美罗华(利妥昔单抗).ppt
美罗华（利妥昔单抗）,Mabthera（Rituximab）,1,2,B细胞的产生、激活和分化：1.骨髓中产生各种淋巴细胞的祖细胞、前体细胞2.在抗原刺激和Th细胞辅助下B细胞被激活，进一步分化为分泌抗体的浆细胞或记忆细胞3.淋巴结是成熟B细胞的主要定居部位,CD（cluster of differentiation，分化群）,白细胞分化抗原：血细胞在分化成熟为不同谱系、不同阶段及细胞活化过程中出现或消失的细胞表面标记分子CD：应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原归为一个分化群。CD20：表达于除浆细胞外的发育分化各阶段的B细胞，可能通过调节跨膜钙离子流动直接对B细胞起作用，在B细胞增殖分化中有重要调节作用。,3,利妥昔单抗：,人鼠嵌合性单克隆抗体，可与胸腺、脾脏、外周血和淋巴结的B淋巴细胞上的CD20特异性结合，从而引起B细胞溶解。,4,结构,由鼠抗CD20单克隆抗体的可变区Fab和人IgG1抗体恒定区Fc片段构成人源性区域可以介导正常的宿主效应功能,5,Smith M R.Rituximab(monoclonal anti-CD20 antibody):mechanisms of action and resistance.J.Oncogene,2003,22(47):7359-7368.,Vital E.RituximabM.Springer Healthcare Ltd.2015.,6,Mechanisms of B-cell killing1.补体介导的细胞毒性作用：RTX与B淋巴细胞表面CD20抗原结合并与补体C1q结合，激活补体级联反应形成膜攻击复合物；2.直接诱导B淋巴细胞的凋亡：启动Caspase-3介导的信号转导通路诱导细胞凋亡;3.抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用：RTX与B淋巴细胞表面CD20抗原结合，巨噬细胞、自然杀伤细胞、单核细胞通过其Fc受体与RTX的Fc段结合而聚集，诱导CD20+B淋巴细胞溶解。Antibody-dependent cell mediated cytotoxicity(ADCC)is believed to be the most important mechanism,适应症,说明书：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C 和D 亚型的B 细胞非霍奇金淋巴瘤）CD20 阳性弥漫大B 细胞性非霍奇金淋巴瘤类风湿性关节炎血管炎肉芽肿（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）其他（Off-Lable）：抗体介导的心脏移植排斥反应、ITP、LN、TTP（获得性）、儿童自身免疫性溶血性贫血、Burkitt淋巴瘤、慢性移植物抗宿主病、特发性膜性肾病、肾病综合征、FSGS、寻常天疱疮、移植后淋巴细胞增生性疾病、脾边缘区淋巴瘤、巨球蛋白血症,7,儿童肾脏疾病中的应用,系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎ANCA相关性血管炎肾病综合征（激素依赖、频复发、激素耐药、移植后复发）肾移植（移植后淋巴细胞增生性疾病 PTLD、抗体介导的排斥反应、ABO血型不合移植的诱导和脱敏治疗）,8,Tullus K,Marks S D.Indications for use and safety of rituximab in childhood renal diseasesJ.Pediatric Nephrology,2013,RTX治疗机制,因造血干细胞和浆细胞不表达CD20，因此美罗华是靶向治疗B淋巴细胞恶性肿瘤的理想药物但在一些自身免疫疾病的治疗中，浆细胞和其产生的抗体在导致炎症反应中起着重要作用，美罗华的具体疗效仍未明确过去认为PNS中的微小病变和FSGS是一种T淋巴细胞功能紊乱导致的疾病，但最近研究表明B淋巴细胞也起重要作用,9,10,Later models emphasize the nonantibody roles of BB淋巴细胞不仅通过产生抗体起到免疫调节作用，而且可与T淋巴细胞相互作用产生细胞因子，起到抗原提呈和调节免疫的作用。