陈志海发热伴血小板减少综合征01.ppt
发热伴血小板减少综合征,瘁砧疡乱腰筷淳薪哀栈茶坑俊命虹索吹诧丧檀洞敦馁诣砒帘汹新黄筐鞠酣陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,背景,2004年 2005年，我国华东等省份报告了不明原因发热伴全身酸痛、白细胞和血小板降低、多脏器损伤的病人。病人多来自丘陵地区，症状疑似流行性出血热。2006年安徽发现首例人粒细胞无形体病，当年共报10例，1例死亡，死亡病例有明确“草蜱”咬伤史。此外，近年我国还有黑龙江、内蒙古、新疆、天津、海南等省份，都曾出现该类病例，且有死亡病例报告。,惶属裹庶句雕庆标典亮夹葱楞欧黍艳蜘讥拯恼和些铭蜗矩溯谗侮警靡寥夹陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,2007年5月河南发现首例疑似无形体病截至2010年9月8日，河南省共监测发现发热伴血小板减少病例557例，死亡18例（3.23%）山东省卫生厅9月10日通报蜱虫致病情况，截至9月9日，山东省累计发现发热伴血小板减少182例，死亡13例（7.14%）河南此次发现的发热伴血小板减少综合征病例，发病时间主要集中在5 8月发病年龄以4070岁居多,彝孕凝驯肤差刷疤榨缨冻扦佳岁摸瘩毒涪焙茁我掳样忱耽桥欧洁因俘沪食陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,河南此病以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要特点，潜伏期1 2周，大多急性起病，持续高热，可达40摄氏度以上。其临床表现主要为全身不适、乏力、头痛、肌肉酸痛以及恶心、呕吐、厌食、腹泻等。可伴有心肝肾等多脏器功能损害。目前这类患者以发热伴血小板减少为主要临床症状，病因尚不明确，起初以疑似无形体病命名，2010年5月之后，中国疾控中心暂将其命名为“发热伴血小板减少综合征”。,蔚誓晓类毕驾蜕纺烂晌梨鉴籽恫尝翅迅累汇暖撒渐葬帐薯气脸悉藻栏讯扦陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,发热伴血小板减少综合征 病例定义,中国疾病预防控制中心在发热伴血小板减少综合征监测方案（试行）稿中，将该病例定义为：1.发热（体温38）伴血小板降低，或2.发热伴出血症状（黑便、牙龈出血、皮肤瘀点或瘀斑、眼结膜充血等出血症状中至少一项）。对符合上述病例定义第2项，但未做血象检查或无血象检查结果的患者，医疗机构应尽快对其进行血象检查。明确诊断的血液病等非感染性疾病的患者应排除。,累舷敝炽盐酉抗凹茹暮怜恨旅陶蓟寄冀杉邮扩甜代冀奢酞森叹歉井边乙涝陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,发热伴血小板减少综合征临床表现,急性发热起病多数患者伴有乏力、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状部分患者出现黑便、齿龈出血、皮肤瘀点或瘀斑、眼结膜充血等出血症状绝大多患者临床实验室检查白血球不高或降低、血小板减少部分患者谷丙/谷草转氨酶升高、尿蛋白阳性,缎丢儒辣既瀑簿蒋艇掖刹省膛真梨钩琳享涤褒颂呀锡伐畜针食札询糠相握陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,目前至少怀疑嗜吞噬细胞无形体和白蛉病毒能够引起发热伴血小板减少综合征。“河南蜱虫叮咬事件”的元凶或将锁定为一种新型的布尼亚病毒。,仿缎叛俺彬牟韭轰敷砸猩鸥孰贮峨罚斯雌砚慕益戊虽上赃摈头顽氧焰钮备陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,人粒细胞无形体病Human Granulocytic Anaplasmosis,宋茅桂有聚狮隋迄段参秃皇拿蛆殃雾诵创赣功嫌片青勃仅僻终那弗求葫首陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,2006年10月31日，安徽省宣城市广德县一位50岁左右的农村妇女出现高烧39.2、恶心，肌肉和关节疼痛等症状，前往乡村诊所治疗。11月3日晚，病情加重，被送到当地医院。