药品GMP卫生管理培训.ppt

,药 品 GMP 卫 生 管 理 培 训,1.98版GMP中对卫生管理的规定2.卫生的基本概念 3.卫生管理4.环境卫生5.人员卫生6.工艺卫生7.药品生产中的微生物污染控制8.洁净区的岗位清场内容及要求,第四十八条 药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。第四十九条 药品生产车间、工序、岗位均应按生产和空气洁净度级别的要求制定厂房、设备、容器等清洁规程，内容应包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。第五十条 生产区不得存放非生产物品和个人杂物。生产中的废弃物应及时处理。,第五十一条 更衣室、浴室及厕所的设置不得对洁净室(区)产生不良影响。第五十二条 工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气洁净度级别要求相适应，并不得混用。洁净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期。,第五十三条 洁净室(区)仅限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入。第五十四条 进入洁净室(区)的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药品。第五十五条 洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。第五十六条 药品生产人员应有健康档案。直接接触药品的生产人员每年至少体检一次。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。,1、药品管理法第八条规定开办药品生产企业的条件之二是“具有与生产药品相适应的厂房、设施和卫生环境”。2、药品生产质量管理规范98（下简称GMP）第七章卫生第四十八条到第五十六条对药品生产企业的外部环境卫生、生产工艺卫生、人员卫生等方面作了明确详细的规定。3、卫生管理制度制订的目的是保证药品在生产中防止污染的重要措施。,无菌：是指产品中不存在任何活性微生物。由于它是一个绝对的概念，无法通过实验加以证明。无菌技术：主要指控制或防止各类微生物的污染及其干扰的一系列操作方法、手段、规则、程序等，包括无菌环境、设施、设备、器具、以及无菌操作。药品可通过灭菌工艺和无菌工艺达到无菌要求。无菌生产工艺的局限性：通常的无菌保证水平为10-3至10-6；影响因素多。最终灭菌工艺的优点：赋予产品更高的无菌保证水平（最终灭菌产品无菌的标准：单位产品内微生物存在的概率不超过百万分子一）；生产中可变因素少，出现偏差的概率低；几乎能杀灭产品中的所有微生物。消毒：是指对病原微生物的繁殖体的致死作用，但不能杀死牙孢等全部微生物。所以消毒是不彻底的，不能代替灭菌。凡用于消毒的化学药品称为消毒剂。灭菌：凡能杀灭物体中所有活的微生物的作用称为灭菌。,消毒和灭菌即有共性，也有区别：共性：杀灭微生物以控制其污染和防止传播。区别：1）、杀灭微生物完全性的差异，灭菌要求完全杀灭微生物，灭菌后的物品不应含任何活的微生物。而消毒是不完全的，只能杀灭一部分微生物，但这也是相对的，因为高效消毒剂在适宜的条件下可以达到灭菌的效果，反之，在不适宜的条件下灭菌，亦不能完全杀灭微生物。2）、方法上的差异：灭菌的方法有多样性（如：热力灭菌、气体灭菌、辐射灭菌、过滤除菌（压力和流速在验证范围内，前后起泡点试验），脉动强光和等离子体灭菌等），而消毒则常常借助化学物质。3）、效果检查的差异。灭菌效果是用无菌检查法检测，而消毒效果是以消毒剂的效价来评定。风险：是危害发生的可能性及其严重性的组合。应进行风险管理、分析及控制。,2.1药品的质量要求:药品是用来预防、治疗疾病和恢复、调节机体功能的一种特殊商品。药品质量的优劣直接影响到人民的身体健康和生命安全。药品的质量包括:安全性、有效性、稳定性和均一性。法规中规定:一个被污染的药品是按假药处理,可以看出,卫生管理在制药企业中是一项非常重要的工作。,2.2 药品的卫生状况对于患者来说是十分重要的，例如注射用药品，是通过人体皮肤进入肌肉和静脉血管，如果药品中存在未杀灭的细菌毒素等，则可以随 药物进入患者体内，导致病情的复杂或者引起新的感染和毒害作用。甚至导致死亡。如眼用制剂，由于作用于眼粘膜，这类药物污染了细菌（金葡菌、绿脓杆菌等）可以造成感染甚至可能造成失明。所以在制药生产的全过程必须采取各种措施，严格控制各种可能影响药品质量的因素。