生化分子的模拟.ppt

一.生化分子的结构,生物分子中氨基酸间脱去一分子水以肽键互相连接，脱去水分子的氨基酸单位称为残基。,第八章,第八章 生化分子的模拟,所有天然的氨基酸其C原子的光学性质均相同。,8.1 生化分子的结构,第八章,蛋白质的一级结构,蛋白质与多肽分子因其组成的氨基酸分子侧基的形状、大小、电荷分布与形成氢键的能力不同,以至造成不同的生化特性。,多肽及蛋白质分子的生化特性与分子的结构有密不可分的关系。此处结构除了组成的氨基酸序列外，还包括分子三度空间的立体排列方式。,第八章,多肽分子链之间在固定的位置以双硫键互相连接,形成一定的氨基酸顺序结构-蛋白质的一级结构。,蛋白质的二级结构,第八章,实验显示蛋白质分子的结构非常不规则,并无一定的对称性.其中最常见结构形式为-螺旋形及-股结构形.这两种结构形式称为蛋白质二级结构。,蛋白质的三级结构,常见的蛋白质分子的立体结构多为纤维状或球状,这样的结构称为蛋白质的三级结构.例如肌红素,第八章,蛋白质的四级结构,除了蛋白质的三级结构外,还有四级结构。例如许多多肽是由2条或更多的三级结构所组成。组成四级结构的多肽链称为亚单位。如血红素,第八章,研究生化分子的构造,可用了解形成各种结构的原因,从而理解生化分子的活性。,二、生化分子体系间的亲水性与疏水性,蛋白质分子在水中的折叠与解析叠为生化中最重要的过程。经由折叠后的蛋白质分子才有一定的生化功能。,疏水效应是指在极性溶剂中,非极性溶质分子倾向于与非极性分子聚集,而极性溶剂分子则倾向于与极性分子聚集。,一般认为疏水效应是因系统的焓值改变所造成的,其中最重要的是溶剂分子的熵值改变,而非溶质分子熵或焓的变化。,通常在分子折叠过程中,将蛋白质分子中非极性的氨基酸堆栈在一起的自由能变化对溶剂分子而言为不利的正值。,第八章,氨基酸堆栈过程的焓值变化,氨基酸堆栈过程的焓值为正值，这是由于将非极性的氨基酸由水中移出所需克服极性的水分子与残基侧链间的偶极-诱发偶极间值作用力，因此需作功才能达到。,当疏水性的残基堆栈在一起，其间仅有微弱的分散力。堆栈过程熵值的改变为负值，因为未折叠状态较无秩序，而折叠状态较有一定的秩序。,对整个溶剂而言,其乱度增加，熵值的变化为正值，而有利于形成折叠状的蛋白质结构。,第八章,蛋白质分子折叠前后疏水区的变化,折叠后的蛋白质分子,其非极性部分与水分子形成的界面面积远大于未折叠时的界面面积。,第八章,当蛋白质分子折叠时,其熵值的改变很大。另外,分子折叠时须形成氢键,故焓为负值。,三、蛋白质分子折叠的模拟,蛋白质分子因折叠而形成特定的结构，这些特定的结构显现出特定的生物机能。,一个未折叠的蛋白质分子如何折叠成特殊结构的过程是研究上的一大难题,一般未折叠与折叠后蛋白质分子间的自由能差仅为115kcal/mol。折叠过程中经过哪些过渡状态？环境的因素对折叠的过程有什么样的影响？除了能量因素外是否还有其他的影响因素？实验上如何鉴别折叠的过渡状态？,第八章,分子动力模拟是研究蛋白质分子折叠与开折的动力过程最有效的方法。,蛋白质分子的折叠模拟,在模拟的过程中可用清楚地了解折叠(或开折)所历经的过渡态与能量的变化。但分子动力模拟方法因受模拟系统原子数目与模拟时间的限制，至今仅能模拟小片段蛋白质分子(多肽分子)的折叠过程。,第八章,DeMarco等利用商业化的生物分子计算软件ENCAD执行了En-HD分子动力模拟计算，结果见图16-14。,第八章,En-HD分子的开折过程,图中的第一列为模拟的温度与系统编号，每个图形下的数字为以纳秒为单位的模拟时间。,En-HD分子上螺旋度的变化,DeMarco等对En-HD蛋白质分子的模拟为典型的开折动态模拟。此种方法以晶体数据库中已折叠的蛋白质分子结构作为模拟的起点,将系统升温研究其开折的过程。但这并不表示此过程为可逆的,即一根线形的伸展形蛋白质分子开始折叠形成最终的堆栈结构并不一定经过相同的折叠途径。,第八章,四、细胞膜的融合模拟,生化分子体系的模拟是非常困难的工作,模拟的结果必须与实验的结果互相参照,以保证模拟的正确性。,利用分子动力计算模拟由脂质分子(DMPC)所形成的类似细胞膜的结构与其在水溶液中的稳定性。除了模拟细胞膜外,同时研究融合肽分子与细胞膜结合的结构问题。,模拟结果显示DMPC所形成的双层膜在溶液中可维持稳定的结构，V形的HX分子主要以氢键作用与膜形成稳定的结构。膜的结构因HX分子的结合产生变形。,第八章,脂质分子的自组装,细胞膜多由双层的脂质分子自组装而成。所谓自组装意为分子与分子间并无化学键结存在，而是靠范德瓦尔斯作用力、氢键作用力等微弱的作用力形成规则的聚集排列。,第八章,双层的脂质分子与水的作用,第八章,在此系统中纳入水分子是非常重要的,因为DMPC的亲水端及疏水部分与水的作用而导致形成稳定的双层脂膜。,若是没有水分子的存在,则基团间互相排斥,不能形成稳定的膜.但纳入如此多的水分子使得计算量增大许多,计算时间增长,而且因为水分子的运动较生物分子快速,所以大部分为模拟水的运动.,HA X-31、DMPC与水的能量,第八章,五、疏水基团的堆积,疏水基团堆栈所产生的疏水效应被认为是导致蛋白质折叠的重要原因。,在生化体系中，两个疏水性的表面间存在很强的吸附作用。Luzar等根据简单模拟结果，认为界面接近时其间的水分子被排斥出去而形成无水的疏水区域。,2D蛋白质分子为人工合成专为研究所用的小蛋白质分子,这种蛋白质称为de Novo蛋白质。,第八章,2D的分子结构及其镶嵌,第八章,当两个2D分子堆栈时,会形成两个U形分子交错嵌入的结构,而分子链上的疏水基团会堆栈形成疏水区域.,图16-21显示这种分子的镶嵌,图中所标示的球状区域为疏水区域。,