药物与qt间期延长.ppt

2023/6/24,1,药物与QT间期延长,2023/6/24,2,HERG通道概念,HERG(human ether-a-go-go related gene)基因编码的钾离子通道(HERG 通道)，作为一种广谱的药物靶标，被某些药物作用时会引起长QT 间期综合征(LQTS)，甚至导致具有生命危险的室性心律失常 尖端扭转性室性心动过速(TdP)，引起制药公司和安全部门的广泛关注。HERG:human ether-a-g-g related genes HERG 基因编码的钾离子通道存在于人类心室和心房肌细胞中,其HERG 通道编码心脏快速延迟整流钾电流（Ikr）,为心肌细胞动作电位三相复极期的主要外向钾电流,在心脏动作电位复极化过程中发挥着重要作用。,2023/6/24,3,HERG概念,HERG 通道编码表达的快速型延迟整流钾电流(Ikr)的a亚基,Ikr为心肌细胞动作电位3 相复极期的主要外向钾电流,当HERG 通道被阻滞时,外向钾离子电流减少导致心肌细胞动作电位QT 间期延长,进而引发Tdp。HERG编码的钾离子通道具有较独特的电生理学特征。HERG通道具有关闭、开放、失活3 种状态,在一次动作电位中经历激活、失活、从失活中恢复、灭活4 个过程。,2023/6/24,4,HERG概念,在静息条件下,通道处于关闭状态,在动作电位早期去极化开始时通道缓慢进入开放状态,然后迅速失活(内向整流),其间只有少量钾离子通过通道流向细胞外。在动作电位早期几乎没有钾离子通过。当复极期开始后,通道从失活中恢复迅速进入开放状态,大量钾离子流向细胞外，40mV 时达到峰值,然后再缓慢灭活。在失活过程中,hERG 通道内向整流的特性可以使动作电位早期钾离子外流很少,保证在动作电位复极期有大量钾离子外流使细胞迅速回复到静息电位。,2023/6/24,5,HERG概念,当细胞外钾离子浓度升高时,虽然外向电流的动力减弱,但hERG 通道的外向电流反而增强。主要原因有以下几点:细胞外钾离子浓度升高可以对失活过程进行调节,阻止通道对外开口向失活过程变化,而对激活过程没有影响。高钾条件下,hERG的单通道电导变得更大些。细胞外钾离子浓度升高时,钾离子通道阻滞剂易被钠取代。另外,细胞外环境酸化使Ikr/hE R G 通道失活过程加速,而通道的电流强度及电压依赖性门控特性没有变化。,2023/6/24,6,Hondeghem等认为动作电位延长的形状比动作电位延长本身更重要,如果待测化合物使心肌动作电位的延长表现为方型化,即平台期的水平延长,（图1）,则此化合物有抗心律失常的作用；相反,若动作电位三角形化,即动作电位时间的延长,伴有动作电位的平台期也逐渐降低使动作电位图形的描记呈现出三角形的形状,（图2）,则此化合物可能有促心律失常的危险,这种分析标准经过广泛的药理学实验证实,可以区别药物是促心律失常作用还是抗心律失常作用或无心律失常作用。,2023/6/24,7,2023/6/24,8,2023/6/24,9,1）抗心律失常药物致TdP 的发生率：同时阻断钠和钾通道或单纯阻断钾通道的延长QT 间期的药物，引起TdP 的发生率为1%10%2）非抗心律失常药物的致TdP 发生率：非抗心律失常药物也能引起TdP，但发生率低于抗心律失常药物。,2023/6/24,10,3）发生率与剂量有关：所有延长QT 间期的药物引发TdP 的危险性都随剂量和血药浓度的增加而增高，仅奎尼丁例外。奎尼丁是一个强效的Ikr 通道阻滞剂，其引发TdP 的几率与药物剂量无关，低血药浓度时能延长动作电位时限，临床见到的奎尼丁晕厥或引发的TdP 多数发生在低剂量时，而大剂量的奎尼丁显示出钠通道的阻滞作用（缩短QT 间期），使原来动作电位时限的延长被其抵消或减弱，使TdP的发生反而减少，这可能是应用大剂量口服奎尼丁治疗和预防Brugada 综合征患者室颤的机制。,2023/6/24,11,4）Ikr 阻滞剂更易引发TdP：资料显示，Ikr 通道阻滞剂更易引发TdP，因绝大多数Ikr 通道分布在心室肌中层M细胞，QT 间期值几乎代表着心室中层细胞的复极时间。M细胞的复极本来就相对缓慢（图6），药物选择性阻滞Ikr 电流时，将使M细胞的复极时间进一步延长，在延长Tp-Te 间期的同时，使跨室壁复极离散度增加及心室相对不应期延长，结果不同部位心室肌之间电的异步性加大，引发TdP 的几率也将升高。