而其中最重要的措施之一，就是采取必要的卫生措施，以防药品受微生物的污染及其他杂质的污染。在制药工业的历史上，由于不注意加强卫生管理而发生污染药品的事故是不胜枚举的。,2.3卫生管理中常用术语定义：污染定义:作为处理对象的物体或物质，由于粘附，混入或产生某种物质，其性能和机能产生不良影响的过程或使其不良影响的状态，称为污染。通俗说法是:就是指当某物与不洁净的或腐败物接触或混合在一起,使该物质变得不纯净或不适用时,即受污染。污染物：作为处理对象的物体或物质，由于粘附，混入或产生某种物质，使其遭受污染，该物质称为污染物。尘粒污染:就是指产品因混入不属于它的那些尘粒而变得不纯净.,微生物污染：就是指微生物引起的污染。我们上面所说的眼药膏案例，就是受微生物污染的结果.其它异物污染:如生产中混入了玻璃、金属、消毒剂、杀虫剂等非期望的物质，也称污染。交叉污染：在生产中，一种原料、中间产品或成品被另一原料或产品污染。微生物是一群体形细小、结构简单、肉眼看不见，必须借助光学显微镜放大数百倍、数千倍甚至数万倍后才能观察到的微小生物。,尘粒:可悬浮在空气中的尺寸一般在0.001um1000um之间的固体、液体或两者的混合物质，包括生物性粒子和非生物性粒子。2.4药品生产中污染以上形式都有,但最主要的污染是微生物污染和尘粒污染.2.5生产卫生监督的目的和意义:根据规范第四十八条“药品生产企业应有防止污染的卫生措施，制定各项卫生管理制度，并由专人负责。”药品生产应按照产品品种，生产步骤的要求在各种不同的卫生区域内进行。在生产过程中的各个环节仅划分卫生区域级别是不够的，生产过程中污染的各种因素依然存在。因此严格制定卫生管理标准及制度，对厂房、设备、生产介质、工艺、人员等方面实行卫生监督是十分重要的。,卫生监测(如洁净区沉降菌、尘粒检测，水质检测，成品微生物检测，设备清洁验证，洁净区风速风量、压差监控，生产前的清场再确认等)的任何一个结果，都能对生产过程起到指导作用，对药品质量起着重要的作用。,2.6卫生监督的管理范围:生产卫生监督包括可能影响生产工艺的各种卫生因素的监测：（1）洁净区域空气过滤及空气流向；（2）洁净区风速风量压差的监控;（3）洁净区尘粒和微生物的监控；（4）厂房的布局和人流及物流；（5）人员防护和人员的卫生规程；（6）厂房设备容器的清洁、消毒规程。（7）人员工作服的清洗或消毒规程;（8）纯化水/注射用水的水质监控;（9）与药物直接接触的设备定期清洁验证;,卫生在GMP中是指：环境卫生、工艺卫生和人员卫生。(1)环境卫生指：生产区、生产厂房及其周围的卫生要求。(2)工艺卫生指：对所有使用的物料、生产过程及设备等的卫生要求。(3)人员卫生指：对生产现场人员卫生的要求。,3.1卫生管理：企业根据GMP的要求，应建立生产区域、环境、设备、容器、个人的清洁卫生规程。清洁卫生规程的主要内容:（一）清洁工作范围、内容；（二）清洁方法、程序；（三）清洁剂、消毒剂及配制；（四）清洁工作频次；（五）清洁卫生检查及评价；（六）其他。,卫生管理标准包括：环境卫生、工艺卫生及人员卫生等。一般生产区、洁净区（按不同空气洁净度级别分别制定）、储存区、休息室、更衣室、物料传递等均应制定相应的卫生管理规程。各项卫生管理规程一经颁布执行，即为卫生管理的基准性文件，是制定清洁操作规程的依据和准则，是各部门实施卫生管理，实施卫生监督控制的依据和准则。,各项卫生措施、其核心是防止污染及交叉污染。3.2卫生标准的实施：清洁操作规程的建立，为确保卫生管理规程的实施。生产部门组织各有关部门制定各个相应的清洁操作规程（或程序）如厂房、设施、设备、容器具、生产工具、清洁工具等的清洁操作规程。生产过程中，涉及到人、机、物、法、环每一个细节均应有相应的卫生规程。,应规定生产区不得存放非生产物品和个人杂物，生产中废弃物应及时处理。生产前和生产进行中必须保持同样的符合标准的卫生状态。生产结束时应马上挂上“未清洁”或“待清洁”的状态牌。洁净区的空气系统应进行验证。用于洁净区消毒的设施应进行验证。设备容器的清洗要进行验证。,应规定生产区不得存放非生产物品和个人杂物，生产中废弃物应及时处理。生产前和生产进行中必须保持同样的符合标准的卫生状态。生产结束时应马上挂上“未清洁”或“待清洁”的状态牌。洁净区的空气系统应进行验证。用于洁净区消毒的设施应进行验证。设备容器的清洗要进行验证。,3.3卫生标准的监控：生产过程中卫生措施的实施和结果，由质量管理部门的质管员按照卫生监控标准进行监控，分别采用各个相应的清洁评价标准去监控检查。清洁状态标识要严格按照“卫生状态标识管理规定”进行。每次生产前应具有质量管理部门授权人（车间质量员）确认各项卫生要求已达到（如签发清场合格证），生产准备工作已符合要求发给“准予生产”的合格证，才可开工生产。