醛、酮增长碳链的方法之一。,活性锌存在下，溴乙酸乙酯与环己酮在室温下反应生成-羟基羧酸酯、,有机金属化合物的-羟烷基化(Grignard反应)p137,Grignard试剂（格式试剂）：通常是由有机卤素化合物（卤代烷，活性卤代芳烃）与金属镁在无水醚（乙醚，丁醚等）存在下生成格式试剂RMgX，后者再与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应,二、a-卤烷基化反应(Blanc反应),Blanc氯甲基化反应：芳香化合物用甲醛、氯化氢及无水ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。,多聚甲醛/氯化氢，氯甲基甲醚/氯化锌，双氯甲基醚等均可以作为氯甲基化试剂,用溴化氢，碘化氢代替氯化氢，则发生溴甲基化和碘甲基化反应,氯甲基化反应为亲电取代反应,甲醛在氯化氢存在下，形成一种稳定的正离子；正离子与芳环发生亲电取代，生成的羟甲基物在氯化氢存在下，得到氯甲基产物,苯环上供电子基,有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行,两个吸电子基，芳香烃活性减小，采用氯甲基甲醚试剂,反应温度的升高，可引入两个或多个氯甲基基团,引入氯甲基可以转化为其它的基团,Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链,三、-氨烷基化反应 p140,Mannich（曼尼奇）反应：含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。,亲核性较强的胺与甲醛反应，生成N-羟甲基加成物；在酸催化下脱水生成亚甲铵离子；进而向烯醇式的酮作亲电进攻得到产物,酸催化机理,甲醛与胺的反应产物N-羟甲基胺在碱性条件下，与酮的碳负离子进行缩合,碱催化机理,Mannich反应影响因素:,胺:仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。,当活性氢化合物与甲醛过量，则所有氨上的氢均可以参与缩合反应；,当反应物具有两个或两个以上活性氢时，则在甲醛，胺过量的情况下生成多氨甲基化产物,环己酮转变成烯醇锂盐，分批投入亚胺三氟乙酸盐，可以实现区域选择性合成Mannich（曼尼奇）碱,2-甲酰氨基丙二酸二乙酯与甲醛。仲胺反应，水解获得-环己胺取代的丙氨酸,Pictet-Spengler(皮克特-施彭格勒)反应 p142,-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生1,2,3,4-四氢 异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应;是Mannich反应的特殊例子;常用的羰基化合物为甲醛或甲醛缩二甲醇,芳环上电子云密度增加则有利于反应进行；芳环上均需要有活化基团如烷氧基，羟基等存在,影响因素：芳乙胺结构影响 p143,苯甲醛等其他醛与芳乙胺环合时，根据反应温度不用，顺反异构体的比例也不一样低温反应有较高的选择性；,利用Pictet-Spengler反应制备取代四氢异喹啉，区域选择性可经芳环上环合部位取代基的诱导获得 3-甲氧基苯乙胺与甲醛-甲酸反应，主要生成6-甲氧基四氢异喹啉，引入三甲基硅烷基后，生成8-甲氧基四氢异喹啉,影响因素：区域选择性制备四氢异喹啉,Strecker氨基酸合成反应(了解)p144,醛或酮与氰化氢和过量氨（可用氰化钠及氯化铵水溶液代）作用得到-氨基腈，经酸或碱水解生成-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备-氨基酸的方便方法 亲核机理,可以用氰化三甲基硅烷代替剧毒的氰化氢进行Strecker反应,制备具有光学活性的-氨基酸（腈），手性源可以来自胺，醛，酮，或手性催化剂,