止血药与抗凝药.ppt
1,止血药与抗凝血药,凝血与纤溶是血液系统中重要的两个生理功能，正常情况下，二者既对立又统一，保持着动态平衡，以保证血液在血管的流动性。凝血与纤溶的生物化学过程，大致可分为如下4步：（1）凝血酶原激活物的形成（2）凝血酶的形成（3）纤维蛋白的生成（4）纤维蛋白的降解,2,凝血因子,纤维蛋白原 凝血酶原 组织因子 钙离子 加速因子 稳定因子 抗血友病球蛋白 Christmas因子 Stuart因子 血浆凝血活酶前质 接触因子 纤维蛋白稳定因子 pk 前激肽释放酶 HMWK高分子量激肽原,3,内源性凝血系统（血液）外源性凝血系统（组织）HMWK Ka a（组织因子）HMWK a a a+Ca2+.PL a Ca2+.PL.凝血酶原（）凝血酶（a）纤维蛋白原()纤维蛋白,4,纤溶酶原 组织型纤溶酶原+链激酶激活因子+尿激酶 t-PA-氨甲苯酸+纤溶酶原 纤溶酶 凝血酶降解物 纤维蛋白原 纤维蛋白 降解物,5,一、止血药,分四类,1）影响凝血因子的止血药：VK,2）抗纤维蛋白溶解的止血药：氨甲苯酸,3）加压素 醋酸去氧加压素,4）中草药：三七等,6,维生素K（V.K）,1、来源：VK1由植物苜蓿获得。VK2由腐败鱼粉获得或肠道 细菌合成。VK3和VK4为人工合成品。,7,8,2、作用：合成及活化凝血因子：主要参与合成凝血因子、。因此VK就成为合成凝血酶原时必不可少的物质。另一方面，能活化凝血因子，如：、(无活性),a、a、a、a(有活性),如图：,V.K,9,凝血酶前体 凝血酶 VKH2 VKO NAD+NADH,10,3、用途：主要用于VK缺乏所致的出血性疾病：（1）阻塞性黄疸、胆瘘。（2）新生儿或早产儿。（3）长期使用广谱抗菌素。（4）长期或大剂量服用香豆素类或水杨酸类药物。,11,4、不良反应 静注过快可致颜面潮红、出汗、胸闷、甚至BP下降等症状。VK3对先天性缺乏G-6-PD者可引起溶血性贫血。VK3对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸及溶血性贫血。,12,氨甲苯酸,作用与用途：抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原转化为纤溶酶的生化过程受阻，抑制纤维蛋白的降解产生止血作用。如图：,13,14,临床主要用于纤溶亢进所致的出血。如：手术出血、妇产科出血、肺出血、上消化道出血等。也用于DIC后期的出血-此时纤溶酶活性亢进。禁用于早期,15,二、抗凝血药,分四类,1、主要影响凝血酶和其它因子：肝素、香豆素类、水蛭素。,2、促进纤维蛋白溶解：链激酶、尿激酶、t-PA。,3、抗血小板聚集：乙酰水杨酸、噻氯匹啶。,4、使血液脱钙而抗凝：枸櫞酸钠。,16,肝素,1、来源与化学结构：药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取而得。肝素由于来源不同及化学修饰的不同，可分为普通肝素与低分子量肝素。因此，肝素是一族化合物的总称。甚至有人提出把这类化合物统称为肝素类多糖。,17,肝素由硫酸葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交替组成，分子量为530kDa的各种聚糖，其中硫酸根约占40%，硫酸根呈酸性，具有很强的阴电荷，为抗凝血所必需。肝素的抗凝作用有明显的构效关系。其双糖单体结构如图：,18,19,2、药动学：肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不吸收。低分子量肝素可口服经消化道吸收。肝素在肝内破坏。T1/2有剂量依赖性，常用量T1/2为12h。肺栓塞、肝硬化患者T1/2延长。