,对有特殊要求的清洁过程应采用验证的方法进行监控。3.4卫生培训卫生管理规程、卫生操作规程批准颁发后，执行之前，必须对有关员工进行培训，必要时先考核后上岗。定期对洁净室（区）内的工作人员包括维修、辅助人员进行卫生和微生物学基础知识，洁净作业等方面的培训及考核。,4.1总则：药品生产环境是指与药品生产相关的空气、水源、地面、生产车间、设备、空气处理系统、生产介质和人等几方面的卫生。规范第八条规定：“药品生产企业有整洁的生产环境、厂区的地面、路面及运输等不应对药品生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得相互妨碍。环境卫生包括厂区环境卫生、厂房环境卫生和仓储区环境卫生等。,4.2环境卫生具体要求:厂区环境卫生要求:生产区周围的厂区环境清洁、整齐，排水通畅，无杂草，无积水，无蚊蝇孳生地。生产区、生活区、辅助区分开，并且有明显、清晰的标志。厂区绿化可以减少露土面积，美化面积，美化环境绿化面积应达到50%70%。绿化以种植草皮及绿色灌木为主，不宜选种观赏花木及高大乔木，不得种植产生花絮、绒毛、花粉等对大气产生污染的植物。,厂区道路:厂区道路采用混凝土路面，路面保持清洁、通畅、平整、不起尘、排水通畅。人流物流分开，运输不对药物及辅料产生污染。废弃物及垃圾处理-厂区内不得堆放废弃物及垃圾。生产中，工作中的废弃物及垃圾必须采用有效的隔离措施，放在密封容器内或袋中，及时送到厂区外规定的堆放地点，不得对厂区环境产生污染。,-厂区邻近的废弃物、垃圾堆放站必须与厂区之间有效隔离措施和消毒措施，位置要远离生产区，并由专人及时清除，随时将盛装容器处理干净、消毒。厂区内施工:必须采取有效的隔离措施，将施工现场与厂区周围环境隔离。应有明显的施工标志，不得对厂区环境、物料运输 和药品的生产产生污染。,一般生产区环境卫生管理要求:（1）厂房内表面窗明壁净见本色、无霉斑、无渗漏、无不清洁死角，灯与管线无积尘。（2）地面光滑，平整、清洁、无积水、无杂物；地漏干净无积垢。（3）厂房严密，设置有防止昆虫和其他动物进入的措施；生产区内无动物及昆虫。（五防：防尘、防蚊、防蝇、防虫、防鼠）。,（4）物料、中间产品定置放置，码放整齐，有遮盖防尘措施，明显状态标志。（5）一切非生产物品及个人物品不得带入和存放于生产区。不得在生产区内从事与生产无关的活动。（6）楼道、走廊、电梯间清洁和畅通，不得堆放任何东西。（7）人流、物流分开，有明显标记。人、物分别在规定通道出入，不得穿行。,（8）同一操作间内或相邻操作间的操作安排要合理，避免交叉污染。（9）生产中的废弃物装在密闭容器内，每天及时清理到规定的废弃物堆放处，并立即清洗干净容器，车辆、工具并消毒。（10）生产区内应设置洁具清洗间，清洁工具齐全，洗涤、消毒措施完备。清洗间通风良好，清洁；清洁卫生完成后，应及时清洗及消毒清洁工具，并于清洗间内整齐放置。（11）物料定置码放整齐，标志明显；操作台、地面无撒落，无污物。,（12）工作台（包括净选药材的工作台）表面应平整，不易产生脱落物。洁净区环境卫生要求:（1）门窗、各种管道、灯具、风口及其它公用设施，墙壁与地面的交界处等应保持洁净，无浮尘。（2）地漏干净，经常消毒，经常保持液封状态，盖严上盖。（3）洗手池、工具清洗池等设施，里外应保持洁净，无浮尘、垢斑和水迹。,（4）缓冲室、传递柜、传递窗等缓冲设施，两门不能同时打开。在不工作时，注意关闭传递柜（窗）的门。（5）严格控制进入洁净室的人数，仅限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入；工作时应关闭操作间的门，并尽量减少出入次数。对临时外来人员应进行指导和监督。对进入洁净室人员实行登记制。（6）洁净区内操作时，动作要稳、轻、少，不做与操作无关的动作及不必要交谈。（7）洁净区内所有的物品应定数、定量、定置，无不必要的物品。,（8）洁净区所用的各种器具、容器、设备、工具、台、椅、清洁工具等均应选用无脱落物，易清洗、易消毒、不生锈、不长霉的材质，不宜使用竹、木、陶瓷、铁等材质。不宜使用不易清洗，凹陷或凸出的架、柜和设备。（9）清洁工具用后要及时清洗干净。消毒并及时干燥，置于通风良好的洁具清洗间内规定的位置。用前，用后要检查拖布、抹布是否会脱落纤维。不同空气洁净度级别的生产区使用不同的清洁工具，二者不能互用。进入无菌室的清洁工具需先进行灭菌。清洁剂、消毒剂要定期交替使用。,（10）文件、笔等须经洁净处理，不产尘，不能用铅笔、橡皮、钢笔而应用圆珠笔。洁净区内不设告示板、记录板。进入无菌室物品还须经灭菌处理。