,治疗难治性NS的可能机制,RTX通过清除B淋巴细胞，一方面减少抗体的产生，另一方面减轻B淋巴细胞与其他免疫细胞如T淋巴细胞、树突状细胞、巨噬细胞的相互作用来发挥其效应免疫球蛋白吸附疗法治疗FSGS患儿，可以明显减轻尿蛋白MCD患儿中可溶性CD23(B淋巴细胞活化标志物)和CD25(T淋巴细胞活化标志物)均升高有研究表明CD20也在T淋巴细胞表面表达发现RTX还可以直接与足细胞结合，通过与足细胞表达的鞘磷脂磷酸二酯酶酸样3b蛋白(SMPDL一3b)相互作用，稳定足细胞骨架，防止细胞凋亡,11,儿童肾病综合征,12,激素依赖及频复发相关报道,激素耐药相关报道,相关报道,2010年Gulati等报道，24例SDNS患儿激素诱导缓解后，给予RTX每周375 mgm2，2周；RTX治疗后口服激素1.50 mg/kg，隔日 2周1.0mg/kg，隔日 4周0.75 mg/kg，隔日 4周0.5 mg/kg，隔日；在RTX治疗后3个月钙调磷酸酶抑制剂减掉50，6个月时停药随访12个月时：20/24例(833)缓解，激素减至0.30.5 mg/kg，隔日;12个月期间复发次数较治疗前明显减少治疗前(4.00.4)次/(人年)治疗后(0.20.3)次/(人年)，P=0.000,13,相关报道,2012年Kemper等报道，37例SDNS患儿，每周375 mg/m2，14个疗程；35例(945)在RTX治疗后1.3(0.376.00)个月停用激素，22例患儿停用免疫抑制剂；在12个月时26/37例(703)患儿持续缓解；复发率为24/37例(648)，复发的时间为5.264.1个月，平均9.6个月；复发时间与RTX起始使用的次数有关：距第1次复发时间，16例首次接受1、2次RTX治疗的患儿短于11例接受3、4次治疗的时间(10.33.5)个月比(23.318.7)个月。,14,不良反应,心血管：脸红、高/低血压、外周水肿中枢神经系统：焦虑、寒颤、头晕、疲劳、发热、头痛、失眠、疼痛皮肤：血管性水肿、瘙痒、皮疹、荨麻疹内分泌和代谢：高血糖胃肠道：腹痛、腹泻、消化不良、恶心、呕吐、体重增加血液：贫血、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热、血小板减少肝：ALT升高神经肌肉和骨骼：关节痛、背痛、肌肉痉挛、肌痛、神经病变、感觉异常、乏力呼吸：支气管痉挛、咳嗽、呼吸困难、鼻衄、鼻炎、鼻窦炎、呼吸道感染其他：输注相关反应、感染、盗汗、人抗嵌合抗体(HACA)阳性,15,16,954 例患者应用利妥昔单抗治疗，致 317 例不良反应，主要为第一次静脉输注反应,多为发热、寒颤；大多数药物不良反应患者由 100mg/h 输注速度降至 50mg/h 继续输注，并对症治疗后，不良反应均消失。,利妥昔单抗不良反应文献分析.临床合理用药 2013 年 7 月第 6 卷第 7 期,严重不良反应,肠梗阻/穿孔：多出现在治疗早期（177天内）；应注意评估腹痛和呕吐；乙型肝炎病毒再活化：在某些情况下导致暴发性肝炎、肝衰竭和死亡；在乙肝病毒再活化时停止RTX并联合抗病毒药物治疗；感染：有活动性感染表现时不推荐使用RTX，持续低丙种球蛋白血症者（在应用RTX后超过11个月）易合并感染输液反应:约80%的致命输液反应发生在第一次输注时，高危因素包括：CLL、女性、套细胞淋巴瘤或肺侵润者；心电监护，严重时应终止输注；严重的黏膜与皮肤反应：Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解症等进行性多灶性脑白质病 PML:JC病毒感染，可导致死亡,17,后期副作用相关报道,单中心回顾性研究：60例SDNS患者，单剂RTX（375mg/m2）后CSA或MMF维持治疗，6个月后停用泼尼松；如CD19+B细胞恢复（总淋巴细胞1%）后，在MMF或CSA维持治疗下NS复发加用一剂RTX；结果:3例患者有粒细胞缺乏（粒细胞500/mm3）,9例有低丙种球蛋白血症（IgG500mg/dl）;在B细胞减低期间（中位时间5m，120m），有2例患者因细菌感染住院；60例患者中无危及生命的感染发生。