,2023/6/24,12,不同层心肌之间正常时就存在程度较轻的生理性复极离散度（相当于正常的Tp-Te 间期），而Ikr 阻滞剂可使生理性离散度转变为病理性离散度，Tp-Te间期明显延长，使TdP 容易发作（图3）,2023/6/24,13,5）静脉给药时TdP 发生率高：与药物口服相比，静脉给药浓度高，心脏作用强，即使给药速度缓慢也容易引起TdP6）高危和低危药物的作用截然不同：高危药物是指引发TdP 危险性高的药物，其能明显增加有遗传基因突变患者发生TdP 的危险，而低危药物需要存在其他危险因素时（如电解质紊乱），才增加患者发生TdP 的风险。,2023/6/24,14,QT 间期延长的标准,当男性QTc470ms，女性480ms时诊断QT 间期延长。无论男性还是女性QTc500ms 时都属于高度异常,2023/6/24,15,停药标准,服用延长QT间期的药物后，当QTc 值500ms 或QTc 延长值60ms同时又有TdP 预警心电图表现时，应当停药,2023/6/24,16,图4 女、38 岁，误服红霉素8 片5h 后感心悸不适，心电图QT 间期明显延长达600ms，伴有室早二联律及连发室早,2023/6/24,17,图5,2023/6/24,18,图6 短长短周期现象诱发TdP,2023/6/24,19,图7,2023/6/24,20,TdP 的预警心电图,1）QT 及QTc 延长2）T-U 波畸形（测量QT 间期时不能包括U 波）：TdP 发作前的短长短周期现象中，长周期后的预警心电图改变包括：T 波低平、T 波双峰，T 波U 波融合，T 波降支延缓并延长。TdP 更易发生在Tp-Te 间期延长时。3）T 波电交替,2023/6/24,21,图8,2023/6/24,22,图9 各型先天性LQTS 患者QT 间期延长的不同机制A.正常对照：INa、Ikr、Iks 均正常；B.LQT1：Iks 电流减弱使复极时间延长；C.LQT2：Ikr 电流减弱使复极时间延长；D.LQT3：晚钠电流的增加使复极时间延长,2023/6/24,23,图10 T波形态同先天性 LQTS,LQT3 LQT2 LQT1Moss AJ,Zareba W,Benhorin J et al.ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome.Circulation.1995;92:2929-2934.,基于对153个家系成员连锁标记的观察:染色体 3(n=47),染色体 7(n=30),染色体 11(n=76),2023/6/24,24,1995年发表的先天性 LQTS患者表型基因型的相关性研究*支持体表心电图上T波形态学的改变同复极离子流异常动力学的联系.3号染色体SCN5A钠通道基因突变的患者有特征性的晚发T波,而这同7号染色体上异常基因携带者(HERG/KCNH2 突变,LQT2)的振幅低、中度延迟的T波明显不同，这两种复极形式同11号染色体异常基因携带者(KCNQ1,LQT1)的基底宽、延迟的T波也不相同.(*)Moss AJ,Zareba W,Benhorin J et al.ECG T-wave patterns in genetically distinct forms of the hereditary long QT syndrome.Circulation.1995;92:2929-2934.,2023/6/24,25,LQTS的早期诊断很必要,因为不同预防性治疗可以有效减少致死性心律失常的发生风险:外科去神经、beta-受体阻滞剂、心脏起搏器及植入型除颤器.诊断依靠患者的心脏病史、校正心率后QTc的延长.首先,多个国际注册的先天性LQTS的研究显示:QTc的延长并不能作为识别LQTS的最佳指标,也无助于识别基因突变类型(KVLQT1,KCNH2,SCN5A).体表心电图上:10-15%的LQTS患者并没有异常的QTc延长(1),因此,人们可能会质疑将异常T波形态作为LQTS突变表型的益处。,2023/6/24,26,其次,这些患者中,仅确定是否有LQTS是不够的,明确患者的突变类型极大的利于选择合适的治疗策略.尽管基因检测是明确LQTS患者基因异常的金标准,但其并不容易被接受(患者拒绝),过于昂贵,或确定结果太慢。因此，评价电脑ECG用于LQTS疑似患者的临床初筛(先于基因分型)的有效性显得非常重要。