药物化学拟胆碱药.ppt
授课人：邵太丽（药分与药化教研室）,授课章节：第三章、第四章、第五章,授课学时：20学时至）,1999年至2003年 沈阳药科大学 药物化学专业 学士2003年至2006年 沈阳药科大学 药物化学专业 硕士2006年至今 皖南医学院 讲师2011年至今 安徽师范大学 有机化学专业 博士生联系方式：,掌握:拟胆碱药物的类型;胆碱酯类M受体激动剂的构效关系;乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点;氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉:毒蕈碱、尼古丁的结构及作用;毛果芸香碱的结构和用途。了解:胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。,第三章 外周神将系统药物 第一节 拟胆碱药物,第三章 外周神经系统药物第一节 拟胆碱药,一、胆碱受体激动剂,乙酰胆碱受体的分类,M受体：M1，M2，M3，M4，M5N受体：N1，N2,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,胆碱酯类M受体激动剂,氯贝胆碱Bethanechol Chloride,（）-2-(aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,乙酰胆碱结构改造,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,胆碱酯类M受体激动剂,Bethanechol的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体,生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 Pilocarpine,叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。,Pilocarpine的稳定性,Pilocarpine的衍生药物,前药：生物利用度，化学稳定性,氨甲酸酯类似物：长效,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱 的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(了解)乙酰胆碱酯酶复活剂(了解),乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。其催化三联体（Ser-His-Glu）。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明（重点学习）,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,溴新斯的明Neostigmine Bromide,3-(dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留,Neostigmine Bromide的结构特点,Neostigmine Bromide的代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性,Neostigmine Bromide的发现,Neostigmine Bromide同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林 Tacrine,多奈哌齐 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos，DDVP,一、单项选择题3-1、下列哪种叙述与胆碱受体激动剂不符乙酰胆碱的乙酰基部分为芳环或较大分子 量的基团时，转变为胆碱受体拮抗剂B.乙酰胆碱的亚乙基桥上位甲基取代，M样 作用大大增强，成为选择性M受体激动剂C.Carbachol作用较乙酰胆碱强而持久D.Bethanechol chloride的S构型异构体的 活性大大高于R构型异构体E.中枢M受体激动剂是潜在的抗老年痴呆药物,3-2、下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是A.Neostigmine bromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要几分钟B.Neostigmine bromide结构中N,N-二甲氨基甲酸酯较physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定C.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆D.经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,
