抗真菌药物特点(专家版).ppt

常用抗真菌药物特点,主要内容,“作用于细胞壁”的棘白菌素类比“作用于细胞膜”的唑类和多烯类更安全吗？,常见致病真菌,曲霉菌属,念珠菌属,镰刀菌属,足放线菌属,隐球菌属,毛霉菌属,真菌细胞结构特点,抗真菌药物分类,常用抗深部真菌感染药物安全性,上述观点是否正确？,多烯类药物作用机制（两性霉素B）,两性霉素B的作用位点：细胞膜上的固醇它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B对麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固醇结合，而两性霉素B在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著。,药物作用后,药物作用前,唑类药物作用机制（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑）,唑类的真正作用位点不在细胞膜，而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-固醇去甲基酶人体内不含14-固醇去甲基酶，唑类从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。,细胞膜,唑类药物,麦角固醇,麦角固醇合成途径,角鲨烯,毒性固醇,抑制麦角固醇合成,唑类药物抑制CYP3A依赖性酶14-固醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物14-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制,唑类药物,药物作用后,药物作用前,棘白菌素类药物作用机制（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）,卡泊芬净等棘白菌素的真正作用位点不在细胞璧，而是细胞膜上镶嵌的(1,3)葡聚糖合成酶人体内不含(1,3)葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。,甘露聚糖蛋白,-(1,6)-葡聚糖,-(1,3)-葡聚糖,几丁质（壳多糖）,细胞膜磷脂双分子层,-(1,3)-葡聚糖合成酶,棘白菌素类药物,抑制-(1,3)-葡聚糖合成酶,细胞壁-(1,3)-葡聚糖耗损,药物作用后,药物作用前,常用抗真菌药物作用位点与安全性总结,主要内容,为什么棘白菌素类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？,卡泊芬净对曲霉菌的作用机制,卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分-1,3-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用在曲霉菌中，-1,3-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1,Bowman et al.Antimicrob Agents Chemother.2002;46(9):30013012Abstr.40th Intersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.,abstr.1683,2000,Ruta等学者1研究显示（具体见后页图），与两性霉素B不同，卡泊芬净不能从兔肺组织中清除曲霉菌丝，不能减轻真菌负荷。但菌丝破碎后可减轻对血管的侵袭此外，卡泊芬净对菌丝的破坏速度明显低于两性霉素B，因此给曲霉菌丝侵犯血管留下了更多的时间，结果显示治疗期间卡泊芬净组肺损伤平均分显著高于两性霉素B组卡泊芬净对曲霉菌的作用机制带来的结果是：如果宿主免疫细胞无法介入，一旦停药，破碎的菌丝在适宜的环境下仍可恢复正常形态并重新生长,1.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.1223,卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验,卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验,本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。,1.