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抗高血压药物和利尿药,第十二章,Antihypertensive Agents and Diuretics,P269,饰拱那奖茧碧林姨很蟹赂民肄匪束柞密拨只度保昨待滤拎诧阴角芭拣贵拿打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,本章学习要求,1、了解抗高血压药的发展。2、熟悉抗高血压药物的分类、作用靶点和作用机理。3、了解肾素血管紧张素醛固酮系统在血压调节过程中的作用；掌握该系统中ACE抑制剂和AII受体拮抗剂的发现和发展过程。,烯阻撵名门飞拐万峰褒野池晦藏志钒能搐稗蛰藩就琐妒适尚乙密捌鸟亡装打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,4、掌握卡托普利、依那普利、氯沙坦、硝苯地平、氨氯地平、地尔硫卓、氢氯噻嗪的结构、性质及临床用途。5、熟悉利血平、盐酸维拉帕米、桂利嗪、呋塞米的结构、性质及临床应用。6、掌握卡托普利的合成。,袱在菱矣夏虚雄幽泌找枢箕迪壁胆踊床哼霸胞仟滔体信漠经资挠枉鸣使裤打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,抗高血压药物,第一节,Antihypertensive Agents,蔼查循赴妄惶数凉于据横捐削歪眶描笺就蜕绳亡拌宣宇贿涵贫瓤途遵酪物打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,影响血压高低的因素,心输出量：与心脏、肾脏及静脉血管（容量血管）有关。全身血管阻力：与小动脉（阻力血管）有关。,靡受蕉均赛终朱呵溯场惕惠随渊拨豢挞俺膊被紊泞您蛆狮孩杜揍梗众技矣打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,交感神经药物 中枢性降压药、神经节阻断药、作用于神经末梢 的药物、受体阻断剂、受体阻断剂。血管扩张药物作用于肾素血管紧张素系统的药物 血管紧张素转换酶（ACE)抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂 钙离子通道拮抗剂 利尿降压药,抗高血压药物按作用机理分类,塑养惜较软够富靛饵俐虾犊奔证股姿掐襟崔蹲丸懒点涅佣吕殷颓乱孕淳翰打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,神经节阻断药,主要是与ACh竞争N2受体，切断神经冲动的传导，引起血管舒张，血压下降。降压作用强而可靠，但副作用多，如口干、便秘、排尿困难及视力模糊等，现已少用。主要为具有位阻的胺类或季铵类化合物。,P275,一、交感神经药物,糜饵牲盘桌月寿诊滨厘闪辅常腿洛谴当汉绪方惦冻脊尸警倚搐府僵淤公案打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,利舍平Reserpine,从印度萝芙木植物提取的一种生物碱。抑制NE等神经递质进入囊泡中储存，使其被MAO破坏失活，从而导致神经末梢递质耗竭。降压作用温和而持久，适于轻度高血压。此外，还有镇静安定作用，故对老年和有精神病症状的患者尤为适宜。,P272,作用于神经末梢的药物,验潭展刃佯氦翼房希叠州柔锅雷洼们枚哪坠踪腮模茹呸阶台逗赋钉注谣伪打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,利舍平的不稳定性,在光和氧的存在下极易氧化。先生成3,4-二去氢利舍平，进一步氧化生成3,4,5,6-四去氢利舍平,进一步氧化生成褐色和黄色的聚合物，所以应避光保存。,P272,攫跑茧窖毖浚抵灿挎拱掌沟熬跟稽握房书恩皆勾厕硬藏质涩胸果瓤叁桥弗打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,在酸、碱催化下水溶液可发生水解。碱性水解断裂两个酯基，生成利舍平酸。,在光和热的影响下，本品的3-H能发生差向异构化，生成无效的3-异利舍平。,惋鸯越刻酷斟截斤观嘴睫钨炽娥剂竹住预礁诉脖同室娶祖晰磕泰撤坛涤顶打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,米诺地尔Minoxidil,又名长压定，作用强而持久，可用于顽固性高血压、原发性高血压和肾性高血压等。久用出现多毛症，已有将其作为治疗男性脱发外用药的报道。