（11）生产过程中的废弃物应及时装入洁净的不产尘的容器或袋中，密闭放在指定地点，并按规定，在生产结束时及时清除出洁净区。所用的容器内袋宜是一次性的。（12）不必要的物品不允许带入洁净区。所有容器具、设备、工具、物料、包装材料按规定程序进行清洁、消毒后方可进入洁净区。,（13）洁净室不得安排三班生产。每天应留足够的时间用于清洁与消毒。更换品种时要保证有足够的间歇，清场与消毒。（14）必须定期监控洁净室的环境。监测频率及项目应依据验证结果制定洁净室（区）环境监测表。（15）定期清洗初、中效空气过滤器及更换高效空气过滤器。定期更换高效空气过滤器。,(16)洁净区域内的环境控制要求-产品无特殊要求的，控制温度为1826，相对湿度为4565%。-压差：洁净室须维持一定的正压。高级别的洁净区与低级别的洁净区之间的静压差5Pa,洁净区与室外的静压差应10Pa。洁净区内产生粉尘的操作间与其它房间或区域之间应保持相对负压。-照度 一般不低于300LX。其目的是保证生产维修和卫生清洁时有足够的照度。,（17）洁净区空调宜连续运行，工作间歇时空调应做值班运行，保持室内正压。（18）洁净区空气洁净度要求（30万级）,仓储区环境卫生要求：（1）仓储区周围环境整洁，无粉尘、有害气体、垃圾及污水等严重污染源；地面平坦、整洁、无积水，沟渠畅通，地势干燥。（2）库房内表面光洁、平整、无积尘、无霉斑、无渗漏、无不清洁死角，做到窗明壁净。（3）库房内地面光滑、无缝隙、清洁干净、无积水、无杂物。,（4）库房内门窗结构严密，设置能有效地防止昆虫、鸟类、鼠类等动物进入的设施。如房门口设置防昆虫的灯，库房的通风窗上安装纱网，设置防鼠器具，防蚊蝇的风幕、风帘等。（5）仓储区应划分办公区及库房。办公区整齐、清洁，库房实行定置管理、仓库内所有物品包括：物资、运输工具、衡器等，均按定置要求，定位、定量码放整齐。库内所有物品应清洁，无积尘、地油污。,5.1总则:规范第五章卫生中第五十二条对人员的工作服的选择式样及穿着方式有明确的规定；第五十四条对人员的化妆和佩带装饰物有明确规定；第五十六条中对从事药品生产人员的健康状况等有所规定。由于在药品生产过程中始终有人操作活动，所以说人是药品生产过程中的最大的污染源之一。个人健康要求:-必须定期对操作人员进行体检，一般生产区每一年体检一次，有洁净级别的区域每年至少体检一次。新进员工经过健康检查合格后，才能上岗，有特殊岗位对人体健康要求的，如灯检人员对视力要求；,-直接接触药物的操作人员不得患有传染性疾病或带菌（如皮癣、灰指甲）皮肤病患者体表有伤口者等否则应及时调离原岗位。-因病暂时离开岗位的人员，康复后必须持盖有医院印章的医生开具的健康合格证明。-生物制品的生产、维修、检验和动物饲养的操作人员、管理人员，应接种相应疫菌并定期进行体检。-在生物制品的生产区内，没有经过明确规定的去污染措施，生产人员不得由操作活微生物或动物的区域到操作其他制品或微生物的区域。,工作服装管理-生产操作人员的工作服装是指工作服、帽子、手套、口罩、袜子、鞋和护目镜等。其作用以保证产品质量，保证安全生产为主。-选材：工作服的材质要发尘量少，不脱落纤维和颗粒性物质，不起球、不断丝、质地光滑、不易产生静电、不粘附粒子，洗涤后平整、柔软、穿着舒适；洁净室的工作服材质还需要具有良好的过滤性，保证人体和内衣的尘粒不透过；同时耐腐蚀，对洗涤和消毒处理及蒸汽加热灭菌有耐久性。,-式样及颜色（1）各区域的工作服式样，颜色分明，易于识别，有个人编号；不同空气洁净级别的工作服不能混用。（2）式样及颜色企业自定“以线条简洁，色彩淡雅，洁净为宜。（3）洁净服要求线条简洁，不设口袋，接缝处无外露纤维，领口、袖口、裤口、要加松紧口，不应用纽扣。（4）无菌工作服必须包盖全部头发，胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。（5）防护服还应考虑保护操作人员不受药物的影响。,（6）生产人员与非生产人员、维修人员，质管人员参观人员的服装式样和颜色应有所区别。-穿戴（1）应根据各生产区域的规定穿戴工作服装，并遵守净化程序。（2）穿戴工作服装后要对着镜子检查穿戴工作服装的情况，要求：帽子要包住全部头发，口罩要罩住口鼻，衣服要扣（拉）好，鞋子要穿好等。（3）离开生产场地时，必须脱掉所有工作服装。（4）工作服装应编号，专人专用。,-清洗周期（1）一般生产区的工作服在冬季及空调环境下，至少每周洗二次，在夏季无空调环境下及粉尘大的工序，每天至少换洗一次。更换品种时，必须洗工作服。工作鞋每周至少洗一次。（2）在300,000级空气洁净度级别的洁净区工作，洁净衣裤、帽和口罩、工作鞋至少每班洗一次，进入无菌区的洁净服还应灭菌处理。