,20,3、药理作用：1）抗凝作用 抑制因子和凝血酶，对因子、也有抑制。具有显著抗凝作用，而且对体内外均有效。,21,2）抗凝血机理 肝素的抗凝活性依赖于抗凝血酶（AT）。AT是凝血酶及因子a、a、a、a的抑制剂。AT与因子a、a、a、a、a结合 形成复合物 使酶灭活(+)肝素+AT 抗凝血作用 引起AT变构,22,5、用途：1）防治血栓栓塞性疾病，如：心肌梗塞、脑栓塞、肺栓塞及深部静脉血栓等。只防止血栓形成及扩大。2）DIC早期应用。3）用于心血管手术及体外抗凝。,23,5、不良反应 1）过敏反应，如药热、哮喘、皮炎等。2）自发性出血，严重时可用鱼精蛋白解救。3）耐受作用。（缺乏AT）禁用于出血或潜在性出血、潰疡病、严重高血压患者、孕妇等。,24,低分子量肝素 普通肝素分子量 300010000 1000057000抗a 活性+抗a活性+出血倾向+出血解救 鱼精蛋白给药途径 可口服 注射,低分子量肝素与普通肝素的比较,25,1、来源：从水蛭中分离出来。现在可通过重组技术大量生产。2、作用：对凝血酶有高度特异性，是强的凝血酶抑制剂。阻止纤维蛋白形成。3、机理：水蛭素+凝血酶结合物 使凝血酶失效,水蛭素,26,水蛭素 肝素抗凝作用+辅助因子 AT生物利用度 高 低,水蛭素与肝素比较,27,4、临床用途：1）预防术后血栓形成。2）血管成形术后再狭窄。3）阻断急性DIC。4）血液透析及体外循环。5）可用于AT 缺乏者。,28,香豆素类（双香豆素、新双香豆素、华法令、新抗凝）,1、作用：为口服抗凝药。与肝素相比，其作用特点：1）体外无效。2）可以口服，作用缓慢、持久。,29,2、抗凝机理：香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K 由环氧型向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用，影响凝血因子、的羧化作用，使之停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。见图示：,30,凝血酶前体 凝血酶 VKH2 VKO NAD+NADH 香豆素类,31,32,临床适用于：1、病情轻，需长期用药的血栓栓塞性疾病。2、防止手术后静脉血栓发生。,33,肝素 双香豆素类抗凝作用 体内、体外 体内给药途径 注射 口服显效 立即 逐增，48h达高峰维持时间 4h 45d控制剂量指标 凝血时间 凝血酶原时间过量的治疗 鱼精蛋白 VK价格 较贵 较廉,肝素和双香豆素类抗凝作用比较,34,抗血小板聚集药,阿司匹林 作用：能阻止血栓烷A2（TXA2）的形成，从而抑制血小板的聚集。TXA2能促进血小板的聚集和血管收缩。临床用于预防心肌梗塞和手术后血栓形成。主要不良反应是诱发消化性溃疡及消化道出血。,35,链激酶（溶栓酶）是从溶血性链球菌培养液中提取的一种蛋白酶。作用与用途：本药是溶解血栓的药物。能激活纤溶酶原纤溶酶血栓溶解。对于已形成过久、老化的的血栓则无溶解作用。临床主要用于急性血栓栓塞性疾病。如急性肺栓塞、静脉栓塞等。,36,不良反应及注意事项：1、出血：是链激酶主要的不良反应。2、具有抗原性：可引起过敏反应，如发热、重者可过敏性休克，应注意。用药前半小时，先使用肾上腺皮质激素或抗组胺药物，可减轻或防止严重过敏反应的发生。3、禁用：活动性出血三个月内、有脑出血或近期手术史者、胃、肠溃疡、严重高血压等。,37,组织型纤溶酶原激活物（t-PA）t-PA为第二代溶栓药。内源性t-PA由血管内皮产生，现已能用DNA重组技术制备。t-PA 纤维蛋白 纤溶酶原 纤溶酶 对循环血液中的纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用强数百倍。临床用于急性心肌梗塞。,