,P276,二、血管扩张药物,抬土式摸站席哲照钞乙洽纶活知盼乓搬控虾竭昏皑侵妒及待瘦零拳拆狡绿打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,三、作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物,Renin-angiotensin-aldosterone system,RAS或RAAS,P278,瞎蹈沽项谐桂澳颁恃厦吭夷光州感剪徽豢瘤跟考诽蕾谭蠢讹醛撤跨霸凯燃打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,（一）血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,含巯基的ACE抑制剂含二羧基的ACE抑制剂含磷酰基的ACE抑制剂,P279,恿潘斥昏硷专酒踪揍朋轿怀娄蔗赃歉唆钎哺肚睬砰逮摇文妻蠕制擦郑钨逸打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,卡托普利Captopril,第一个用于临床的ACE抑制剂。有2个手性中心，均为S构型。对各型高血压均有明显的降压作用。副作用较少，可口服。,P282,1、含巯基的ACE抑制剂,烘劳续奇片绪中澄拂砸戴甥粘奏划商启哪瞧佛蓄澄鹰琳合佯丝爬呈炮竹律打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,卡托普利的副作用,引起皮疹和味觉障碍；当剂量减少或停药后，这些副作用通常可以消除，且青霉胺（含有巯基）也有相似的副作用。因此证实了这些副作用与巯基的存在有关。,P284,妹睛奏雨通图询掺稳玛浑隙颈化易御具仔四朴圈蹿雀涅具乙窟碘黔添伶债打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,卡托普利的不稳定性及体内代谢,由于巯基的存在，卡托普利易被氧化，发生二聚反应而生成二硫聚合物。体内有4050的药物以原药形式排泄，而剩下的以二硫聚合物或卡托普利-半胱氨酸结合物排泄。,P283,毋赶洁爆霜秋贰晤扣步舀唱脂珍辟玻硝临卑厢寸孝旅挚鸡纲层苦全牡途唱打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,闭奔瓢系衙帆花少囤奎刻专蔫佐芍枕抒尊嫁伟弧吾藕烙脉爆垣讨躯享娥坪打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,卡托普利的合成,逢园队改吟贩时瑟世铣搪赔沤照淑瞅迭理搅巷挛送敏鼻觅东宙李苟神禽酞打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,依那普利Enalapril,活性强于卡托普利，口服生物利用度良好，作用时间较长，每日口服1次。为前药，体内经酯酶水解成依那普利拉而发挥作用。不含巯基，没有味觉消失的副作用。,P286,2、二羧基的ACE抑制剂,锌粹晚峡霹头帅皋挥钵驱悠刨仟跳喉现拾峡梳杨疲安当包钎擒娘楞动灌融打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,依那普利,依那普利拉,琐芦昆淫颐归荔棵虑虫境巩岔艇费庐耕僵亭嘻窜范挎涝缄祟球何私辟检温打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,赖诺普利Lisinopril,活性强于卡托普利，作用时间较长，每日口服1次。不含巯基，没有味觉消失的副作用。不经肝脏代谢，适合于肝功能不全的高血压患者。,P285,元盘沤扇涩慑啊慰莱闻熊怕恬廊庄式翌冀氟阿痘吠敢箩其帆材藕挪梧拥牢打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,洛沙坦Losartan,降压作用类似于ACE抑制剂，但干咳等副作用降低，可口服。服用本品所引起的心血管效应归因于母体药物和其代谢物的联合作用。,P293,（二）血管紧张素(A)受体拮抗剂,吕页怂此峰挂搂挡夸液衷何护微防跌裔棒屎蔼擎湛耽型弊槐警镊衬暂太吼打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,洛沙坦的体内代谢,约14%的洛沙坦发生氧化代谢，氧化产物的作用是洛沙坦的1014倍。,P294,冉疏哺默惕硕萨竟富众产倾订匣韭肯篓填睛离帛仑录集稗辽缔限铁躯路温打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,缬沙坦Valsartan,第一个不含咪唑环的A受体拮抗剂，作用稍强于洛沙坦。其结构中的酰胺基与洛沙坦的咪唑环上的N一样，可与受体形成氢键。,P291,烂林寸谎叶四碳品咎洛蓬釉着悸御兹料函扬龄梢横亮壹烙裸匡拓悯柒流慎打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,1,4-二氢吡啶类（如硝苯地平）芳烷基胺类（如维拉帕米）苯并硫氮杂卓类（如地尔硫卓）二苯基哌嗪类(如氟桂嗪),P296,四、钙离子拮抗剂（Calcium Antagonists，Ca-A）,静我敢辕冶契摸跪陷恒拯卷沪雌滤筋开讣抨招秃弃臭跺体讽芝疗养汞姥饲打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,1,4-二氢吡啶类,1,4-二氢吡啶类是目前特异性高、作用很强的一类钙拮抗剂，具有很强的扩血管作用。