（3）洁净工作服装及无菌工作服装的清洗周期应经验证。,-清洗要求（1）不同空气洁净度级别使用的工作服应分别清洗、整理，必要时还要消毒或灭菌。1、100,000以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内分别洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌成无菌工作服。2、300,000 级区域洁净工作服可与一般生产区工作服合用一台洗衣机，但必须分开洗涤，而且需在同空气洁净度级别的环境下进行整理。（2）工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。,例如1、一般生产区100000级、300000级洁净区的工作服，使用经过滤的饮用水洗涤。2、100级、10,000级洁净区的工作服初洗时用经过过滤的纯化水洗涤，最后洗涤用经过过滤的注射用水。3、干燥后的工作服要逐套装入衣物袋内灭菌。4、采用经过过滤的蒸汽对工作服进行灭菌。5、应采用洗衣液作为洗涤剂，宜对某一品牌的洗涤剂进行验证。6、应验证工作服灭菌效果。,（3）清洗管理1、工作服应有专人负责洗涤，专人保管，专人发放并登记。2、更换下来的工作服应分区域集中，装入专用容器中，标记明显。3、干净的工作服应于与使用工作服洁净级别一致的保管室中保管。4、洁净工作服与无菌工作服应逐套分别装入衣袋中，袋上明显标上工作服编号。5、工作服洗涤前及整理时，要注意检查工作服有无破损，拉练损坏，缝线脱落等。使用前检查工作服是否符合要求，发现污染及破损应及时报告更换。6、无菌工作服灭菌后两日内使用，否则要重新灭菌。7、凡有粉尘、高致敏物质、激素类、抗肿瘤类、避孕药、有毒、有害物质等工作岗位的工作服应分别存放，洗涤、干燥、灭菌。,个人卫生及工作要求1、随时注意保持个人清洁卫生，做到“五勤”：勤剪指甲、勤理发、剃胡须、勤换衣服、勤洗澡。2、工作前洗干净手并消毒、不涂抹化妆品，上岗时不佩带饰物、手表。3、离开工作场地，必须脱掉工作服。4、不携带个人物品进入生产区，不在生产区内吃东西。5、洁净室内随时注意保证手的清洁，注意消毒。手在消毒以后，不再接触与工作无关的物品，不裸手直接接触药品。6、尽量减少在洁净内说话,不允许用手触摸物料洁净的设备或容器等。7、无菌室内应特别注意手的消毒，不得裸手操作。8、应有向管理人员报告个人健康状况，如患有疾病有可能对药品产生污染。,9、进入生产区后，在本岗位所需区域内工作，不得串岗。10、搬运物料时，应按规定路线运送，不得穿越其它工作区域。11、保持自己的工作区域内干净、整洁；生产物品定置存放。12、工作中尽量减少非生产要求的动作，避免剧烈动作（如快速跑动，直接在地面上推拉东西等）13、不面对裸露的原辅料、半成品及待包装品谈话，甚至咳嗽，及其它可能污染药品的行为。14、不用裸手直接接触药品，如无法避免时，应进行手消毒。15、凡带手套操作的人员，除正常生产动作外，不应伸手乱摸设备及无关物料。17、人员进出洁净区程序【见洁净室（区）的更衣程序】。,一、物料卫生（1）投入生产的物料（包括原辅料、包装材料）必须符合质量标准并有合格证；包装要求完好，无受潮、混杂、变质、发霉、虫蛀、鼠咬等。（2）物净程序要求：物料进入生产区前，应在外包装清洁处理间（准备室）脱去外包装；若不能脱去外包装的应对外包装抹擦，吸尘等洁净处理，保证清洁、无尘，或用洁净容器盛装。用75%乙醇或其它消毒剂对外表进行消毒，消毒进入洁净区。进入无菌室物料还需灭菌。物料在生产区内应整齐码放于规定位置。,（3）物料进入洁净区后，应状态标识齐全，正确，并建立账、卡，并由专人管理。（4）工作结束后应及时结料、退料。生产区内不能存放多余的物料。（5）与药品直接接触的干燥用空气，压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。（干燥用空气、压缩空气、惰性气体的洁净度应通过验证，并进行监控）,二、生产过程卫生要求（1）各车间、工序、岗位、容器、工具、地漏、更衣室、缓冲室、设备等均应按规定和空气洁净度级别的要求制定相应的清洁操作规程，主要内容有：清洁的范围、清洁工具、方法，程序、间隔时间、清洁剂名称、浓度、配制方法；消毒的方法、间隔时间、消毒剂名称、浓度、配制方法；清洁工具的清洁方法、存放地点；清洁与消毒结果评价等。（2）各车间、工序、岗位均应制定定置图，实行定置管理，保持在生产过程有良好的生产秩序。（3）生产中使用的各种器具、容器应清洁，表面不得有异物、遗留物。容器具等使用后应立即按清洁规程清洗干净，必要时进行消毒，不得有遗留及清洁剂、消毒剂的残留物。