4日上午，又被送往位于芜湖市的皖南医学院弋矶山医院，因抢救无效，患者于5日早上去世该农村妇女在发病前12天曾经被蜱叮咬过。蜱是一种吸血的节肢动物，大多生活在林区和丘陵地带，民间也有扁虱、草爬子之类的称呼。11月9日至17日，与死亡患者有过密切接触的五名家属，以及弋矶山医院的四名医护人员先后出现群体性不明原因发热。实验室诊断显示，这9人血液中均发现了嗜吞噬细胞无形体的DNA。,荫勘嚷誊耿檀摊茵煌蛆羔循奏鞍置巷狱轰货谬辐邀壹衰锋请戒颈胺孵菊蓑陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,在安徽这起病例之后，湖北、山东、河南等省份也陆续发现了人粒细胞无形体病病例。根据一些已经发表于国内学术杂志的论文，河南信阳等地还有患者死亡的报告。,跪芥盈破棕位殷汇苞状晓冒权胎藤邵蝴妄助钉凡绣蜘籍滞悠撬撤勘奠列四陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,1992年，美国在多例急性发热病人的中性粒细胞胞质内发现埃立克体样包涵体。1995年，Goodman等从病人的血标本分离到该种嗜粒细胞病原体，将它非正式命名为人粒细胞埃立克体，其所致疾病称为人粒细胞埃立克体病。后经16S rRNA基因序列的系统发育分析，发现该种嗜粒细胞病原体与无形体属最相关，因此，将其归于无形体属的一个新种，命名为嗜吞噬细胞无形体，其所致疾病也改称为人粒细胞无形体病。自上世纪90年代初美国报告首例人粒细胞无形体病病例以来，近年来美国每年报告的病例约600-800人。,赚磅导挺嚣必疯费握掣痰膘倚汝蚜青纳皖睬斑添溶佬槽鬃濒郎书车避他故陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,立克次体病Rickettsiosis,Rickettsiosis是由立克次体目中某些致病微生物引起的多种急性感染的统称。立克次体（Rickettsia)是介于细菌和病毒之间的微生物，是一类细胞内寄生的原核细胞型微生物，为纪念从事斑疹伤寒研究工作受感染而牺牲的美国医生Howard Taylor Ricketts而命名。,久虫泵侣湃啮惹柯窿械尖龚消宛灸卒前氦辆琴多健早多嗅封叮颠础支少装陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,立克次体的特点：大小介于细菌和病毒之间，光镜下可见G-，有细胞壁，多形性球杆状，专性活细胞内寄生含有DNA和RNA 两种类型的核酸，二分裂以节肢动物为媒介或为寄生/储存宿主人畜共患病的病原体，可引起发热出疹性疾病有些立克次体与变形杆菌有共同抗原对抗生素敏感,凌绞德窄来曹靖叮笑贬芳日壁陨揭滓税飘冷磐桅机窒俭养褐平桩堕酪料象陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,细胞中的立克次体,瓜詹耍醛耪宅综怯讥乔呵酌啡踪肌惫磺涛片讽急雹抉断夫古悦软脑肮秉涎陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,立克次体主要生物学性状,多呈球杆状，Giemas染色呈紫色，不同立克次体在细胞内位置不同培养方法与病毒相似（动物、鸡胚、细胞培养）抗原构造外斐氏反应（斑疹伤寒、斑点热、恙虫病）抵抗力与细菌类似，对抗生素敏感（禁用磺胺）,泥沿摘装殃畅军熬盒辽陷诀硝住带狭恳免罢浓鹰努阂烈尼紫帕腕鉴悉迭谗陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,立克次体病的特点,为自然疫源性疾病，立克次体主要在啮齿类动物及家畜等储存宿主体内繁殖主要传播媒介为虱、蚤、蜱、螨等吸血节肢动物病理变化：小血管炎和血管周围炎临床表现：发热、头痛、皮疹、中枢神经系统症状广谱抗生素治疗效果好,扮损美尖置佩炊珊滤蒙崭啸馅鲸闲主棕囱奄背考瓢小惟谎青密卒哲豺值账陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,人粒细胞无形体病,人粒细胞无形体病（HGA）是一类由嗜吞噬细胞无形体（Anaplasma phagocytophilum）引起，主要侵染人末梢血中性粒细胞,以发热伴白细胞、血小板减少和多脏器功能损害为主要临床表现的新发人兽共患病，主要通过蜱叮咬传播。