(1)Zareba W,Moss AJ,Schwartz PJ et al.Influence of genotype on the clinical course of the long-QT syndrome.International Long-QT Syndrome Registry Research Group.N Engl J Med 1998 October 1;339(14):960-5,2023/6/24,27,不是所有的先天性LQTS 患者都不可避免的发生TdP，也不是所有延长QT 间期的药物都增加TdP 的风险。这说明，单独的QT 间期延长只是形成了TdP 的发生基质，其单独存在时不足以引起TdP。相反，复极的不同步或离散度的增加却是TdP 发生的必要条件。这也是当前更为重视Tp-Te 间期延长的实质性原因。,2023/6/24,28,TdP 发生的危险因素和促发因素,危险因素 1）临床病史：患者病史中的危险因素包括：高龄（65 岁）、女性（TdP 发生率比男性高2 倍），有严重心脏病，尤其有充血性心衰和急性心梗（图11），病史的其他危险因素是服用多种延长QT 间期的药物，服用利尿剂或影响肝、肾代谢的药物，以及经静脉快速给药等。,2023/6/24,29,TdP 发生的危险因素和促发因素,图11 器质性心脏病是TdP 发生的重要危险因素心衰患者对Ikr 阻滞剂敏感，因为心衰患者心肌Iks 通道的密度减少，因此对Ikr 的复极作用依赖性增强,2023/6/24,30,图12 晚钠电流,生理条件下，少数的钠通道激活后不完全失活，引起钠通道关闭不全而出现持续的钠内流，这种峰钠电流后的持续性内向钠流称为晚钠电流，这时的钠内流很弱，尽管晚钠电流的持续时间较长(10100ms)，但仅为峰钠电流的0.1%，对动作电位的影响不大。晚钠电流属于钠内流的慢失活成份。,2023/6/24,31,图13 心肌离子电流,2023/6/24,32,TdP 发生的危险因素和促发因素,危险因素（2）心电图：心电图的危险因素包括：QTc500ms，用药后QTc 延长60ms，心电图有LQT2 型的复极改变，T波切迹，Tp-Te 间期延长，心动过缓、传导阻滞、室早引起短长短周期现象等。（3）实验室检查：这类危险因素包括低血钾、低血镁、低血钙等。（4）潜在的危险因素：这是指患者有潜在的先天性LQTS，或存在遗传基因的多态性。,2023/6/24,33,TdP 发生的危险因素和促发因素,促发因素 上述每项危险因素同时也是促发因素。例如：药物的蓄积能促使TdP 的发生，该蓄积作用包括服药剂量过大，与其他药物有相互作用，损害或影响药物代谢与排泄器官（肝、肾）的功能，甚至引起功能障碍等。患者的基础心脏病，电解质紊乱，肝、肾功能障碍也都是TdP 的促发因素。此外，获得性TdP 与先天性QT 间期延长的患者相比，其受多种因素的影响更大,2023/6/24,34,图14 多因素引发获得性长QT 综合征患者发生TdP,2023/6/24,35,预防TdP,发现和掌握停药指证（1）监测的启动：下列情况应启动QT 间期的监测：开始应用延长QT 间期药物时；具有潜在致心律失常作用的药物服用过量；新出现病窦的临床表现；发现严重的低血钾、低血镁等。（2）监测时间：用药前、后的812h，药物剂量增加时，剂量过大时都要测量和监测QT 间期。如果发现QTc 间期已有延长，需更频繁测量和记录QTc 间期。（3）测量的选择：应选择同一台心电图机进行记录和测量，并选择T 波振幅0.2mV 的导联，重复测量时需在同一导联进行测量和比较。（4）QT 间期的测量及监测：手工测量的人为影响因素较多使测量结果的可靠性差。,2023/6/24,36,QTc监测注意事项,推荐应用心电图机进行QT 间期的自动测量。一般情况下，高质量的心电图机自动测量结果的误差应85bpm 时，自动检测的QTc 值可能较高，这是计算OTc 的Bazett 公式存在的问题；房颤心律：房颤时，QT 间期值随RR 间期值的变化而变化，因此，可以测量最长和最短的RR 间期值，并计算对应的QTc 值，进而取平均值为最后结果；T-U 波畸形：存在T-U波融合，T 波严重畸形时，使T 波的终点难以辨认，使心电图机自动分析测量系统出现测量困难和结果的不准确，此时需要人工测量与自动测量技术相互配合和互补。,2023/6/24,37,TdP 的治疗,（1）停药：QT 间期过度延长及发生TdP 时，应立即停服相关药物。（2）除颤：患者TdP 持续存在或蜕化为室颤时，应立即行体外电除颤治疗。