,（4）生产工作间、流水线、设备、容器等均应有卫生状态（清洁、待清洁）标志。（5）每批生产结束时，应按规定进行清场。（6）洁净区的生产必须在净化空调系统运行达到自净以后才能开始。（7）洁净区每日生产结束后或更换品种必须对洁净区内表面（包括天棚、地面、门窗）、台椅、洗手池、地漏、更衣柜、更衣室、缓冲室、鞋柜等清洁干净并或消毒。3、无菌药品生产过程中的卫生要求（1）应采取措施避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染，措施有：照紫外线灯、遮盖等。（2）直接接触药品的包装材料、设备和其他物品的清洗，干燥、灭菌到使用时间的间隔应有规定；如从灭菌到使用应在4小时内。,（3）药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。如药液从配制结束到过滤结束不超过6小时，灌封开始到灭菌开始不超过6小时。（4）物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时，应经过消毒或无菌处理。4、非无菌药品的液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等过程应在规定时间内完成。如药液配制结束至过滤结束6个小时内完成，灌封开始至消毒开始6个小时内。5、原料药生产时，物料、中间产品、原料药在厂房或厂房间流转时应有避免混淆与污染的措施；如明显标记、分隔放置、容器加盖等。6、含有毒性药材的药品生产操作，应有防止交叉污染的特殊措施；如专用衡器、容器、设备、工具或彻底清洗，每次清洗后要检查残留量等。7、生物制品生产过程无关的人员不得进入疫苗类生产控制区。进入时，应穿无菌防护服。,三、设备卫生规范第三十二条规定“与药品直接接触的设备表面应光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。主要设备的清洁、消毒或灭菌应建立相应的制度和规程，并应有操作记录及检查、验收或验证记录。以保证设备清洗的可靠性。1、每一批产品生产结束，每一天生产结束，必须按标准操作程序来清洁设备。清洁要求做到设备主体清洁、无跑冒滴漏，轴见光，沟见底，设备见本色；设备周围无油垢，无污水、无杂物，与物料、产品直接接触部位无物料或产品的残留物痕迹。洁净区使用的设备、容器、管道在进行清洁以后，还必须用纯水或注射用水冲洗干净，并或进行有效的消毒；生产无菌药品的设备、容器、管道，清洁后还要灭菌。100级、10，000级洁净区用的清洁用水应经过过滤。,2、难以清洗干净的设备、容器、工具、管道，应按品种专用。3、原料药的生产设备、更换品种时，必须以设备进行彻底的清洁。难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品，原料药的生产或储存。4、经常使用的工具、零配件等应存放于指定的工具柜内。整齐码放，专人保管。洁净室内的工具、模具、零配件等应按物料规定从物流通道进入，并按规定定置，整齐地码放于符合洁净室要求的架内。5、洁净室内的清扫工具宜采用真空清扫设备，如吸尘机。,6、按标准操作程序的要求清理捕尘装置、管道系统和集尘器内的粉尘，注意动作要轻，避免扬起灰尘。7、非无菌药品生产中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉的工器具，使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的控制措施。（如生产前对筛网完好性进行检查，一批生产结束后再检查，并根据经验确定筛网的破损周期，定期在破损周期前对筛网进行更换，换下的筛网出应检查完好性，再结合金属探测器或其它措施，以上几种方法的结合，可以预防。）8、设备所用的润滑剂、冷却剂应不能对产品造成污染，在无法避免时，应使用食用级的润滑剂。,四、消毒与消毒剂1、消毒是指用物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物的繁殖体，但不能完全杀死芽孢。灭菌是指杀灭或除去外环境中一切微生物过程。2、消毒剂：凡用于消毒的化学药品称为消毒剂。3、物理消毒方法，常用紫外线照射法。4、影响化学消毒剂作用的因素（1）消毒剂化学结构、浓度、消毒能力、协同作用和拮抗作用，接触时间；（2）微生物的类型、数量和环境；（3）溶液的氢离子浓度、表面张力、有机物或其他钝化剂的存在；（4）被消毒物表面的性质是光滑还是多孔粗糙等。,5、选择消毒剂原则（1）在使用条件下高效、低毒、无腐蚀性、无特殊的嗅味和颜色，不对设备、物料、产品产生污染。