妊娠合并甲腺疾病.ppt

1,中国甲状腺疾病诊治指南妊娠与甲状腺疾病解读 安徽省立医院内分泌科邢学农,2,甲状腺滤泡生成两种甲状腺素,TRH,TSH,甲状腺,摄碘,单碘酪氨酸（MIT）,碘化,二碘酪氨酸（DIT),+,二碘酪氨酸（DIT),三碘甲状腺原氨酸（T3),四碘甲状腺原氨酸（T4),与球蛋白结合的甲状腺素(TBG)分离,3,甲状腺激素,正常成人甲状腺每天分泌T4100g,血中T4全部来源于甲状腺血清T3 20%来源于甲状腺,80%来源于外周组织的T4转换T4经过脱碘酶作用后形成T3和 rT3 I型、II型-脱碘酶 T3 T4 III型脱碘酶 rT3,4,内 容,妊娠对甲状腺功能的影响妊娠与甲状腺功能减退症妊娠与甲状腺功能亢进症,5,妊娠期母体甲状腺功能的变化,妊娠过程中,母体甲状腺发生一系列生理适应性变化甲状腺增大伴TBG升高心输出量增加,周围血管扩张甲状腺激素水平改变甲状腺自身免疫的改变,6,血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盘型、型脱碘酶活性增加机体对碘需求量增加甲状腺自身免疫的改变,妊娠期母体TH产生和代谢的变化,7,TBG对妊娠期TH水平的影响,TBG在排卵后第20天开始升高，20-24周达高峰，维持到产后数周 TBG水平是非妊娠时的1.5-2倍 血清TT4和TT3增加 血清TT4水平是非妊娠时的1.5-2倍,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.J Int Obstet Gynecol，2009，36：30-33,8,血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盘型、型脱碘酶活性增加机体对碘需求量增加甲状腺自身免疫的改变,妊娠期母体TH产生和代谢的变化,9,HCG对妊娠期TSH水平的影响,Harada A,J Clin Endocrirol Metab,1979,10,Haddow JE.Et al.J Med Screening 2004,11(4):170-174.Soldin OP,et al.Thyroid,2004,14:1084-1090.Xiaohui Yu,et al.4th Huaxia Endocrinology Conference,2006,O20.,妊娠期特异的TSH参考范围,妊娠早期TSH的范围在0.08-3 mIU/L之间，均值低于1 mIU/L,11,P1:根据妊娠特异性的TSH参考值 甲减的诊断率(TSH 2.5mIU/L)P2:根据非妊娠特异性的TSH参考值甲 减的诊断率(TSH 4.8mIU/L),不同TSH参考值对甲减诊断的影响,12,妊娠期特异的TSH参考范围,目前尚没有妊娠期特异的TSH参考范围妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30-50%正常人TSH参考范围ATA建议：2.5mIU/L作为妊娠早期TSH正常范围的上限,1.Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.2.Hollowell JG,Thyroid,2005,15:72-76.3.J Clin Endocrin Metab.2007,13,目前尚没有孕期特异性的TT4/FT4参考范围FT4波动较大，受检测方法影响TT4浓度增加稳定，约为非妊娠时的1.5倍推荐应用TT4/FT4评估妊娠期甲状腺功能低T4血症：TSH正常(）TT4低于100nmol/L（7.8g/dL）低T4血症的主要原因是碘缺乏,1.Demers LM,Clin Endocrinol(Oxf),2003,58:138-140.2.Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.3.单忠艳.内科理论与实践.2010,5(2):125,妊娠期特异的TT4/FT4参考范围,14,HCG对妊娠期TH水平的影响,血清TSH水平的正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.,15,血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盘型、型脱碘酶活性增加机体对碘需求量增加甲状腺自身免疫的改变,妊娠期母体TH产生和代谢的变化,16,碘与甲状腺,妊娠期碘缺乏的原因肾小球碘清除率（妊娠数周）循环中碘水平下降母体碘经循环通过胎盘而至胎儿妊娠后半期胎儿对碘的需求量胎盘内碘化甲腺原氨酸脱碘使转运至胎儿体内的碘含量妊娠期碘缺乏 HTG 甲状腺体积补碘 母体 TSH妊娠和哺乳妇女摄碘需要增至200ug/d(WHO)大量碘离子可抑制胎儿甲状腺合成激素的功能,17,碘与甲状腺,Velasco研究结果表明，西班牙的妊娠及哺乳期妇女，口服300克/日碘化钾，其子女在318个月时的贝利神经运动发育评分高于未补充碘剂者所生子女。