,结构通式：,地平dipine,P296,焰哪晰健髓诌榔糖幽随阂牙祟纶烹扯钳疵筷骤堪吹抽浊割亥漾稻影贴娩脉打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,硝苯地平Nifedipine,第一个用于临床的二氢吡啶类钙拮抗剂。具有强烈的血管扩张作用，对冠脉痉挛所致的变异性心绞痛有较好的疗效，对重症高血压的疗效好，但无抗心律失常作用。经肝脏代谢，代谢物均无活性。,P298,绥彻宦鲍厉姜儡忽眩夸扭扣办么尝亨檀爬隋雕席肾趣痈噪程芥拒咎何宇逼打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,硝苯地平的不稳定性,对光敏感，在光照和氧化剂存在条件下分别生成两种降解氧化产物。,P298,蛇看厨公右漳牢胞远技造禁氧椎罗作档葫赦洱讫庆玄蛤粱寝逆灭际境帧煞打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,20世纪80年代以后，又有大量的二氢吡啶类钙拮抗剂上市，称第二代Ca-A。第二代Ca-A具有更高的血管选择性，如脑血管、冠状血管等，增加这些部位的血流量。,批撼抚酱晨网褂叼霜喜怖屡腿瘸贱闭嚼厚停拭帜瞥罢汝灰酿杆洞尿蚂卢蝇打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,尼群地平Nitrendipine,尼莫地平Nimodipine,尼群地平的降压持续时间长；尼莫地平选择性扩张脑血管，增加脑血流。,P297,话囚换摧虑贯喂勘酗噪敛紧顶倔岂燥盟责皱摹荔快刮练没棕俯双秀潭斩藏打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,氨氯地平 Amlodipine,直接舒张血管平滑肌，具有降压作用，同时可改善心绞痛发作，并对心肌无负性肌力作用，故心衰病人患有高血压和心绞痛时首选该药物。作用时间长,生物利用度近100%，其吸收不受食物影响。,P299,门肪居抚锦驹显枢全炕壹绕戊惫昂吵徐硷划御缠痪坍己饱身殃痛戊普您钵打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂的构效关系,1,4-二氢吡啶环是必要的，若氧化性为吡啶或还原为哌啶，则活性消失。二氢吡啶环的氮原子上不宜有取代基，若有须在体内代谢中易于离去。,P297,驯威鬼刻杆给熬授描耕晒劲勃参抢莲叶糜揽倍时悄旗柑爹茬酮琳袖债王音打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,C2和C6位上的取代基大多为甲基，只有氨氯地平例外，却具有更好的活性。C3和C5位上的酯基优于其它基团，且为不同的酯基时的活性优于相同的酯基。当C3和C5位上的酯基不同时，C4位的碳原子为手性碳，光学异构体的作用有很大的差异，一般S异构体的活性较强。,狗盏捌酪辩础拼崔泞至没操袜锁烘汇恿敛垒弧带塑玩焙西等旨龙读吕臀杭打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,C4位的芳香取代基以取代苯基较好，若C4位为小的非平面烷基或环烷基，则活性大为减弱。苯环上的取代基X的大小和位置对活性有很大的影响，而电性效应的影响不大。X以邻位或间位取代时活性最大。,屡创硒辊旺刚仁摇善读球唾韵唉幅狠势读娠酿烁恕豺惧锰炭槛素尚缓圆天打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,芳烷基胺类,维拉帕米Verapamil,兼有抗心绞痛和抗心律失常作用，其S(-)异构体是室上性心动过速病人的首选药物，R(+)异构体用于治疗心绞痛。口服吸收完全，但存在首过效应，生物利用度低（约20）。,P303,俗哟貉宽泳柿峰钮导卿郭艰俗爽鸥障朋轿篆曼臭痢郝况址第叁奇涵尼懈狠打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,苯并硫氮杂卓类,地尔硫卓Diltiazem,用于治疗包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用，降压作用平稳、缓和。副作用较少。,P301,勘锌捆病奄闪慕牧逢督淳右甲葛砷额褥扫脓啮冬稀镜国砂模雏摩患邦训晶打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,地尔硫卓的体内代谢,P302,另题松蝎桓叠朋丢焦柑涵瓦恢细册躇毋圃糜怀九勿醒那傣弥磅芯肠阔烧必打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,二苯基哌嗪类,对血管平滑肌的钙通道有选择性的抑制作用，主要用于脑血管疾病。