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.1223,卡泊芬净治疗增加残留真菌负荷和血清GM指数：动物试验,在侵袭性肺曲霉病动物模型（兔）中，使用卡泊芬净治疗反而增加真菌负荷和血清GM指数*,曲霉菌接种后时间（天）,血清GM指数,Petraitiene R,et al.Antimicrob Agents Chemother.Jan 2002;46(1):12-23.,*兔肺曲霉病模型通过气管接种曲霉菌建立，血清GM值以光密度比1.5作为阳性标准,卡泊芬净(g/mL),MEC,卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效浓度（MEC）来表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多高，都无法降低曲霉菌总负荷，药物浓度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲霉菌丝断裂后的片段,Kurtz et al.Antimicrob Agents Chemother.1994;38(7):14801489.,卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法,卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法,伏立康唑,伊曲康唑,卡泊芬净,E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象,主要内容,为什么伏立康唑的体外抗真菌活性优于伊曲康唑？,常用抗深部真菌药物化学结构,Amphotericin B两性霉素B(分子量:924.1),多烯类,三唑类,Fluconazole氟康唑(分子量:306.3),Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3),Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6),棘白菌素类,Caspofungin卡泊芬净(分子量:1213.4),Micafungin米卡芬净(分子量:1292.3),Flucytosine氟胞嘧啶(分子量:129.1),嘧啶类,Posaconazole泊沙康唑(分子量:700.8),Anidulafungin阿尼芬净(分子量:1140.2),伏立康唑、伊曲康唑的化学结构,Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3),Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6),1、三唑环：抗真菌作用关键部位,2、卤代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基,3、亲脂集团：使伊曲康唑具有高度脂溶性，无抗真菌作用,王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期,伏立康唑独特的化学结构,*三唑类药物抗真菌作用位点是14-固醇去甲基酶，伏立康唑：加入甲基(CH3)：对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强 嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍 嘧啶环上加入一个氟(F)原子：提高在人体内的抗真菌活性,伏立康唑,1,2,3,王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期,第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）,-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）+有活性，二线用药(临床作用稍差）；+有活性，一线用药（临床常常有效）,伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强,The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010(40th Edition),第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）,-无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）+有活性，二线用药(临床作用稍差）；+有活性，一线用药（临床常常有效）,在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌、镰刀菌属和足放线菌属拥有最强的体外抗菌活性,The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2010(40th Edition),主要内容,几种常见抗真菌药物的组织浓度分别是多少？,常见抗真菌药物组织浓度比较,威凡说明书，大扶康说明书，斯皮仁诺说明书，科赛斯说明书，米开民说明书ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Nov.1997,p.23392344.