Berble的研究显示若补碘在妊娠第10周后才开始，则碘对下一代神经发育的有益作用可能会消失。,J Clin Endocrinol Metab,2009,94:3188,18,(MUI 46 mg/d),(MUI 95 mg/d),1.Vermiglio F,et al.Thyroid 1999;9:1924.2.Glinoer D.Thyroid;2001:11(5):471-481.,碘对妊娠期TSH参考范围的影响,19,血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加胎盘型、型脱碘酶活性增加机体对碘需求量增加甲状腺自身免疫的改变,妊娠期母体TH产生和代谢的变化,20,women with TAA(+)Normal controls,Glinoer D.J Clin Endocrinol Metab 1994 79:197-204.,甲状腺抗体对妊娠期TSH的影响,21,甲状腺抗体对妊娠结局的影响,妊娠妇女TPOAb阳性率为310甲状腺自身抗体与流产显著相关TPOAb阳性对后代的影响（空白）TPOAb阳性孕妇可能存在甲状腺功能的轻度异常，或应对妊娠或人工辅助生殖的代偿能力不足，故对后代的智力和运动能力产生诸如低T4血症或亚临床甲减一样的影响。,刘超等，中华内分泌代谢杂志,2010,26(2):171-174,22,甲状腺抗体对妊娠结局的影响,早期尝试对AITD 患者静脉使用丙种球蛋白（IVIG）调节免疫系统，发现可增加妊娠率，减少流产率。Vaquero等比较了IVIG 免疫调节治疗和TH 补充治疗对AITD 反复流产者的疗效，显示TH 优于IVIG。Negro等随访观察984 例自然妊娠的妇女，对其中115 例TPOAb 阳性者随机对照分组，予以TH 替代干预治疗。结果表明，TH 可有效降低妊娠早产和流产率。Glinoer认为，甲状腺功能正常而TPOAb阳性的妇女在妊娠期间有发生甲状腺功能减退的趋势，产科并发症多，给予外源性TH 补充治疗至甲状腺功能正常后，产科并发症随之减少。,Zhang Xl,DY.J Int Obstet Gynecol，February 2009，36（1）,23,妊娠与甲状腺功能减退症,24,诊 断,妊娠伴甲减 妊娠前确诊甲减 妊娠期初诊甲减妊娠期甲减的诊断 临床甲减：TSH升高，TT4/FT4降低 亚临床甲减：TSH升高，TT4/FT4正常 低T4血症：TSH正常，TT4/FT4降低,25,妊娠与甲减,临床甲减患者生育能力降低妊娠期间充足的母体甲状腺激素对于保证母体及其后代的健康非常重要 大约妊娠第20周,胎儿甲状腺功能才能完全建立(12周前)胎儿的甲状腺激素完全依赖母体提供,26,妊娠与甲减,妊娠期母体甲减与妊娠高血压、胎盘剥离、自发性流产、胎儿窘迫、早产以及低体重儿的发生有关 母体临床甲减与后代的神经精神发育障碍有关 甲状腺激素减少,可造成胎儿发育期大脑皮质中主管语言、听觉和智力的部分不能得到完全分化和发育妊娠期母体亚临床甲减或孤立的低T4血症，其后代智力和运动能力可能受到轻度的损害,27,母体甲减对妊娠和胎儿的影响,临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一,Stephen H.Thyroid 2005,15(1):60-71.,28,母体甲减对后代智力的影响（一）,James Haddow et al N Engl J Med 1999;341:549-55,妊娠17周妇女回顾性甲状腺功能分析,29,母体甲减对后代智力的影响（二）,韦氏儿童智力量表测定7-9岁儿童的智商124名对照组孕妇的后代智商分值1071248名未治疗甲减孕妇的后代智商分值10014名已治疗甲减孕妇的后代智商分值111妊娠妇女未诊断的甲减会对后代神经发育产生不良影响；妊娠合并甲减给予L-T4治疗，儿童智力将不被影响,James Haddow et al N Engl J Med 