,18,Late-onset adverse events after a single dose of rituximab in children with complicated steroid-dependent nephrotic syndrome.Clin Nephrol,2016 Jun;85(6),禁忌症,禁用于已知对该产品的任何成分及鼠蛋白高敏感的病人严重活动性感染或免疫应答严重损害的患者严重心衰患者不应使用对中性白细胞数少于1.5 x 109/L和/或血小板数少于75 x 109/L的病人，使用该药要谨慎，因为这类病人的临床用药经验有限,19,用法及用量,用量：375mg/m2溶媒：0.9%NACL或5%GS稀释至1mg/ml初次滴注时：初始滴速50ml/h，最初60分钟过后，可每30分钟增加50ml/h，直至最大滴速400ml/h；以后的滴注：开始的滴速可从100ml/h开始，每30分钟增加100ml/h，直至最大速度400ml/h如RA患者（首次输注4.25h，后续3.25h）,20,不良反应的预防,不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注滴注本药3060分钟前可给予解热镇痛药（对乙酰氨基酚）和抗过敏药（如盐酸苯海拉明）可预先使用糖皮质激素（如地塞米松0.25mg/kg）由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前12小时及输入过程中停止降压药治疗*Some protocols utilize intravenous cyclophosphamide given the day after the intravenous rituximab doses in order to maximize immunosuppressive properties and to reduce the formation of human anti-chimeric antibodies(HACA)*预防肺部感染：复方新诺明20mg/kg，每周3次,21,临床注意事项,严密监护每名患者对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难、支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注（抗过敏、肾上腺素、吸氧等）预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注，此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药疫苗接种：避免活疫苗，灭活疫苗至少在开始RTX治疗4周以前应用,22,监测项目,生命体征，心电监护；血常规、白细胞分类和血小板计数(每周至每月，血细胞减少患者更频繁，低危患者患者每隔2-4月监测)，血清电解质，尿酸，肾脏功能，肝脏功能，免疫球蛋白；外周血CD20+细胞；人抗嵌合抗体和人抗鼠抗体滴度(高水平可能增加过敏反应的风险并影响疗效)；乙型肝炎筛查，PML的体征或症状，肠阻塞/穿孔的体征或症状,23,治疗后复发,RTX可使外周血CD20+B淋巴细胞清除维持约5个月；67个月时随着CD20+B淋巴细胞回升可能出现复发；但另有学者提出尽管B淋巴细胞恢复但并非所有患者都会出现复发；所以，RTX治疗后复发的原因和巩固治疗的方案有待进一步研究,24,B细胞在治疗后56个月开始增加B细胞水平约12个月恢复正常B细胞 10106 cells/L（10个/ul或mm3），提示有B细胞上升和复发的风险可每隔34个月给药,25,Sellier-Leclerc A L.Rituximab efficiency in children with steroid-dependent nephrotic syndromeJ.Pediatric Nephrology,2010,25(6):1109-15.,治疗前景,对SDNS和FRNS患儿而言，短期研究显示RTX可明显降低NS复发，减少激素及其他免疫抑制剂的使用有研究显示RTX可以使SRNS达到部分或完全缓解，但其疗效不确切其远期疗效及安全性尚需多中心、前瞻性、大样本的随机对照试验证实使用剂量及维持治疗方案仍有待确定,26,
