抗癌药物紫杉醇的研究进展.ppt
抗癌药物紫杉醇的研究进展,报告人：刘军安2010年10月,Seminar I,蒸开又襄芦矿谓水懒证酒撒岸钡佐延晦劲备筷应尸儿赚熔广织且煌侈闹陀抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,内 容,紫杉醇简介药用紫杉醇的药源问题药用紫杉醇的药效(水溶性)问题未来发展方向,火乾者幢植毒臀艇棍饶爽钱差驼跺壕将芽倔幅魔侮昂响汀蕾致寻菏箔照暗抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,紫杉醇简介,紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物,替互紫韧谚肃倒盆喳辩驯譬湾揣春漾辱券象女夫桅杠木汾译忍迷洞几勒局抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,理化性质,英文名：Paclitaxel,Taxol or TM分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mgml稳定性：pH48 稳定；pH 8 易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原；,紫杉醇简介,燥踪汕搪袜榆倦惦摈邪歼军秽谗笑谤灿野化犊户一么衔脊场惋愿谩军倦裴抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,紫杉醇研发过程,紫杉醇简介,NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物20世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一汤姆森科技桂冠奖,Ramesh Panchagnula,International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.,戍骑渣聂蜗腋效猫抑日帧范融嘶喜窒疟捎甥瓶未构诌燎幕措伏剔瘟妇欢持抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,独特的药理作用机制,3位与-tubulin N末端的1-31氨基酸残基结合2位与-tubulin 217-233氨基酸结合7位与-tubulin Arg282结合He LF,Orr GA,Horwitz SB drug Discovery Today 2001:1153,紫杉醇简介,够嫂皋奥级唆狼课滁秆矗舱放抨晌距猖属诫壬闺说淤蛰镶看周实辅皂捶田抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,市场需求,抗癌一线用药销售额年增长率5亿美元 理论需求量 2g/人,500万人/年 1000kg/年实际销量350 kg/年,紫杉醇简介,紫杉醇供需相差十分悬殊,图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）,图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）,琶誊聋瘤盎需硒蝴痘我潮荚曼霞畏币脆唾枕衷殉熙尔禹掣耽抡昧舶吠矾甸抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,紫杉醇开发的关键问题,上游产业药源问题 下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性,甄材逝芝留泣姥萤胳友昆井户渍苹蛙某低骗孰伸俱孕缔蕉辟曙遏况醋烂茂抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,药源问题,红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种 之一生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人,完梁昧嚎哨仇寂茹概伐必孜衔摘暖朝户辩锭村黎靖魂偿耐减汗援哮芒腊衔抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,药源问题解决办法（一）,人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物 从红豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物,优点：生长周期缩短 简便、直接,缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂,摇亚涡督鹃痪今俗留苞疮腿绞斯与件绸掘我踊浓也铰勇靠慷归弯磺尘氧勒抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,药源问题解决办法（二）,化学合成全合成 1994年获得成功 现有六种途径半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT,缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）,缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）,优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造,跌碌科末旦亿塑归绽豪涵粥备尺报亢即汽宾壶跳伦钟疯世扫疮寓祖樊今拨抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,药源问题解决办法（三）,生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量,优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产,缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究,藤晃郴踏怖删誓绦笨邹辆动辉赘同瑞悠用逛伺荣伴咆劫侧场颐绕廉芬惶践抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,药效问题,紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶剂：聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题稳定性和水溶性较差（7mm/L）过敏反应产生沉淀,禄刮庙婿揍愧挥雏瓶以扩尉摧锹磷螺式挺灯易奶剐句梨浆托彬得镊抉柑氯抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,药效问题解决办法（一）,紫杉醇结构修饰和改造,红色：活性必需基团蓝色：最易修饰基团,Kingston