（3）补镁：无论患者血清镁的水平如何，都应立即静脉给予硫酸镁，首选静推硫酸镁2g，无效时再给2g 硫酸镁。（4）补钾：及时补钾使血钾水平达到4.5mmol/L5.0mmol/L。（5）快速起搏：经心房、心室进行临时心脏起搏，以起搏频率70ppm 为宜，高频率的心脏起搏能缩短QT 间期，并能减少心电图上的长间期，进而减少对早、后除极振幅的不良作用，减少TdP 发作。（6）应用提高心率的药物：可应用能增快心率的阿托品或异丙肾上腺素等药物，心率的提高能缩短QTc 间期,2023/6/24,38,获得性的长QT综合征同许多药物相关,而这些药物因同多种心律失常事件及心源性猝死有关,已退出市场.这些药物大多作用于HERG，导致心肌细胞内特定钾电流(IKr)减少及延迟心室复极过程.,2023/6/24,39,目前将体表心电图(ECG)上QT间期延长作为心脏或非心脏性药物的致尖端扭转性室速潜能的一种标志。最近，继非心脏性药物特非那定*及西沙比利*致心源性猝死的几项各案报道后,美国食品药品管理局(FDA)建议制药公司对所有新药都需测定其潜在的致QT延长作用.(*)Woosley RL,Chen Y,Freiman JP,Gillis RA.Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine.JAMA 1993 Mar 24;269(12):1532-6.(*)Mohammad S,Zhou Z,Gong Q,January CT.Blockage of the HERG human cardiac K+channel by the gastrointestinal prokinetic agent cisapride.Am J Physiol 1997 Nov;273(5 Pt 2):H2534-H2538.,2023/6/24,40,超过100种非心血管药物有潜在的致QT延长或Tdp效应。国际指南推荐：对新药应该进行HERG通道效应评估。,2023/6/24,41,图15,2023/6/24,42,图16 复极参数,2023/6/24,43,图17Tp-Te 间期对应于心室的相对不应期，此期内心室肌的兴奋性差别很大（从零上升到100%），心肌兴奋性的变化快、变化幅度大。正常时Tp-Te 间期为80100ms。体表12 导联中最大与最小Tp-Te 间期值之差称为Tp-Te 间期的离散度，正常时3015ms。离散度增大时，室性心律失常发生的危险性增大。,2023/6/24,44,Tp-Te 间期预警心脏性猝死的机制,（1）相对不应期学说：心室肌在相对不应期的电异步性明显，即心室肌兴奋性恢复的起始时间，恢复的速度以及状态明显不同，例如正常与缺血心肌间相对不应期的差值增大，使恶性室性心律失常发生的几率明显增加。（2）跨室壁复极离散度增大：心室肌的复极从心内膜开始，但不同层面心室肌细胞的复极结束时间不同，心外膜细胞的复极快，于心电图T 波顶点（Tp）处完成复极，其后是心内膜，最慢者为中层M细胞，其在T 波结束（Te）时复极结束。因此，Tp-Te 间期代表跨室壁的不同层心肌细胞复极的离散度，该值增大时，容易发生恶性室性心律失常。,2023/6/24,45,QT c 间期不是扭转型室速的最佳预报因子。只有连续记录动态心电图,才能帮助确定何时(与用药的关系)测定QT c 间期,不至于遗漏有价值的资料。Tp-Te 间期是近年来提出的一个预警心脏性猝死的新指标，其对应于心室的相对不应期文献认为，Tp-Te间期值的临床测定价值明显高于QT 间期及其离散度的价值。换言之，心室相对不应期的延长及离散度增大预警心脏性猝死的价值明显优于心室总不应期的延长作用。,2023/6/24,46,晚近，对能延长QT间期并能引起尖端扭转型室速（Tdp,torsade de pointes）的药物十分注意。几种药物如特非那定、西沙比利和格帕沙星（grepafloxacin）因为它们可直接造成心电图异常或产生严重心脏毒性而被撤出市场。评述可能会引起QT间期延长或尖端扭转型室速的药物，可能的机制和处理原则。对我们医生和药剂师可能会有些帮助。,2023/6/24,47,心肌细胞动作电位：以心室肌细胞为例，整个动作电位可分成5个相。0相：钠通过快速通道快速内流。胞内电位由静息状态下的-90mv迅速上升到+30mv左右。1相：快速钠通道关闭，立即开始复极。膜内电位由+30mv迅速下降到0mv。主要由Cl-内流所致。