口服药物的吸收.ppt

第二章口服药物的吸收,本章内容,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收第二节 影响药物吸收的生理因素第三节 影响药物吸收的物理化学因素第四节 剂型因素对药物吸收的影响第五节 口服药物吸收与制剂设计第六节 口服药物吸收的评价方法,第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收,膜结构与性质（熟悉）药物的细胞膜转运机制（掌握）胃肠道的结构与功能（熟悉）,重要概念膜转运：物质通过生物膜的现象，药物的体内过 程伴随着药物的膜转运口服吸收：药物经口服给药，通过胃肠道粘膜、肝脏而进入体循环的过程。,吸收是药物产生疗效的基础。,（一）细胞膜液态镶嵌模型,一、生物膜的结构与性质,1.基本结构：磷脂双分子层2.蛋白质分子：嵌入磷脂层，与药物可逆结合，药物载体3.糖类：与脂质、蛋白共价结合形成糖脂、糖蛋白,（二）生物膜的重要性质 半透性：脂溶性药物易通 过，脂溶性小的药物不易通过 流动性：脂质双分子层可流动 不对称性：膜结构中蛋白质分布不对称,（三）膜转运途径,1.细胞通道转运:多数药物吸收的主要途径2.细胞旁路转运：水溶性小分子药物,二、药物的细胞膜转运机制（掌握）,被动转运（单纯扩散、膜孔转运）载体媒介转运（促进扩散、主动转运）膜动转运,膜两侧的物质服从浓度梯度即从高浓度一侧到低浓度一侧的转运方式。特点：高浓度到低浓度 不消耗能量 非解离型脂溶性药物易通过此方式转运 大多数药物在消化道内的吸收方式,（一）被动转运(passive transport),被动转运分为单纯扩散和膜孔转运,1.单纯扩散绝大多数有机弱酸和有机弱碱药物在消化道内的吸收方式。透膜转运受膜两侧浓度差限制服从Fick扩散定律 dC/dt=DAK/h(CGI-C),2.膜孔转运：水溶性小分子药物的吸收通道。,0.4-1nm贯穿细胞膜的含水微孔,水、乙醇、尿素、糖类,1.促进扩散（易化扩散）(1)概念：指一些物质在细胞膜载体蛋白的帮助下，以物质的浓度梯度为动力，而不需要代谢能量穿膜运输方式。(2)特点：高浓度到低浓度；不耗能；转运快,（二）载体媒介转运(carrier-mediated transport),药物借助膜上的载体蛋白，透过生物膜被吸收的过程。带电离子和分子量稍大的水溶性分子，采用该方式转运。分为促进扩散和主动转运两种,易化扩散示意图,载体是一些贯穿脂质双层的整合蛋白。当它在溶质浓度高的一侧与溶质结合后，即引起膜蛋白质的构象变化，把物质转运到浓度低的另一侧，然后与物质分离。转运中载体蛋白质并不消耗，可以反复使用。许多重要的营养物质如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等采用该方式进行转运。,(1)概念：借助载体或酶促系统（如离子 泵），药物从膜低浓度一侧向高浓度一侧转运，为 主动转运。,2.主动转运(active transport),(2)特点：逆浓度梯度；消耗能量；受代谢抑制剂的影响；饱和现象；可用米氏方程来描述转运速率。,吸收部位药物浓度与主动及被动吸收速率之间关系,在哺乳动物的细胞膜上普遍存在的离子泵，如钠-钾泵也称Na-K-ATP酶。,其他生物泵：钙泵(也称Ca-ATP酶)，转运I-的碘泵，转运H+的质子泵等,单糖、氨基酸、水溶性维生素、K+、Na+、有机弱酸、弱碱等离子型采用主动转运。,1 概念：指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。2 特点：有出胞和入胞两种；需要细胞提供能量；对蛋白质和多肽类等高分子药物的吸收非常重要。