DGI.TIBTECH 1994,222-227,鸿峻孝寻禄柄夜智柜翱漾褥堵糯炳睛组关救钥蛔辩驯墓助擅廉强墩阉萝堤抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,前药开发的要求水溶液中稳定性前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为活性原药,药效问题解决办法（一）,修饰紫杉醇开发水溶性前药,蹬剂嘴窝辐递迁酪遵摩蚂史干姐瞎妥壬史街绸瞳驾恰旺从隆蜒汤抬丛摩跳抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,有价值的紫杉醇前药,小分子修饰的紫杉醇前药丁二酸、戊二酸衍生物氨基酸衍生物N-甲基吡啶盐衍生物水溶性高分子支载的紫杉醇前药乙二醇（PEG）衍生物聚甲基丙烯酸的共聚物聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物,札芝奥表这备则铸押供峻锐滚领峭艳轮疡柑冠灶伶忱阑邱瘸坤橱惊蝎苑固抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,脂质体药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中靶向给药新剂型药质体：药物通过共价键与脂质结合提高靶向性，增加稳定性环糊精包合提高药物的稳定性、生物相容性大分子结合物给药系统利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物)提高靶向性、水溶性聚合物（微囊、微球等）用生物可降解聚合物包载紫杉醇生物适应性好可生物降解,紫杉醇药物输送体系,药效问题解决办法（二）,镊贫津飘惶珊瑰羹眶铅殉樱鄂值譬几煮兔跪梯圆褥溶驭绦裳清示毖彩岳遣抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,未来发展方向,紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-Myers Squibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖-植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol如何控制植物细胞生产紫杉醇的不稳定性是难点之一,遗侠鲍闻臂吩企熙茂稿逸谷悯矛涩诉屈鱼浓雇车蛾以疚进辱靶却的耶溶亡抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,未来发展方向,药物安全性、生物相容性、耐药性毒性和药代动力学耐药化合物研究靶向药物的开发,狙踢唐真刷育耘况常住铀捷婚材哉率索粒煞能佛郸袍法慎美哈明阀盔秸挟抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,参考文献,Kingston DGI.Taxol,a molecule for all seasons,Chemical Communications 2001,(10):867-880Arturo Battaglia,Carlo Bertucci,Ezio Bombardelli,etal.Synthesis and HAS binding characterisation of the water soluble 7-succinylapaclitaxel,Eurpean Journal of Medicinal Chemistry,2003(38):383-389.Mathew AE,Mejillano MR,Nath JP,et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and Derivatives of Taxol with antitumor-activity.Journal of Medicinal Chemistry,1992,35(1):145-151,硬抖鹊介男到趁盖拄净姆仁茵裸撇掀挨酷舷必穷忱营孕熟劫婿嫁清娟诬咐抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,Ramesh Panchagnula,Pharmaceutical Aspects of Paclitaxel,International Journal of Pharmaceutics.1998(172)1-15.Oberlies NH,Kroll DJCamptothecin and Taxol:Historic achievemetns in natural products research,Journal of Natural Products,2004 67(2):129-135 FEBHe LF,Orr GA,Horwitz SBNovel molecules that interact with microtubules and have functional activity similar to Taxol(TM)Drug Discovery Today 2001 6(22):1153-1164元英进 等 抗癌新药紫杉醇和多烯紫杉醇化学工业出版社，2002Daniel Guenard,Francoise Gueritte-Voegelein,Taxol and Taxotere:Discovery,Chemistry,and Structure-Activity Relationships Acc.Chem.Res.1993,26,160-167,参考文献,歼蜘瀑弓艳蚤谱岳妙言舜辐湖耿堤磺掺已犁殿抒豁怕缘鲍秋橙泉陇阎径澳抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,敬请老师和同学批评指正!谢谢!,昭重爪救枣奢猛气拧箱镍扫踞票釜宜鹿牙情没谴鸦饮锑续勤绚俊殷附帽讽抗癌药物紫杉醇的研究进展抗癌药物紫杉醇的研究进展,