,2023/6/24,48,2相：此后复极过程就变得非常缓慢，膜内电位下降速度大为减少，基本上停滞在0mv左右，细胞膜内外侧呈等电位状态。此相所涉及的离子流较复杂，一般认为是由于K+的缓慢外流和Ca2+的缓慢内流所致。3相：膜内电位由0mv左右较快地下降到-90mv，膜静息电位确定。完成复极化过程。它是由于K+的快速外流所引起。4相：是复极完毕，膜电位恢复后的时期。4相时膜电位稳定于静息电位水平，钠钾平衡，因此，4相又称为静息相。,2023/6/24,49,图18 心肌细胞的动作电位,2023/6/24,50,心电描记器的波形和间期：图3是心肌细胞动作电位在心电图上的反映。这些波形包括：P波（心房除极化）QRS波群（心室除极化）T波（心室复极化）U波（图中未显示，它沿着T波延长，代表浦肯野纤维复极和心室松弛。)心电图的间期也很重要。PR间期是心房除极化和脉冲从房室接合点传播的时间。QT间期是心室除极化和随后复极化的时间。（即是从QRS波群到T波终末的时间间隔）健康心组织的QT间期是400msec左右；经心率校正的间期称QTc，一般为440msec。,2023/6/24,51,图19 心电图的波形和间期,2023/6/24,52,QT间期延长可分为原发性（先天性）和继发性（获得性）两种形式。原发性QT间期延长包括能产生离子通道功能障碍的基因突变及先天性QT间期延长综合征。原因是钠离子流入太多或钾离子流出不充分，致细胞内阳离子过量并使心室复极延长。这些改变可产生早期后除极化，可能导致室性心律失常。继发性（获得性）QT间期延长可由代谢异常（如急性低钾血症）、疾病（如心肌炎、蛛网膜下出血）和药物所引起。当一种可能引起QT间期延长药物给药时，下列易感因素必须考虑：,QT间期延长的易感因素,2023/6/24,53,营养改变（神经性食欲缺乏、饥饿、酒精中毒）心动过缓（50次/分）脑血管疾病（颅内和蛛网膜下出血、中风、颅内创伤）先天性QT间期延长综合征糖尿病,2023/6/24,54,老年电解质紊乱（低钾血症、低镁血症、低钙血症）女性心力衰竭（心肌病、心肌肥大或扩张）高血压低血糖低温甲状腺功能减退症心肌缺血或梗死肥胖中毒（砷、有机磷、神经气体）垂体功能不足,2023/6/24,55,其中须特别关注二个重要的易感因素：1、性别：尖端扭转型室速受病人性别的影响特别大。可能是由于性激素对离子通道的表达有特殊的调节机制，妇女占所有发生的TdP的2/3。2、钾通道：钾通道在药物相关QT间期改变中有特殊重要性。HERG是一种蛋白质基因，是快速钾离子通道（Ikr)中的最重要成分。阻滞Ikr就可使QT间期延长，包括西沙比利、特非那定引起的QT间期延长，都是同Ikr阻滞有关。,2023/6/24,56,易致QT间期延长的药物,1.抗心律失常药1.1 IA型药物：IA型药物包括奎尼丁、丙吡胺和普鲁卡因胺。主要影响钠快速进入心细胞的速率。但也影响外部的钾流，对放慢传导速度和延长不应期起作用。,2023/6/24,57,1.1.1 奎尼丁：本品可使26%病人引起晕厥，这可能是QT间期延长和尖端扭转型室速的结果。奎尼丁在治疗血浓度或治疗亚血浓度都可能出现晕厥并常发生在治疗早期。因此，奎尼丁在医院里给药时，开始24日须严密监护观察。使所发生的5577%病例能被发现。在治疗开始前，钾镁水平应高于正常值。QTc间期延长是即将发生TdP的一种指示剂，其他更有用的手段是监测明显的U波、期外收缩和在期外收缩后的U波扩大。奎尼丁致心律失常（28%病人发生TdP）的危险因素有预先存在的QT间期异常，与地高辛或已知能延长QT间期延长的药物同服、左室功能受损或低钾血症等。,2023/6/24,58,1.1.2 丙吡胺和普鲁卡因胺：此二药TdP发生率可能比奎尼丁低。普鲁卡因胺的活性代谢物N-乙酰普鲁卡因胺，当其血浓度高时，会出现TdP。1.2 IC型抗心律失常药：有氟卡尼和普罗帕酮。与IA型一样，这些药也减少钠进入心细胞速率（快通道）。但是，对钾通道的作用，它们比IA型少，同IA型药不一样，IC型药大大地减慢了传导速度，而相对地使不应期不变。根据研究，氟卡尼可使4.6%病人致心律失常。但它们的主要危险同复极化无关联。因此，致QT延长不是它的主要危险。,2023/6/24,59,1.3 第三类抗心律失常药：有索他洛尔、胺碘酮、伊布利特（ibutilide）和多非利特（dofetilide)。本类通过钙依赖性早期后除极化和复极弥散增加而致TdP。1.3.1 索他洛尔：与索他洛尔相关的TdP在14%病人观察到。