1999;341:549-55,30,母体甲减对后代智力的影响,在妊娠12周时母体低T4血症（血清FT4低下,TSH 正常（0.15-2.0mIU/L)），其后代在1岁、2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照,Pop，et al.Clinical endocrinology,2003,282.,31,预 防,一致的观点：对甲减的高危人群做妊娠前的筛查 甲减的高危人群包括 有甲状腺疾病个人史和家族史者 有甲状腺肿和甲状腺手术切除和131I治疗史者 既往发现血清TSH增高或甲状腺自身抗体阳性者 有其他自身免疫性疾病个人史和家族史者,Consensus Statement#2 ATA Statement Thyroid,2005,15:77-79.Ladenson,PW.ATA guidelines Arch Intern Med,2000,160:1573-1575.J Clin Endocrin Metab.2007,32,妊娠期甲状腺功能减退处理指南,妊娠女性和胎儿的甲减均对胎儿有严重不良影响。应当避免妊娠女性甲减。在第一次产前检查或诊断妊娠时，推荐对目标病例进行筛查。对妊娠前已诊断为临床甲减的女性，推荐在怀孕前调整L-T4替代量，使TSH2.5 mU/L。临床甲减女性在妊娠4-6周时，应增加L-T4替代量30%-50%。美国内分泌学会 2007,33,妊娠期甲状腺功能减退处理指南,妊娠期诊断为临床甲减的女性，应尽快调整L-T4剂量，使TSH在妊娠早期达到并保持2.5 mU/L，或妊娠中晚期 3 mU/L。甲状腺抗体阳性者妊娠：如甲功正常仅需监测血清TSH。亚临床甲减的处理：是否给予L-T4治疗需权衡利弊。治疗目的：减少母亲分娩异常的发生率保护胎儿的神经智力发育,美国内分泌学会 2007,34,治 疗,L-T4为首选替代治疗药物L-T4治疗目标和剂量调整妊娠前确诊甲减，调整L-T4剂量，TSH正常再怀孕妊娠期间，L-T4剂量较非妊娠时增加30%-50%妊娠期间诊断甲减，即刻治疗，L-T4 2.0g/kg/d依据妊娠特异的TSH正常范围，调整L-T4剂量 有学者建议TSH 2.5 mIU/L作为补充L-T4的目标值,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.J Clin Endocrin Metab.2007,35,调整L-T4剂量后，每2-4周测定TSH达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内）TSH达标以后，每6-8周监测TSH、FT4和TT4亚临床甲减的妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上,Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.,治 疗,36,妊娠与甲状腺功能亢进症,37,病 因,主要包括两种类型妊娠一过性甲状腺毒症（gestational transient thyrotoxicosis,GTT），与hCG浓度增高有关妊娠Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关GTT是妊娠早期甲亢最常见的原因,38,妊娠一过性甲状腺毒症临床特点,常在妊娠早期（前三个月）发生 是一种hCG相关性甲亢,hCG增高的水平与病情的 程度相关 无自身免疫性甲状腺疾病史 TRAb及TPOAb阴性 甲状腺功能的改变多为暂时性 妊娠剧吐一过性甲亢（THHG）：伴剧烈恶心、呕吐，体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症,Kimura M,et al.Clin Endocrinol.1993,39,诊断与鉴别诊断,疑诊甲亢：体重不随妊娠月数而相应增加，或四肢近端肌肉消瘦，或休息时心率在100次/分确诊甲亢：血TSH0.3mIU/L，T3或T4升高鉴别甲亢原因：GTT：一过性，不需治疗 妊娠Graves病：妊娠前5个月症状加重，后5个月症状减轻,40,妊娠期甲亢的危害,母体：妊高症、先兆子痫、心力衰竭 甲状腺危象、流产、胎盘早剥胎儿：宫内生长停滞、早产儿、死胎 先天畸形、新生儿死亡 足月小样儿：是正常妊娠妇女的9倍 新生儿甲亢：GD孕妇中患病率1-2,Millar LK.Obstet Gynecol,1994,84:946 949.Momotani N.J Clin Endocrinol Metab,1997,82:3633-3636.,41,342例甲亢患者妊娠结果,ATD治疗组 手术治疗组 未治疗组总样本数 265 43 34死 胎 13（5%）3（7%）8（24%）早 产 29（11%）4（9%）18（53%）发育异常 3（1%）1（2%）甲状腺危象 5（2%）1（2%）7（21%）,未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加。