,（三）膜动转运(pinocytosis),膜蛋白可以介导水溶性小分子通过细胞膜，但它却不能转运大分子，如蛋白质、多聚核苷酸等。这些大分子物质乃至物质团块需要借助于细胞膜的“运动”，以出胞或入胞的方式完成跨膜转运。,出胞和入胞,细胞外环境,细胞质,入胞是指细胞外大分子物质或物质团块（如细菌、病毒、异物、大分子营养物质等）借助于与细胞膜形成吞噬泡或吞饮泡的方式进入细胞的过程，并分别称为吞噬和胞饮,伪足,吞噬,胞饮,受体介导的入胞作用,出胞是指细胞内大分子物质以分泌囊泡的形式排出细胞的过程。出胞主要见于细胞分泌活动，如内分泌细胞分泌激素、外分泌腺分泌酶原颗粒、轴突末梢释放神经递质,分泌物,调节因子,刺激信号：激素、神经递质,转运机制 转运载体 机体能量 浓度梯度 转运物质,单纯扩散 顺 有机弱酸或弱碱,主动转运+逆 营养物质,促进扩散+顺 营养物质,膜动转运+逆 大分子物质,药物通过生物膜的转运方式,三、胃肠道的结构与功能特点,(一)胃,柱状上皮细胞,1.特点：有褶壁，但无绒毛；含有胃蛋白酶为主的酶类，盐酸;pH为1.02.药物吸收：药物多被崩解、分散、溶解；吸收有限；弱酸性药物易吸收，,(二)小肠 胃十二指肠空肠回肠大肠 1.特点：含环状褶壁,绒毛,微绒毛,表面积很大。2.药物吸收：药物的主要吸收部位,pH为5.0-7.0,弱碱性药物吸收的理想环境。,小肠绒毛示意图,绒毛,微绒毛,（三）大肠 比小肠粗而短，有皱纹，但没绒毛，药物吸收有限。有直肠给药和结肠定位给药。,第二节 影响药物吸收的生理因素,消化系统因素（掌握）循环系统因素（掌握）疾病因素（掌握）,一消化系统因素（一）胃肠液成分与性质.消化道各段不同的pH环境影响弱酸性和弱碱性药 物的吸收。,胃小肠大肠,pH为1.0左右，弱酸性药物,pH为5.07.0左右，弱碱性药物,pH为8.38.4,主动转运的药物的吸收不受消化道pH变化的影响。,2.胃肠液中含有的其它成分影响药物的吸收(1)酶类：胃蛋白酶、胰蛋白酶能分解多肽及蛋白质物质。(2)胆盐：能增加难溶性药物的溶解度。(3)粘多糖-蛋白质复合物：与药物结合而干扰药物的吸收。(4)不流动水层：是高脂溶性药物透膜吸收的屏障。,可在制剂中加入适量表面活性剂,（二）胃排空与胃空速率,1概念：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。2.胃排空速率决定了药物到达肠道的速度，对药物的起效快慢、药效强弱、持续时间有显著影响。如V-B2,影响胃空速率的因素,(1)胃内容物体积、粘度和渗透压(2)食物的理化性质、组成(3)药物的性质,（三）肠内运行,分节运动：是以环行肌为主的节律性收缩和舒张运动。分节运动的推进作用很小，它的作用在于使食糜与消化液充分混合，便于进行化学性消化，为吸收创造良好的条件。蠕动：使经过分节运动作用的食糜向前推进一步，到达一个新肠段，再开始分节运动，可发生在小肠的任何部位，近端蠕动速度大于远端。粘膜与绒毛的运动：由粘膜肌层收缩造成，利于药物充分吸收。,肠运动可促进固体药物的崩解分散，使肠液与药物充分混合，利于吸收。,（四）食物的影响,.延缓或减少药物的吸收影响胃空速率，增加粘度，吸收水分，药物扩散速度减慢，从而延缓或减少吸收。（如对乙酰氨基酚）.促进药物的吸收脂肪类食物促进胆汁分泌，胆汁增加难溶性药物的溶解。如灰黄霉素。,改变胃排空速率和内容物pH值,（五）胃肠道代谢作用的影响,胃肠道内的肠道菌丛产生的酶和消化酶使药物发生代谢降解而失活或产生活性。发生在肠道内、肠壁、肠细胞内等部位。,二、循环系统因素,（一）消化道周围血流速度 药物经消化道上皮细胞吸收后经肝门静脉进入体循环，然后经循环系统转运到机体各部位。