（2）在有效抗菌浓度时，易溶或混溶于水，与其他消毒剂无配伍禁忌。（3）对大幅度温度变化显示长效稳定性，贮存过程中稳定。（4）价格便宜。6、消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。7、生产生物制品的洁净区和需要消毒的区域，应选择一种以上的消毒剂定期轮换使用，并进行检测，以防止产生耐药菌株。8、灭菌设备在清洗后应标明“已清洁过”等状态标志，如果灭菌设备的放置时间有规定，则超过放置的时间应重新对设备进行灭菌处理。,9、消毒剂及配制名称 75%酒精 1：50的84消毒液 0.1%新洁尔灭 4%苯酚名称 10%甲醛液 70%酒精配成的0.5%洗泌泰 3%双氧水 丙二醇9.1消毒剂配制公式：c1v1c2v2c1：配制前原溶液浓度v1：配制前需用原溶液体积c2：配制后溶液浓度v2：配制后溶液的体积v2-v1=需加纯化水的量,9.2指定专人负责消毒剂的配制及质监员指导车间生产人员和保洁员正确使用。消毒剂配制完毕，由配制人填写标签内容包括品名、浓度、配制人、配制时间贴于盛装容器上。做好消毒剂的配制记录和发放记录。9.3消毒剂使用-消毒剂浓度与实际消毒效果密切相关，应按规定准确配制。-为防止微生物耐受性，应定期更换消毒剂品种。-应注意每种消毒溶液的消毒容量（能力），及需消毒物的污染程度，一般每1.5L消毒剂所檫洗面积不得大于2.5平方米，以确保清洁、灭菌效果。-空气消毒用甲醛、臭氧定期消毒，结合紫外线定期照射。-地面、操作台、地漏、墙壁、回风窗、水池、清洁工具可用以上消毒剂。-与药物直接接触的设备表面消毒应只用对产品无污染消毒剂。如75%酒精,、微生物的概念微生物(microorganism)是一群体形细小、结构简单、肉眼看不见，必须借助光学显微镜放大数百倍、数千倍甚至数万倍后才能观察到的微小生物。微生物的特点（一）种类繁多：至少10万种以上。按其结构、组成可分成三大类。1.非细胞型微生物：病毒属此类。2.原核细胞型微生物：细菌、支原体、立克次体、衣原体、螺旋体和放线菌。按细菌形态可分：球菌、杆菌、弧菌、放线菌。按革兰染色分为：革兰阳性菌、革兰阴性菌3 真核细胞型微生物：真菌属此类。（二）分布广：土壤、水、空气中均有微生物的存在，空气中微生物主要来自尘埃与土壤，一般情况下不繁殖。（每立方米的空气中可能含有60万至3000万尘粒）（三）多数对人有益，少数致病：人的腔道中存有大量的细菌.（四）繁殖速度快，在适宜的条件下，以对数生长（1个细菌2小时繁殖281兆个细菌）,二、微生物学与制药工业的关系（一）有益的微生物利用技术在制药工业中，有些药品和制剂，本身就是微生物，有些药品是以微生物的代谢产品作为原料或以其有效作用参与制药过程，在现代医药工业中，微生物利用技术的开发日益显示出其广阔的前景，不少药品及精细化学制品已可应用遗传工程的技术采用微生物进行生产。（二）微生物对药品的污染无处不在的微生物对药品原料、生产环境和成品的污染，是造成生产失败、成品不合格，直接或间接对人类造成危害的重要因素。三、药品生产中微生物污染防止措施及验证药品生产中微生物污染来源：空气；环境；制药用水；药品原、辅料；设备；人员；药品包装材料。药品生产中微生物污染防止措施：（按建厂开始）洁净室技术的应用；制药用水质量控制；卫生管理；灭菌方法；软件管理（规章制度、标准操作规程）,（一）洁净室技术的应用 1、基本原理：空气通过初效、中效、高效过滤器系列装置，使空气中的污染微粒被拦截、过滤、清除。使洁净的空气以一定的温度、湿度、流向、速度及形成的一定正压覆盖受控环境，保护覆盖区域不受微粒（生物性及非生物性）污染。2、洁净室（区）洁净度验证：按国家技术监督局发布的中华人民共和国国家标准 医药工业洁净室（区）悬浮粒子浮游菌和沉降菌的测试方法规定的方法和我国GMP（1998）标准进行定期监测和验证。3、洁净室（区）：对尘粒及微生物污染规定需进行环境控制的房间或区域。其建筑结构、装备及其使用，均具有减少对该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。4、过滤器处理的对象：-初效过滤器：主要滤除对象是10un的尘粒（对新风及大颗粒尘粒控制）-中效过滤器：主要滤除对象是10un的尘粒（保护高效，作一预滤）-高效过滤器：10un的尘粒（终端过滤，使尘粒及微生物控制符合要求）,（二）、制药用水的质量控制水是药品生产中使用最广、用量最大重要原料。水质优劣直接影响药品质量。1制药用水的污染途径（1）水系统的外源性污染：-原水的污染，国标中允许细菌总数100个/ml，总大肠杆菌3个/L-储罐的排气口无保护措施或使用了劣质的空气过滤器；-用于混合阴阳离子树脂的压缩空气中污染微生物；-水从污染的出口倒流；-地漏有缺陷；-更换活性炭和去离子树脂时带来的外界污染。