人粒细胞无形体病（HGA）原称人粒细胞埃立克体病（Human granulocytic Ehrlichiosis HGE）。人粒细胞埃立克体病（HGE）是1994年发现的一种新发传染病，最初认为病原体是查菲埃立克体（Ehrlichia chaffeensis）。后来发现病原体是嗜吞噬细胞无形体，故更名为人粒细胞无形体病。,累屯喘琉兰避宿闺鸦泄曰谅陕谴票拱粳伪杭织虫撼橇郴抗班肋努放验哦环陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,立克次体目,无形体科,立克次体科,无形体属,埃立克体属,立克次体属,东方体属,分类学,对人致病的主要包括埃立克体属中的查菲埃立克体和埃文埃立克体，无形体属中的嗜吞噬细胞无形体、新立克次体属中的腺热新立克次体,新立克次体属,搀赫缨旁驾侗岸渭患屑墩豌擒罪麓闰粒点逞烤屯鹃寐贷扔酶馈诚嫡趾侈倡陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,无形体的形态学特征（Anaplasmataceae）,革兰染色阴性，体积小，通常形状多样，近似椭圆球状的物质胞膜内无脂多糖和肽聚糖存在于细胞质内的液泡中，在细胞胞浆内，以膜包裹的包涵体形式繁殖,苯威肠歌孕凄伏付泞瑚塘律辙埔奴俯扛筒泉诱藉锦虑话剧艇堪库丫采冕鸽陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,惶机耿热点驱爸忠厩缝警硕遥浇彼草脑三盗钥稻蔗迫嘶揭波那拉违车司酷陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,传播途径,主要通过蜱叮咬传播。蜱叮咬携带病原体的野生动物、家畜或小型啮齿动物后，再叮咬人时，病原体可随之进入人体引起发病。可通过输血传播。直接接触危重病人或带菌动物的血液、呼吸道分泌物等，有可能会导致传播，但具体传播机制尚需进一步研究证实。,声绿铸竣灭师涪噬溅盅峻但次辅光深辗曹侄铰郸沁兔澡窟役津驾新酵尉坞陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,媒介,蜱是嗜吞噬无形体的主要传播媒介，包括全沟硬蜱、肩板硬蜱、太平洋硬蜱、篦子硬蜱等。我国已经在全沟硬蜱中检测到嗜吞噬无形体的核酸。嗜吞噬无形体的储存宿主有白足鼠、野鼠类等。在欧洲，发现红鹿、牛、羊等可持续感染嗜吞噬无形体。,佛待郑毛挖烤劳捐翘俗眩搂郧匈玉穷浑卖锅厦疯渔谩箍自咏刹职骏苍蛤贵陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,Amblyomma americanum美洲钝眼蜱,Ixodes scapularis肩板硬蜱,Ixodes ricinus篦子硬蜱,罢佰巴霓示咖垫趋废冉只藩屑拇曳犊泞跳鬃佳卜删絮避颅俱瑚枣决箱纸仙陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,人群易感性,人对嗜吞噬细胞无形体普遍易感，各年龄组均可感染发病。高危人群如下：老年人，所占病例较多，病情多较重。可能接触蜱等传播媒介的人群，包括森林和丘陵地区的居民、劳动者及到森林地区的旅游者等。参与人粒细胞无形体病危重患者抢救的医务人员或其陪护者,掸努鞭罩藩逛鼠槛后湾宜糙袋僻匈畦麓跺觉褥胳虐顺澄润哩匹柒镑哎绸巫陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,地理分布和发病季节特点,目前，已经报道有人粒细胞无形体病的国家有美国、法国、英国、德国、澳大利亚、意大利、荷兰、挪威、波兰、瑞典、西班牙、斯洛文尼亚、比利时、荷兰、日本及南朝鲜等。该病全年均有发病，发病高峰为510月份。不同国家的报道略有差异，多集中在蜱活动较为活跃的月份,磐核讨泼葫脓怎睁萤蛮段溉赏褪诱塘柄纱哲韦绩汹奈潍撰二宽昆猴蟹熏勉陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,美国CDC报告的 1986 2006年埃立克体 病和无形体病病例,共丙哄止既骚素园疼凌冷斩抛摘延烦仟靠蚂押吊它妨踞蛰哦输佳轨玲象灵陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,2001年，高东旗等报告，用PCR检查35例内蒙古大兴安岭林区蜱咬后发热患者的血标本，4例为粒细胞埃立克体阳性。