危险随剂量增加而增加，随着肾功能受损程度或年龄增大造成药物积累而增加。TdP危险因素包括基础心律失常、心力衰竭或心脏肥厚、QTc基线、血肌酐水平升高和性别。女性TdP出现机会是男性的三倍。,2023/6/24,60,1.3.2 胺碘酮：本品致心律失常事件的发生率为2%。总的来说，发生率较低，说明书评论，认为本品通常不发生致心律失常事件。但胺碘酮仍然有可能引起TdP的危险。只是比其他类药相比，发生率较低而言。1.3.3 伊布利特：本品可增加不应期并通过放慢内部电流和外电流而延长动作电位期。在临床使用中，有本品致QT间期延长的报道，4.3%病人发展成TdP。,2023/6/24,61,1.3.4 多非利特：是最新上市的第类抗心律失常药。在本品治疗室上性心律失常病人的临床应用中，其所有剂量的TdP发生率均为0.8%，而且大多数病人出现TdP的时间都是在药物治疗开始的3日内发生。因此，所有使用本品的病人都必须在医院监护3日。同时，为选择适当的剂量方案，用药前必须先测定病人的QTc间期的基线和经计算的肌酐清除率。所有开药的医生必须事先进行使用本品的培训。,2023/6/24,62,1.3.5 腺苷（adenosine)：虽然传统上本品不是一种同QT间期延长相关的药物。但是有病例报道。一名病人发生了QT间期延长综合征；2名心功能正常和QT间期正常的病人发生了尖端扭转型室速。2.抗抑郁药2.1 三环类和四环类抗抑郁药可影响QT间期，但心脏毒性主要出现在超剂量时。,2023/6/24,63,2.2 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)对QT间期的影响显著小于抗抑郁药。2.3 抗抑郁药的常规剂量给药，也可观察到QTc间期延长的报道。在495名病人进行精神药物治疗中，三环类抗抑郁药比其他种类抗抑郁药有QTc间期延长的最高危险。三环类抗抑郁药的心毒性归因于它们的奎尼丁样作用。丙咪嗪和阿米替林在常规剂量达到的浓度可抑制由HERG中介的电流，抑制程度随浓度增加而增加。,2023/6/24,64,2.4 氟西汀（fluoxetine）、帕罗西汀（paroxetine）和舍西林（sertraline）：这是另一类抗抑郁药，能引起QT间期延长。本类药与心脏事件的关联比三环和四环类抗抑郁类少得多。氟西汀相关联的心脏毒性病例已有报道（TdP和QT间期延长）。室性心律失常，非特异性，属罕见报道。在说明书中，是万分之一。在氟西汀治疗中，预见QT间期延长和预防TdP的证据不充分。帕罗西汀和舍曲林：也有少数QT间期延长和TdP的病例报道。西酞普兰同QT间期延长的有关资料是属于超量使用。,2023/6/24,65,2.5 文拉法辛（venlafaxine）：仅有的文献报道表明本品与其他已知能影响QT间期延长药物同用时会出现QT间期延长。产品说明书提示要注意QT间期延长。3.抗组胺药3.1 特非那定和阿司咪唑：可使QT间期延长，特别是在药物相互作用存在时。此二药已从美国市场撤去。这二药使QT间期延长的机制是继发于钾通道阻滞，导致复极延迟。,2023/6/24,66,3.2 其他抗组胺药：苯海拉明超量可使QT间期显著但中度的改变。氯马斯汀（clemastine）也似乎可引起QT间期延长，但那是基于动物研究。氯雷他定（loratadine）对QT间期缺乏显著影响，甚至在高血浆浓度时。但一项网上病例对照分析，认为氯雷他定可能与阿司咪唑和特非那定相差无几。西替利嗪（cetirizine）、非索非那定（fexofenadine）或去甲氯雷他定（desloratidine)似乎不出现QT间期延长。,2023/6/24,67,图20,2023/6/24,68,4.抗感染药：作为一种类别，这些药物近来对它们心电图影响正在详尽地研究。大环内酯类、氟喹诺酮类、咪唑类抗真菌药和抗疟药能延长QT间期已众所周知。4.1 大环内酯类抗菌素4.1.1 红霉素通过阻滞Ikr通道而延长QT间期并随药物浓度的增加而增强。,2023/6/24,69,红霉素发挥类抗心律失常药相似的电生理作用。口服红霉素可引起QTc间期延长及频发早熟的心室收缩并有报道静脉注射红霉素可引起QT间期延长并优先发生TdP。资料证明女性比男性更容易发生心律失常。危险因素包括性别、老年，并用可发生QT间期延长药物及共存疾病等。使用红霉素还须考虑红霉素是CYP450 3A4酶的抑制剂，本品与特非那定、阿司咪唑和西沙比利共用，可抑制这些药物代谢，致血浓度上升，QT间期延长。