消化道周围血流速度越大，药物吸收越快。,（二）肝首过效应.什么叫肝首过效应？,胃肠道吸收的药物经肝门静脉吸收入肝后，受到肝药酶的降解而失活，称为肝首过效应。,肝首过效应越大，药物进入体循环越少。,毛细淋巴管管壁很薄，仅由一层内皮构成，内皮细胞之间有较大的间隙，基膜很薄或不存在。毛细淋巴管通透性较毛细血管大。一些不易经毛细血管壁透入血液的大分子物质，如蛋白质、细菌和癌细胞等，都较易进入毛细淋巴管。,（三）淋巴循环,药物进入淋巴循环无肝首过效应。,左锁骨下静脉,三、疾病因素,腹泻甲状腺功能亢进或低下胃酸分泌异常门脉高压,第三节影响药物吸收的物理化学因素,pH分配学说（掌握）药物溶出速率（掌握）药物在胃肠道中的稳定性（掌握）,一、pH分配学说,胃肠道内已溶解药物的吸收受药物解离状态和脂溶性的影响。解离度油/水分配系数,1、解离度 大多数药物是有机弱酸或有机弱碱性药物，在体液中部分解离,对弱酸和弱碱：当pKapH时，解离型和非解离型药物各占一半。,对弱酸性药物：在胃液中，未解离型药物浓度所占比例较大，吸收较好。,对弱碱性药物：在肠液中，未解离型药物浓度所占比例较大，吸收较好。,实际上，药物在小肠内的吸收比pH-分配假说所预测值要高很多。解离型药物通过生物膜的含水小孔进行吸收是其重要吸收途径。,脂溶性（油水分配系数）大的未解离药物才容易从生物膜吸收。,脂溶性太强，药物吸收速率下降。,脂溶性相同的两种药物，分子量越小越容 易通过。,2.脂溶性,综上所述对于被动扩散方式:解离度 脂溶性 分子量,但是，主动转运药物和通过细胞旁路转运吸收的药物，与药物的脂溶性不相关。,二、药物溶出速率,对于口服药物制剂，多数药物只有形成分子状态才能通过胃肠粘膜壁被吸收至血液发生治疗作用。当药物溶解至胃肠液中速度胃肠吸收速度，则药物溶出过程即成为吸收的限制步骤。,1.相关概念崩解：指药物溶散成碎粒的过程。溶出：药物的溶解。溶出速率：一定条件下，单位时间药物溶 解的量。溶出度：指在固定的溶出介质中，药物从固体制剂中溶出的速度和程度。,一般崩解比溶出和吸收快得多。,2.崩解与溶出过程,3.影响溶出的药物理化性质,溶出过程：溶解与扩散 P28 图2-9溶出速率描述Noyes-Whitney方程：dC/dt=DS/h(Cs-C)溶解：Cs扩散：D、h,(1)药物的溶解度溶解度大,溶出速度加快。影响药物溶解度的因素：pH值,弱酸性药物:,弱碱性药物:,弱酸性药物的溶出速率随pH增加而增加。弱碱性药物的溶出速率随pH增加而降低。,影响药物溶解度的因素：多晶型多晶形类型：无定型、亚稳定型、稳定型溶解度大小：稳定型较小，无定形较大，亚稳定型介于两者之间通常亚稳定型常温下较稳定，药物常制成此晶形。,案例：氯霉素棕榈酸酯 P30,A型熔点较高（9193），吸收不好，影响疗效。B型熔点较低（8687），吸收较好。药典规定A型量不得大于10%,影响药物溶解度的因素：表面活性剂表面活性剂：胆汁成分（胆盐、卵磷脂、甘油单油酸酯）表面活性剂：形成胶束，以增加难溶性成分的溶解度，最大可提高100倍难溶性成分：灰黄霉素、地高辛等,影响药物溶解度的因素：溶剂化物溶剂化物：药物含有溶剂（水、乙醇等）而构成的结晶。水溶性：水合物无水物有机溶剂化物案例：氨苄青霉素无水物和三水合物比较，P31/32，图2-11、2-12,溶出体积的影响：溶出体积增加，溶出液中药 物浓度降低，浓度差增加，提高溶出速率,(2)药物的扩散,药物粒径越小，表面积越大，溶出越快。将难溶性药物微粉化、固体分散可促进溶出。案例：灰黄霉素(P33图2-14，微粉与超微粉）润湿性影响溶剂与固体药物的接触面积，表面活性剂（胆酸盐）可增加其有效接触面积提高溶出。