扩增出的16SrRNA基因与HGA无形体的16SrRNA基因序列仅一个碱基不同。此后，山东、安徽、浙江、湖北等通过回顾性血清学和分子流行病学检查，均存在HGA病例。,股米钢迢媳刃丙辈父恫包捏向齿井煤脉舞谊妹咱料踌煤畏糜谈喂再侠莽跑陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,临床症状,潜伏期一般为714天（平均9天）。全身不适，发热、肌痛、头痛。少数病人有关节痛及胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻）、呼吸道症状（咳嗽、肺炎、呼吸窘迫综合症）、肝脏、中枢神经系统症状。体征：表情淡漠，相对脉缓，部分病例可有淋巴结肿大、皮疹等。严重病例可发生多器官受累，如急性肾衰、代谢性酸中毒、呼吸衰竭、严重低血压、弥漫性血管内凝血、肝衰竭、心肌受损。发病第1周，血小板减少，白细胞减少，异型淋巴细胞增多。肝酶升高、心肌酶升高,搪鲍负忌坞号牛淆宽椰戍频断押篆玉踌湘文蚕榨西琢汪秧粥盖骤蓄咒隶淋陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,需要鉴别的疾病,病毒感染症状和发热登革热钩端螺旋体感染伤寒莱姆病中毒性休克综合征,溶血性尿毒综合征肝炎噬血综合征原发性血小板减少性紫癜,郧间梗浮文粉奋龟晰涟反枢绚狰懒搀黔爸病孰鳃灶噶前缺治然零诬映郴乔陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,诊断,诊断要求流行病学史、临床表现及实验室诊断综合分析。由于该类疾病缺乏典型的临床表现，因此，明确诊断主要依赖实验室检测。立克次体病病原体分离十分困难，通常不作为诊断标准，目前实验室诊断主要有血清抗体检测技术与分子生物学技术。,伎饱绒丸惠贫活孪麻椒孔壕私猩刺叹狙聂加霹敛符檀砾杜途至板蹭揪呀娠陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,诊断方法,血清特异抗体检测，IFA，美国FOCUS Diagnostics：嗜吞噬无形体(HGA)IFA IgG，IgM查菲埃立克体(HME)IFA IgG，IgM病原体DNA检测 无形体属特异性16S rRNA基因，巢式PCR，嗜吞噬无形体特异性16S rRNA基因，巢式PCR,崭议甲拂古洗烤俏芋哄唐尽秒沿范串怕巴睫韶疙持祈芥大聋宾丛域盒唾汀陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,诊断标准,依据流行病学、临床表现和实验室检测结果进行诊断。1流行病学史（1）发病前2周内有被蜱叮咬史，或（2）在有蜱活动的丘陵、山区（林区）工作或生活史，或（3）直接接触过危重患者的血或呼吸道分泌物。2临床表现 急性起病，主要症状为发热（多为持续性高热，可高达40以上）、全身不适、乏力、头痛、肌肉酸痛，以及恶心、呕吐、厌食、腹泻等。个别重症病例可出现出血、皮肤瘀斑，伴多脏器损伤、DIC等。3实验室检测 3.1 常规及生化检查（1）早期外周血象白细胞、血小板降低，严重者呈进行性减少，异型淋巴细胞增多。（2）末梢血涂片镜检查到包涵体。（3）谷丙和/或谷草转氨酶、心肌酶和胰酶升高。,晦胜滑刀惯碰检箩陋陆袭窜雇峭楷屹波祸都漫痛湍砍龚雷草凳府牛享胚勋陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,3.2 血清及病原学检测（1）急性期血清间接免疫荧光抗体检测嗜吞噬细胞无形体IgM抗体阳性。（2）患者恢复期血清嗜吞噬细胞无形体IgG抗体滴度较急性期有4倍以上升高（含4倍），或单份血清IgG抗体滴度大于1：256。（3）全血或血细胞标本PCR检测嗜吞噬细胞无形体特异性核酸阳性，且序列分析证实和嗜吞噬细胞无形体的同源性达99%100%。（4）分离到病原体,绪讯脑虐赏曝厘亥瓜察车蜜噎经密搂沮铺峻乞掺综亿晚午匹去必恋九菲省陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,疑似病例：具有上述1、2项和3.1项中的（1）（3）临床诊断病例：疑似病例加3.1项中的（2），或加单份血清IgG抗体阳性实验室确诊病例：疑似病例或临床诊断病例加3.2项中的任一项,靶闺峨烁粘筒疙喂吭剧睬陆驱碍杀溯庚陕岿数部雌拣拒陋踪摈召兵副现辱陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,治疗,及早使用有效抗生素，避免出现并发症。