（2）水系统的内源性污染-水系统中蒸馏水机、储罐及管路所用材料的标准或安装，不符合工艺规定要求，出现局部腐蚀、长菌。,-被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜和系统内壁上的原水中的微生物，适应了低营养环境而发生应变形成生物膜，膜中的微生物受到膜的保护，使一般消毒剂对它不起作用，一些从生物膜中脱落的微生物可随水流转移到系统其他区域形成菌落，从而成为下游纯化设备和分配系统的污染源。-分配系统管道内壁、阀门和其他区域形成的菌落大量繁殖，形成生物膜，从而成为持久性的污染源。使用浓度达百万分之三百的（游离氯）氯水能消除生物膜。然而如此高浓度的氯会损伤管道、设备的内表面，使粗糙而更有利于新生物膜的形成。2制药用水系统微生物控制要点-有序处理：过滤有机物去除器水软化器除钙、镁离子交换反渗透除菌过滤蒸馏器-过滤分深层过滤与筛网式过滤，常规用深层过滤，使水中粒子靠陷入介质内部曲折的孔道而被阻留。按顺序：常规深层过滤微滤超滤反渗透，可将被过滤客体中的粒子由大小微得以去除。,3、水系统消毒方法：热力消毒纯蒸汽发生器消毒法、巴氏消毒法。能有效控制生物膜的生成和发展。紫外消毒用波长254nm及185nm紫外线消毒。因在水中穿透力差而对浮游微生物 杀灭效果不好。常与巴氏消毒法和化学消毒法联合使用。化学消毒分氯类、氧类两种。可形成氧化物和自由基氧化细菌和生物膜，也可直接 氧化细菌、病毒的核糖核酸、分解DNA、RNA、蛋白质等而杀灭微生物。4、验证和监控 4.1制药用水系统最大的问题是微生物和细菌内毒素，如人为地接种入微生物和细菌内毒素是不切实际的试验方法。应当采用定期监测微生物，记录常见污染菌种类及污染水平的波动范围。4.2在特定部位安装监控设备，对水各有关部位取样检验以确保整个系统始终达标运行。,4.3建立警戒限度和纠偏限度，设定消毒频率确保系统在微生物受控状态下运行。-监测标准：三次连续试验所得数据的累计频数95必须符合以下标准：注射用水系统：小于100CFU/1000ml 纯 水 系 统 小于10000CFU/1000ml4.4水系统的再验证：定期监测微生物定期监测微生物有下述情况之一发生均需进行再验证-所用消毒剂配方改变-消毒程序改变-厂房设施于设备的涉及发生改变-常规微生物监测中发现异常变化趋势（如出现耐受菌株）。4.5警戒水平是指微生物某一污染水平、监控结果超过它时，表明制药用水系统有偏离正常运行条件的趋势。警戒水平的含义是报警，尚不要求采取特别的纠偏措施。应作为企业的内控标准4.6纠偏限度纠偏限度是指微生物污染的某一限度，监控结果超过此限度时，表明制药用水系统已经偏离了正常的运行条件，应当采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。,（三）原材料、辅料、设备、容器的灭菌和消毒处理。药品生产中的微生物还来源于原材料、敷料、设备、容器等，要防止微生物污染必须对这些方面进行必要的灭菌或消毒处理。1、灭菌利用物理或化学的方法彻底杀灭微生物的手段 灭菌方法和灭菌验证 中国药典2000年版在通则附录中收载了灭菌法，为长期来灭菌的半定量控制纳入定量控制创造了必要条件，灭菌方法包括：湿热灭菌法；干热灭菌法；除菌过滤法；辐射灭菌法；环氧乙烷灭菌法。2、对不能采取灭菌的物品进行消毒处理消毒利用化学药品抑制微生物生长、繁殖的手段。常用于环境、设备、无菌操作人员的手、鞋等无法灭菌处理的部位和物品。3、原料药灭菌：要求为无菌原料药时，可通过无菌过滤或干热、湿热灭菌等多种方法达到无菌状态。4、药品制剂的消毒灭菌：常用湿热、无菌过滤、冷冻干燥、或射线照射。5、包装材料常用干热、热压灭菌等方法。,（以洁净区原料药生产为例）1、清场目的：岗位清场操作规程的建立，是为了避免发生药品生产过程中的污染和生产操作发生混淆。-GMP98中规定：每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：工序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录。-药品生产一般是以批为单位间断进行的。为了避免由于使用同一设备、场所和由于设施不洁净而带来的污染和混淆，在每批药品的每一生产阶段完成以后，必须将生产现场的产品、半成品、原辅料、包装材料以及设备上的残留药品等进行清理，将生产指令归附于批记录内，将与下批产品生产无关的文件交管理员，物料、设备、房间等状态标识进行