汪复，张婴元。实用抗感染治疗学（第一版）,研究显示，伏立康唑在肺泡上皮衬液中的浓度可达血浓度的11倍，肺泡上皮衬液可以代表肺组织浓度吗？,常见抗真菌药物肺组织浓度比较,我们既往用肺泡上皮衬液浓度作为肺组织浓度的代表，实际上药物在肺组织浓度的指标包括:肺泡上皮衬液（ELF）浓度肺泡上皮细胞（AC）内浓度肺泡巨噬细胞（AM）内浓度对于肺细胞外感染，ELF浓度是最佳指标；而对于肺细胞内感染，AC或AM内浓度具有重要意义肺曲霉感染时曲霉菌不仅仅在肺泡细胞外，也会侵入AC和AM内。ELF/血浆浓度=11仅说明，对肺细胞外的曲霉感染，伏立康唑浓度很高。,Antimicrob Agents Chemother.2009 Dec;53(12):5102-7,伏立康唑在肺泡细胞内外均可达到高浓度,一项人体试验显示，伏立康唑在ELF/血浓度=5.99.1，AM/血浓度=3.96.5；而阿尼芬净ELF中浓度很低(比值为0.150.18)，主要分布在AM中（比值为7.49.7)，显示伏立康唑在肺细胞外和肺巨噬细胞内浓度均很高，而阿尼芬净则仅在肺巨噬细胞内浓度很高。结果说明：伏立康唑在肺细胞内和细胞外浓度均很高，可针对肺细胞内、外的曲霉菌感染发挥疗效；阿尼芬净仅在肺细胞内浓度高，主要针对肺细胞内的曲霉菌感染,Crandon JL,et al.Antimicrob Agents Chemother.2009;53(12):5102-5107.,伏立康唑ELF/血浆浓度=5.99.1AM/血浆浓度=3.96.5,阿尼芬净ELF/血浆浓度=0.150.18AM/血浆浓度=7.49.7,ELF:肺泡上皮衬液；AC:肺泡上皮细胞；AM:肺泡巨噬细胞BAL=支气管肺泡灌洗,伊曲康唑在肺泡细胞外浓度很低在肺泡细胞内浓度尚可,另一项人体试验显示，伊曲康唑 ELF/血浓度=0.140.55，伊曲康唑 AC/血浓度=23，显示伊曲康唑在肺细胞外浓度很低，在肺泡细胞内浓度尚可，因此主要针对肺细胞内的曲霉菌感染。,ELF:肺泡上皮衬液；AC:肺泡上皮细胞；AM:肺泡巨噬细胞BAL=支气管肺泡灌洗；OH-IT=14-羟基伊曲康唑，为伊曲康唑的主要代谢产物,Conte JE,Jr.,et al.Antimicrob Agents Chemother.2004;48(10):3823-3827.,伊曲康唑ELF/血浆浓度=0.140.55AC/血浆浓度=23,常见抗真菌药物肺组织浓度比较,卡泊芬净尚无大样本人体组织浓度试验，其药代动力学特点与阿尼芬净并不完全相同从组织浓度来看，伏立康唑治疗肺曲霉菌病更有优势,ELF:肺泡上皮衬液；AC:肺泡上皮细胞；AM:肺泡巨噬细胞,Antimicrob Agents Chemother.2009 Dec;53(12):5102-7Antimicrob Agents Chemother.2004 Oct;48(10):3823-7,主要内容,唑类药物为什么要使用赋形剂？赋形剂的不同会带来什么样的影响？,唑类药物水溶性低赋形剂可提高水溶性，改善药物生物利用,唑类药物：低水溶性低生物利用度,对疗效产生负面影响增加副作用发生患者个体内与个体间药代动力学参数的变异,唑类药物应用,Charles M.Buchanan,et al Cellulose,2007 14:36,赋形剂提高水溶性改善药物生物利用,产生负面影响,常见唑类药物赋形剂,伏立康唑和伊曲康唑是部分水溶性药物，赋形剂可增加其水溶性和在体内的稳定性,环糊精的结构及作用机制,环糊精（Cyclodextrin,CD）是环形葡萄糖低聚体，通常包含6、7或8个葡萄糖单元，并通过-(1,4)-糖苷键连接；这些低聚体通常分别被称为-环糊精、-环糊精和-环糊精,David R.Luke et al J.Pharm.Science 2010,99(8):3291-3301Charles M.Buchanan et al Cellulose 2007 14:35-47Thorsteinn Loftsson&Dominique Duchene International J Phama 2007 329:1-11,亲水外缘,疏水内腔,客体（Guest）药物置于内腔形成复合体，并通过其亲水外缘与含水溶剂结合,药用磺丁基-环糊精钠（SBECD）结构,环糊精研究和应用历史悠久,Thorsteinn Loftsson&Dominique Duchene International J Phama 2007 329:1-11,威凡静脉剂型所使用的赋形剂为：磺丁基-环糊精(Sulphobutylether beta cyclodextrin sodium,SBECD)，商品名：Captisol FDA已批准使用该赋形剂的药物还有：齐拉西酮(卓乐定，抗精神分裂症药，辉瑞)阿立哌唑(安律凡，抗精神分裂症药，大冢)胺碘酮(Nexterone，抗心律失常药，Prism公司)不含助溶剂的盐酸胺碘酮注射剂 