,2023/6/24,70,4.1.2 克拉霉素：同红霉素相似，同属大环内酯类药物的克拉霉素也能抑制CYP3A4同功酶系统。因此，服本品病人，理论上可能出现同红霉素相似的药物相互作用危险。当单药治疗时，文献对克拉霉素引起QT间期延长的不良反应支持有限。也许因为，本品仅口服给药，其血清浓度很低，而红霉素有静脉剂型。已有病例报告关于本品同QT间期延长，TdP和二者之间的关系。本品使QT间期延长的机制可能是阻滞了Ikr通道。,2023/6/24,71,4.2 唑类抗真菌药：本类药包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑。与本文所讨论的大多数药相比较，唑类抗真菌药，在它们抑制代谢，增加其他已知能增加QT间期延长和可能引起TdP方面，而不是直接QT间期延长方面可能更重要。唑类抗真菌药可抑制CYP3A4同功酶，但氟康唑这方面抑制可能比其他二药低得多。酮康唑也阻滞HERG并对钾电流有固有的作用。,2023/6/24,72,4.3 氟喹诺酮类抗菌药物：前已提及，左氧氟沙星怀疑可引起QT间期延长。1999年通过FDA Medwatch系统，检索到15个左氧氟沙星可引起QT间期延长和TdP病例报道，但尚未对因果关系作出评价。本品引起QT间期延长的危险是低的，但根据说明书，使用本品的患者应没有低钾血症或显著的心动过缓或不同时予以A型或型抗心律失常药。,2023/6/24,73,一项研究中，对7种氟喹诺酮抑制Ikr通道的能力进行了比较，抑制能力的强弱，依次为司巴沙星、格帕沙星、莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星。一位研究者检索1996年1月至2001年5月的ADR自愿报告系统。根据TdP病例数/千万分处方，依次如下：加替沙星27例，左氧氟沙星5.4例，氧氟沙星2.1例，环丙沙星0.3例和莫西沙星0例。加替沙星说明书中，警告本品给予QT间期延长综合征患者及未校正的低钾血症患者须十分小心。而且本品不应给予同时IA或型抗心律失常药或已知可延长QT间期药物患者。,2023/6/24,74,4.4 TMZ-SMZ：TMP-SMZ已使用多年，包括最近治疗HIV感染相关的卡氏肺泡子虫肺炎，从MEDLINE仅检索出2例QT间期延长的病例，因此，如果TMP-SMZ同QT间期延长的关系确实存在，那危险也是低的。本复合剂可能确实抑制一种罕见类型的Ikr通道，并有报道1例病人在使用本品后出现了QT间期延长。4.5 奎宁：本品是奎尼丁异构体，也对QT间期有影响，尽管这方面作用比奎尼丁小得多。但偶见奎宁致TdP报告。,2023/6/24,75,5.抗精神病药：各种抗精神病药均可致QT间期延长。已确定清楚关系的有丁酰苯类（氟哌啶醇、氟哌利多和匹莫齐特）和硫利达嗪、美索达嗪和齐拉西酮。5.1 匹莫齐特（pimozide）：是一种HERG通道强抑制剂。因为它是一种充分确定的CYP3A4同功酶的底物，它在与任何CYP3A4抑制药同服时就会发生显著相互作用，使病人处于危险之中。,2023/6/24,76,5.2 氟哌啶醇（haloperidol）：本品也阻滞HERG通道，但对其他Ik通道很少有作用。5.3 氟哌利多（droperidol）：本品发挥型抗心律失常药特性，甚至在低血浓时就能阻滞Ikr通道。以上三药都是非常明确的离子通道抑制药。病人如服这些药就有发生复极化问题的危险增加。氟哌啶醇和氟哌利多的危险随剂量增加而增加。后者在标准剂量时，就可能有危险。服上药病人均有QT延长和TdP的病例报告。用药前，病人应测ECG基线并测定钾和镁浓度，用高剂量药物时更应注意。,2023/6/24,77,5.4 匹莫齐特，有QT延长和TdP病例报告。5.5 硫利达嗪：本品可引起多例ECG改变和室性心律失常。在标准剂量或过量时均可发生。比较其他吩噻嗪药，接受硫利达嗪病人有QT间期延长的更高危险。本品有奎尼丁样作用，可放慢快钠进入和心传导并延长心室复极。研究证明，本品可阻断Ikr，对QT间期的作用随剂量增加而增强。,2023/6/24,78,本品的任何剂量都存在着危险，因此只能作二线药物使用。须特别强调本品的禁忌证是不可与能抑制CYP2D6同功能药物（如氟西汀、帕罗西汀）同时给药。QT间期延长综合征病人、QTc基线450msec病人和/或有心律失常病史患者而且使用者要定期测ECG和血钾水平。