,有效表面积：与粒径大小、润湿性相关,扩散层厚度：与消化道运动状态、消化液性质、药物制剂性质相关禁食状态：胃肠道运动弱，扩散层较厚，不利于扩散溶出；进食状态：胃肠道运动增强，扩散层变薄，提高扩散速度，利于药物溶出吸收消化液性质：pH值、粘度（对药物扩散层厚度产生影响）,三、药物在胃肠道中的稳定性,影响胃肠道不稳定的因素：pH：青霉素、硝酸甘油 肠上皮细胞、肠道菌丛酶系：多肽、蛋白,防止胃肠道不稳定的方法 制成前药，包衣等,红霉素,红霉素丙酸酯,肠溶衣,胃液中降解,第四节剂型因素对药物吸收的影响,剂型对药物吸收的影响固体制剂的崩解与溶出制剂处方对药物吸收的影响制备工艺对药物吸收的影响给药方式与储存对药物吸收的影响,一、剂型对药物吸收的影响,硝苯地平不同剂型特点气雾剂：肺部给药，起效很快，迅速降压膜剂：舌下含服，30s即可起效片剂：舌下含服15min起效，持续作用1h缓释片：口服，长效，24h透皮制剂：皮肤，长效48h，不良反应小,药物剂型不同，给药部位不同，吸收途径不一样，药物吸收速度和量不一样，作用特点不同，适用于不同病情。,口服生物利用度高低：溶液剂混悬剂散剂胶囊剂片剂包衣片1.溶液剂吸收最快，生物利用度最高。影响溶液剂吸收的因素：溶液粘度、溶液渗透压、形成络合物、药物析出沉淀，油溶液剂吸收速度较水溶液剂差。,2.乳剂,生物利用度较高油相中药物首先分配到水相中，才能被吸收，分配到水相中的药物量是影响其吸收的主要因素。,3.混悬剂,在吸收前药物颗粒必须溶解，颗粒大小对其吸收影响较大为增加其稳定性而加入的附加剂，影响颗粒中药物的溶解,4.散剂不经崩解和分散过程，固体口服剂型中，吸收最快，生物利用度高。影响吸收因素：粒子大小、溶出速度、辅料的疏水性等。,3.胶囊剂释放吸收较片剂快，吸收好。影响吸收因素：颗粒大小、晶形、辅料。4.片剂湿润 膨胀 崩解 分散 溶出影响因素有：颗粒大小、晶形、崩解、溶出度，制备工艺等,二、固体制剂的崩解与溶出,崩解与溶出的区别崩解时限检查 中国药典附录溶出度试验（溶出度与释放度）中国药典溶出度计算与溶出曲线溶出度参数（曲线拟合，几种模型，不同参数）：溶出速率、特点溶出曲线比较（相似因子f2）,三、制剂处方对药物吸收的影响（一）辅料的影响,1.粘合剂 延缓片剂的崩解，如淀粉浆。2.稀释剂 对主药有吸附、分散的作用。分为不溶性（如碳酸镁）和亲水性稀释剂。3.崩解剂 消除因粘合剂或加压形成的结合力。如淀粉,4.润滑剂 多为疏水物质,影响片剂的崩解，如硬脂酸镁，滑石粉。5.增粘剂 溶液剂中加入增粘剂，粘度增加，吸收减慢。如葡萄糖6.表面活性剂 增加药物的润湿性，使溶出速度增加。,（二）药物间及药物与辅料间的相互作用,对胃肠道的影响：pH值和胃肠运动络合作用：药物与辅料，药物之间。吸附作用：影响药物吸收，活性炭。固体分散体：可促进也可延缓药物吸收。包合作用：促进溶出，改善吸收。P-gp药物外排作用：抑制该作用可提高吸收,四、制备工艺对药物吸收的影响,物料处理：微粉化、包合、固体分散、温度混合工艺：方式（研磨、溶解混合）、时间制粒：方法、条件、处方；颗粒大小、密度填充：方法、条件；填充密度压片：压片压力；片剂孔隙率、致密性、颗粒表面积包衣：包衣材料性质、厚度；药物溶出,五、给药方式与储存对药物吸收的影响,给药方式相应剂型采用相应的给药途径相同药物不同途径药效不同，硫酸镁储 存影响药物的崩解、溶出性能,第五节 口服药物吸收与制剂设计(自学）,生物药剂学分类系统（BCS）溶解性、渗透性，分为四类生物药剂学分类与剂型设计缓控释药物剂型设计速释、缓控释、迟释制剂,第六节 口服药物吸收的评价方法(自学）,体外法：离体肠段，外翻肠囊法，离体细胞，Caco-2细胞培养模型在体法：肠段结扎法、肠道灌流法体内法：药动学参数评价,