目前，全球有20多种使用该赋形剂的新药处在审批中，超过400家生物技术和制药公司在使用该技术研发新药,磺丁基-环糊精(SBECD)-新一代的赋形剂,威凡含有独特的给药载体-Captisol(SBECD),SBE7-CD为美国Cydex公司的专利产品（商品名Captisol）SBECD包括3种：SBE1-CD,SBE4-CD,SBE7-CDSBE7-CD是其中安全性最好，运载药物能力最佳者威凡是唯一采用SBECD为给药载体的伏立康唑制剂与上一代-环糊精相比，毒性更低，肾脏安全性更好，增溶效果更好,威凡赋形剂（Captisol）的作用机制,SBECD 与HPCD的比较,磺丁基-环糊精(Sulphobutylether beta cyclodextrin，SBECD)羟丙基-环糊精(hydroxypropyl beta cyclodextrin，HPCD)(1)溶血性：-CDSBE-1-CDHPCDSBE4-CDSBE7-CD（未观察到溶血性）(2)肾毒性：HPCD 与SBECD均很低(3)刺激性：对鼻粘膜的刺激性HPCDSBECD对包含药物的增溶性和稳定性：SBECDHPCDSBE7-CD作为一种新型药用辅料，具有其他CD衍生物无可比拟的优点。与HPCD相比，它具有更好的安全性，更强的增溶与包合能力及更优的稳定性,潘雪梅.羟丙基-环糊精和磺丁基醚-环糊精应用进展.天津药学 2005年第17卷第5期,SBECD的血浆半衰期极短迅速从体内清除,在动物和人体实验中，SBECD血浆半衰期在0.31.4小时之间，静脉给药后612小时内，几乎100%由尿液排出体外,Stella VJ,He Q.Toxicol Pathol.2008;36(1):30-42.,SBECD=磺丁基-环糊精；HPCD=羟丙基-环糊精,体外研究中：威凡的赋形剂Captisol(SBE7-CD）几乎不存在溶血性,通过检测不同浓度的各种环糊精（CD）对体外培养人红细胞的溶血作用，发现SBE-7-CD几乎没有溶血性，显著优于其他类型环糊精,Thompson DO.Crit Rev Ther Drug Carrier Syst.1997;14(1):1-104.,溶血百分率（%）,环糊精浓度（mol/L）*,*37，pH7.4，5分钟，磷酸盐缓冲液中,威凡与国产伏立康唑,威凡静脉剂型与国产伏立康唑静脉剂型的主要区别在于 赋形剂，前者使用磺丁基-环糊精(SBECD)，部分后者使用丙二醇美国FDA认为，赋形剂不同的药物是两种不同的药物中国国产伏立康唑静脉剂型使用丙二醇作为赋形剂是全球独创，在上市时没有向中国SFDA申报，也未在中国人群中进行临床实验国外发表的伏立康唑研究均使用威凡开展，所有相关的疗效、安全性数据均不适用于国产伏立康唑,部分国产伏立康唑采用丙二醇作为赋形剂,参考资料：,国内的劣质丙二醇事件,丙二醇的毒性（国外研究),20世纪70年代G.Martin撰文指出，液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题。1978年K.Arulananthan报道了丙二醇的中枢毒性。19851988，Demey报道静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂可引起高渗不良反应、溶血、乳酸性酸中毒以及中枢神经功能障碍。Fligner报告了局部应用含有丙二醇磺胺嘧啶银盐于烧伤病员,由于丙二醇的透皮吸收,患者出现呼吸、心跳停止。Keiner报告，5名患者接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6711g/ml和11599g/ml，由于丙二醇的代谢，出现了乳酸性酸中毒。结 论：作为辅料与溶剂，丙二醇具有潜在的危险性，可产生高渗透压、乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、局部静脉炎以及呼吸、心脏毒性反应，其安全性令人堪忧。,中国医学论坛报，2006年6月15日(29版),丙二醇的毒性（国内研究）,赵德化1等研究发现，丙二醇为助溶剂的药物制剂，丙二醇本身也具有明显药理作用，并干扰其它药物的效果丙二醇对中枢神经系统有一定影响，且可表现双向反应丙二醇可增强安定的毒性,缩短氯胺酮的麻醉时间,拮抗咖啡因的毒性和戊四氮的致惊欺作用,明显延长和提高水合氯醛及氯丙嗪等中枢抑制药的睡眠时间和入睡率丙二醇具有明显的中枢抑制效应,且在浓度为30%时,更为显著；浓度为15%似有一定兴奋作用。,1.赵德化，丙二醇对中枢神经系统药物作用的影响。西北药学杂志1986年第一卷第一期,总 结,唑类和棘白菌素类抗真菌药物实质作用靶点严格上说并不在细胞膜，且其作用靶酶在人体中不存在，故从作用机制上来看是安全的棘白菌素作用可有效切断曲霉菌的菌丝，但不能降低真菌总负荷，故其抗曲霉菌活性较弱伏立康唑区别于第一代三唑类的独特分子结构，使其体外抗真菌活性大大加强伏立康唑在多种组织器官，尤其是肺细胞内外均高浓度分布伏立康唑采用新型赋形剂SBECD，作用更加安全可靠,