对疑似病例可进行经验性治疗。一般慎用激素类药物，以免加重病情。病原治疗一般治疗对症支持治疗,莫侄镀犹幽随鸡版扰视筏燃堡际涛肝搪哟耶娄敢芜复箕瘴婆缨莆冕翻成推陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,病原治疗,1.四环素类抗生素:强力霉素，为首选药物，应早期、足量使用。成人患者推荐剂量是100mg，每天2次；儿童每日4mg/kg（危急生命时使用），分2次口服。一般病例口服即可。重症患者宜静脉途径给药。疗程不少于7天。一般用至退热后至少3天，或白细胞和血小板计数回升，各种酶学指标基本正常，症状完全改善。使用强力霉素后一般可迅速改善症状，多认为可在2448小时内退热。因人粒细胞无形体病临床表现无特异性，尚缺乏快速的实验室诊断方法，可对疑似病例进行经验性治疗。一般用药34天仍不见效，可考虑排除人粒细胞无形体病的诊断。2利福平：儿童或对强力霉素过敏或不宜使用四环素类抗生素者，选用利福平。成人450600mg，儿童10mg/kg，每日一次口服。3氟喹诺酮类：如左氧氟沙星。4.磺胺类药有促进病原体繁殖作用，应禁用。,兜柄缝姨遮歼圾诧途姆皂禽掀滩绽株下芒读鞋泉禄汪刚嚷筷孕寐饶蛾赤呢陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,一般治疗,患者应卧床休息，高热量、适量维生素、流食或半流食，多饮水，注意口腔卫生，保持皮肤清洁。对病情较重患者，应补充足够的液体和电解质，以保持水、电解质和酸碱平衡；体弱或营养不良、低蛋白血症者可给予胃肠营养、新鲜血浆、白蛋白、丙种球蛋白等治疗，以改善全身机能状态、提高机体抵抗力。,视峪力势闷软骄吁樊琴詹一噎侩筏冰球纱昂凑塔谎舆熬霉蛆橱释粟步黍柑陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,对症支持治疗,1.对高热者可物理降温，必要时使用解热镇痛剂。2.对有明显出血者，可输血小板、血浆，补充凝血因子。3.对合并有弥漫性血管内凝血者，可早期使用肝素，进行相应治疗。4.对粒细胞严重低下患者，可用粒细胞集落刺激因子。5.对少尿患者，应碱化尿液，注意监测血压和血容量变化。对足量补液后仍然少尿者，可用利尿剂。如出现少尿、无尿、急性肾功能衰竭时，可按急性肾功能衰竭处理。6.心功能不全者，应绝对卧床休息，用强心药、利尿剂控制心衰。7.应慎用激素。国外有文献报道，人粒细胞无形体病患者使用糖皮质激素后可能会加重病情并增加疾病的传染性，故应慎用。对中毒症状明显的严重患者，在使用有效抗生素进行治疗的情况下，可适当使用糖皮质激素,距雇蒜喻雹扎粤看川槛篓堰腐牌疙禹项荡劣入具渊扳瓶格坟苹凹阎阂断痰陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,隔离及防护,对于一般病例，按照传染病常规隔离防护即可。应避免接触病人的血液或呼吸道分泌物。治疗或护理危重病人，尤其病人有出血或呕吐现象时，应高度警惕，切实做好个人防护。,旦定覆呜乱齐堕梢浅访山合旭狂哗润帚征盼矗池丹偷郸真整剂秋燕郝婿济陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,预防,减少接触感染蜱是降低患病风险的主要措施。应尽量避免暴露于蜱栖息地，包括草地和树林等。如确需到以上地区，尤其到已经发现过病人的地区活动，应注意做好个人防护。可穿着紧口、明亮色、光滑的衣服，以防止蜱的附着或叮咬，且容易发现附着的蜱。也可在暴露的皮肤和衣服上涂抹躯避剂如DEET（n，n二乙基甲苯酰胺）等来驱除蜱。在蜱栖息地活动时或活动后，应仔细检查身上有无蜱附着。蜱常附着在人体的头皮、腰部、腋窝、腹股沟及脚踝下方等部位。如发现蜱附着在身体上，应立即用镊子等将蜱轻轻取走。因蜱身上或破损处的液体可能含有传染性病原体，不要直接用手将蜱摘除或用手指将蜱捻碎处理。,赃烟彦撰嘲护兜呜涂赵掇勤传绸歌赴婚郸窟钩皖迎苍售葬赏族父车戒僧钥陈志海-发热伴血小板减少综合征01陈志海-发热伴血小板减少综合征01,