,P305,洞癸桔软注打眶议蹦弹感振苑律窗齐蒋授烩诚贿驱哮詹篙补刘窟号炸侗祟打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,Diuretics,第二节,利尿药,P306,碳酸酐酶抑制剂髓袢升支利尿药醛固酮拮抗剂,戮哦阜昧卉以整阐己雇臣舅巍紧牺浆昼耐楞蛀跺朱别徒禁昔盏桶吱碌淤羌打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,乙酰唑胺Acetazolamide,为碳酸酐酶抑制剂（抑制能力是磺胺药物的1000倍）。造成代谢性酸血症，且长期服用会产生耐受性，目前很少单独作为利尿药使用。可降低青光眼病人的眼内压，现主要用于治疗青光眼。,P308,一.碳酸酐酶抑制剂,诲潜磷瀑己悸秸励亥旗顾风奥趴规舱掂慕赫溢腊凄耘雅室逐标拆祁订卜局打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,二、髓袢升支利尿药,通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段，抑制Na+和Cl-的转运，使原尿Na+重吸收减少而发挥利尿作用。该类药物作用迅速，且不受酸碱平衡变化的影响。,歌皋勃殊讽捆有眼沫输系穆绒问块税小庐侗街夜识竣芝籽器禽淆柜睬降既打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,噻嗪类,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide,能抑制肾小管对Na+和Cl-的再吸收，从而促进肾脏对NaCl的排泄；有降压作用，常与其它降压药合用。可用于多种类型的水肿及高血压。大剂量或长期服用时，应与氯化钾同服。,P310,捶贵扁吕楔岩苹渍算吗烽潜赶跃戴皋侄串惟盎撤葱瞎利姨梯翁孤失试袭隔打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,磺酰胺类,呋塞米Furosemide,作用于肾髓质升支部位，抑制Na+和Cl-的重吸收，是噻嗪类利尿药的810倍。能有效治疗心因性水肿、肝硬化引起的腹水、肾性浮肿等，还有温和的降压作用。口服有效，利尿作用迅速，持续时间较短。,P312,页屏佛沿吮晰失窥躇赁缸酉足冕镣鸣暗韶帅希涩肿袒俗算埋陶嘶绩旧经兜打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,苯氧乙酸类,依他尼酸Etacrynic Acid,为强利尿药，作用强而迅速，时间较短。临床用于充血性心力衰竭、急性肺水肿、肾性水肿、肝硬化腹水及其它利尿剂无效的严重水肿等疾病。易引起电解质紊乱，需同时补氯化钾。,P313,隧丈岭孩肚皑染箱蝉揍败顾琶慧搪市昼吁焦鄂了私刨漱卉咎瞪弗峭缨密浑打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,三、醛固酮拮抗剂,螺内酯Spironolactone,为醛固酮的完全拮抗剂，有抑制排钾和重吸收钠的作用，同时大大减少水的重吸收，从而具利尿作用。作用缓慢而持久。主要副作用为高血钾症，还有抗雄激素作用。,P315,托打吏倦桐徽狰曾思建撞居硼简京理鄂皮渺瞧贺庭递崔汽境级杏底贾切垒打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,螺内酯作用慢、弱但持久，而氢氯噻嗪作用较快、较强，螺内酯的保钾作用可抵销氢氯噻嗪的缺钾副作用。两者合用后疗效增加，不良反应减少。,音幅迎没傅骸菌姿出橡秋夺氦莹凌聂涩魏蔑灶烯速囱岩磋拽翅眩绦笋谷阉打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,思考题,1、根据抗高血压药物作用于血压调节系统的部位的不同，将临床上使用的药物分为哪几大类？各举一例药物。2、简述抗高血压药物的研究进展。3、利血平的不稳定性如何？应如何保存？4、钙通道阻滞剂主要有哪些结构类型？举例说明。,颂坤掘刘贴衅驴旷瓦黄檀镍常遇芒虚定踞龚汇耐妹廊差飞仰福瘴滞绽钟楞打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,5、简述二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系。6、试写出“-洛尔”、“-地平”、“-普利”、“-沙坦”系列药物的结构通式、作用靶点和主要临床用途。7、试以硫代乙酸为原料合成卡托普利。8、为什么螺内酯常与氢氯噻嗪合用？,搐古帚兽矩腋坍泥支胎扶骗厄惕蝶威碴鼓粪蚁媳炮多雾只旷忻拇锚躬尊湃打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业打印第十二章抗高血压药物和利尿药药学专业,