经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低,Davis LE.Am J Obstet Gynecol,1989,160:63-70.,42,181例妊娠期甲亢妇女的回顾性研究,妊娠开始甲状腺功能正常,妊娠期间甲状腺功能一直维持正常的甲亢妇女(1组),低体重新生儿的危险没有增加妊娠开始甲亢,在妊娠期间甲亢得到控制的妇女(2组),低体重新生儿的危险性(OR值)为2.4甲亢一直没有得到控制的妇女(3组),低体重新生儿的危险性(OR值)为9.2,妊娠高血压危险性为4.7,43,甲亢相关的低体重新生儿危险因素妊娠时甲亢持续30周以上Graves病发病在20岁以前,病史超过10年以上TSH结合抑制性免疫球蛋白(TBII)值大于30%妊娠期甲亢与早产的关系早产在2组和3组的危险性分别为2.8和16.5一项对25765名单胎妊娠妇女进行的大型前瞻性研究表明，亚临床甲状腺功能亢进症（甲亢）对早产率没有影响。,44,甲亢患者妊娠的时机,既往患甲亢的患者，如在ATD治疗中，血清TSH达到正常范围，停用ATD后或减少ATD的剂量，使血清FT4处于正常值的上限 部分学者主张怀孕前应当停用MMI，改用PTU，避免MMI可能引起的畸形甲亢放射碘治疗后的6个月内应当避免怀孕。目前尚无证据证实放射性碘对胎儿和后代的负作用,45,妊娠期甲亢的治疗,抗甲状腺药物治疗 首选 手术治疗 合适时机 放射性131碘治疗 禁忌,46,182例妊娠期接受放射性碘治疗结果（国外资料）,胎儿宫内死亡 2例胆道闭锁死亡 1例新生儿甲减 6例智力迟钝 4例,47,手术适应证及时机,手术适应证 对抗甲药过敏 抗甲药治疗效果不佳，不能规律服药 甲状腺肿显著，需要大剂量ATD 心理负担重，过度担心药物副作用 手术时机：妊娠4-6个月较合适,48,妊娠期ATD的比较,丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 胎儿/母体药物浓度比 胎盘通过率 低 较高先天畸形发生率 3%2.7%胚胎发育不良 先天性皮肤缺损 气管-食管瘘 面部畸形等 药物选择 优先 第二线药物,49,妊娠期ATD的应用,最大剂量PTU 50-100mg，q8h或MMI 20mg/天 治疗初期每2周查甲功，以后延长至2-4周/次，临床症状和甲状腺功能改善，ATD的剂量应当减半 多数患者在3-8周甲功恢复正常 当患者依赖最小剂量的ATD（PTU 50mg/天或MMI 5mg/天）维持甲功正常持续数周后，可以停药 目前主张维持治疗至妊娠32周，避免复发 如果复发可以再次用ATD治疗,50,治疗目标,尽小ATD剂量 尽快控制症状 尽早甲功正常，血清FT4 在正常值的上1/3范围 TSH水平不能作为甲亢治疗时的监测指标 保证母亲和胎儿无并发症发生,51,ATD与其他药物的联合使用,ATD与LT4联合使用 合并L-T4后，ATD控制甲亢的剂量需要增加，所以妊娠期甲亢不建议合并使用L-T4 受体阻断剂的应用 普奈洛尔（心得安）与自发性流产有关，患病率为24.4%,正常人5.5%；可能引起胎儿 宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、低血压、等并发症，故应慎重使用,52,ATD与哺乳,丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 乳汁/母体摄入量比 0.025%0.1-1.17%乳汁透过率 低 较高药物选择 优先 第二线药物,Kampmann JP.Lancet.1980.1:736-38,哺乳期使用PTU 150mg/天或MMI 10mg/天对婴儿 脑发育没有明显影响，应当监测婴儿的甲状腺功能 哺乳完毕后服ATD，间隔3-4小时再行下一次哺乳,53,总结,妊娠期妇女甲状腺形态及功能均可发生改变甲状腺功能异常对母体及胎儿都会产生不利影响妊娠期甲状腺疾病应引起临床医师高度重视妊娠期甲状腺疾病应给予相应治疗,54,谢 谢!,