,2023/6/24,79,5.6 齐拉西酮（ziprasidone）：本品产品说明书中列出许多不能同齐拉西酮合用能延长QT间期的其他药名称，不能用于QT间期延长综合征病人。近期心梗和非代偿性心力衰竭病人。用本品病人，应进行基线钾、镁浓度测定。本品尚无TdP病例报道。5.7 氯丙嗪：本品于1950年开发，是第一个广泛使用的抗精神病药。虽然有一些本品致QT间期延长和TdP报道，但这些同硫利达嗪相关病例相关，相形见拙。在产品说明书中，氯丙嗪作为酚噻嗪衍生物，提示有非特异性通常可逆的QT波变形。,2023/6/24,80,6.抗肿瘤药6.1 三氧化二砷：FDA最近批准，三氧化二砷可治疗复发性和难治性急性早幼粒细胞白血病。砷中毒的心毒性包括QRS波群复杂性增宽，QT间期延长，ST段抑制，T波平坦和多灶性室性心动过速。一组研究者报道19名病人用三氧化二砷治疗，发生QT间期延长，其中3名发展成TdP。此3名患者在用砷治疗前的QTc间期均在正常范围。危险因素如电解质不平衡已被校正。TdP出现在治疗开始后的第12、16和42日。,2023/6/24,81,在另一项病历系列研究中8名病人用三氧化二砷治疗，全用前瞻性监护，证明在诱导期出现QT间期延长。4名病人出现非持续性室性心律失常，均不得不用抗心律失常药治疗。药厂推荐用一个12导联ECG并在开始治疗前测量电解质和血清肌酐值。一旦治疗开始，任何QTc500ms者均须校正到460ms，才可继续治疗。其他研究者也推荐，所有砷治疗病人须受ECG常规监测。在本系列中，心律失常往往发生在治疗的5117日之间。此累积毒性在3名TdP病人中发现，提示本品可能有组织积累。,2023/6/24,82,7.心血管系统非抗心律失常药7.1 吲达帕胺（indapamide）：虽然缺少确切资料，但吲达帕胺可能致QT间期延长。主要原因据信可能是利尿剂所致的低钾血症。有2例本品致TdP报道，都有低钾血症。7.2 苄普地尔（bepridil）：血管扩张药苄普地尔是一种钙通道阻滞剂，为心绞痛治疗的二线药。本品有型抗心律失常作用，可影响快速钠内部电流。,2023/6/24,83,文献中有许多本品致TdP的报道。在一项比较苄普地尔、尼群地平、地尔硫卓、维拉帕米和米贝地尔（mibefredil，已从美国市场撤出），对Ik通道作用的研究中，本品对HERG通道的阻滞作用呈浓度依赖性，其强度比维拉帕米和米贝地尔都强，而尼群地平和地尔硫卓对HERG可能无甚作用。使用苄普地尔有下列禁忌证：有心律失常病史者、低血压者、非代偿性心功能不足者、QT间期延长综合征者，使用已知能延长QT间期药物者。,2023/6/24,84,7.3 普罗布考（probucol）：因致QT间期延长已撤出市场。7.4 米贝地尔（mibefredil）：因致QT间期延长和有害的药物相互作用已撤出市场（但是，FDA接受“米贝地尔”的抗癌作用新药申请，经重新定位该药作为肿瘤药物治疗实体瘤。该药物可以克服化疗药物的耐受性,延长生命周期,从而显示出对脑部、胰腺、卵巢及乳腺肿瘤的有效性）。,2023/6/24,85,8.胃肠系统药8.1 西沙比利：本品开始上市时，认为是一种相当安全的药物。但随后，本品对ECG的影响已众所周知，特别是本品的药和相互作用受人注目。所有关于本品导致心律失常的报道均发生在本品与已知能增加西沙比利血浓度的药物合用中；比正常较高的剂量以及与已知能延长QT间期药物的合用中。到1999年终，发表了341个与西沙比利相关的心律失常报道，其中80例死亡。,2023/6/24,86,西沙比利主要是CYP3A4代谢，该酶是能代谢大多数药物的CYP同功酶系统。西沙比利作为此酶的底物，当该酶受到抑制，西沙比利代谢就受到抑制，活性母体血浓度升高，就会引起心脏毒性。其机制可能通过阻滞Ik通道。有名的CYP3A4抑制剂包括克拉霉素、地尔硫卓、红霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑和蛋白酶抑制剂等。,2023/6/24,87,8.2 奥曲肽（octreotide，善宁）：本品可能引起QT间期延长。在产品说明书上，提到1名肢端肥大病人在使用本品时，发生了QT间期延长。但必须注意到，肢端肥大病人发生ECG变化是常见的。8.3 多拉司琼（dolasetron，抗癌止吐药）：本品可能有QT间期延长的作用，但证据微弱。,2023/6/24,88,8.4 舒马普坦（sumatriptan）：本品为抗偏头痛新药，是高度选择性5羟色胺受体（5HT）激动剂，逆转偏头痛时颅内血管扩张，减轻血浆蛋