制药工程技术概论.ppt

第九章 制药工程技术概论,主要内容,第一节 制药工业的发展及特点第二节 制药工程技术的作用及含义第三节 制药工程专业教育的发展状况第四节 化学制药技术与工程,医药行业：医药工业和医药商业,化学制药工业生物制药工业中药制药工业制药机械工业,医药工业,化学制药工业（包括化学原料药业和化学制剂业）,中成药工业中药饮片工业生物制药工业医疗器械工业制药机械工业医用材料医疗用品制造工业,制药工业,制药工业的发展及特点,一、现代制药工业的发展现代制药工业是随着19世纪中期以后化学、生物学、医学等现代科学的发展而逐步形成。人们对化学药物的研究最初是从植物开始的。19世纪初，人们从植物中分离出了一些有效成分，如从鸦片中分离出了吗啡，从金鸡纳树皮分离得到了奎宁，从颠茄中分离出了阿托品，从茶叶中分离得到了咖啡因等。19世纪末，染料化学工业的发展和化学治疗学说的创立，药物合成突破了仿制和改造天然药物的范围，转向了合成与天然产物完全无关的人工合成药物，如扑热息病、磺胺类药物等。,在20世纪初前后，根据植物有效成分的结构以及构效关系合成了许多化学药物，促进了药物合成的发展。例如，根据柳树叶中的水杨苷和某些植物的挥发油中的水杨酸甲酯合成了阿司匹林(乙酰水杨酸)和水杨酸苯酯；根据毒扁豆碱合成了新斯的明；根据吗啡合成了派替啶和美沙酮。许多草药的有效成分成为合成化学药物的模型即先导化合物。进入20世纪50年代后，发现了氯丙嗪，使得精神神经疾病的治疗，取得了突破性进展；甾体类药物、维生素类药物实现工业化生产。20世纪60年代新型半合成抗生素工业倔起。20世纪70年代，钙拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的出现，为临床治疗心血管疾病提供了许多有效药物。,西药为原料的制剂学已经经历了四个时期、四代制剂的发展进程实践环节第一代制剂:一般常规制剂，这个时期的特点是以工艺学为主，属技术工艺范畴，生产以手工为主，质量以定性评价为主。第二代制剂:一般缓释长效制剂，这个时期将单纯工艺学提高到以物理化学为基础理论指导的水平，生产机械化为主，质量控制定量、定性结合。第三代制剂：控释制剂，其特点是制剂质量优劣，不仅要有体外的物理化学指标，而量还应有制剂体内的生物学指标，既要解决体外的成型、稳定、使用方便、质量可控问题，又要解决体内的安全、有效问题。第四代制剂：靶向制剂，其特点是将有效药物通过制剂学方法导向病变部位(靶区)，防止与正常的细胞作用，以降低毒性，获得最佳治疗效果，这个时期是把临床药学的知识和理论落实到剂型的设计与用药方案的个体化上。,各代制剂之间的关系,在一个相当长的时期内，不是后者完全代替、淘汰前者利用近期的发展成果提高一代、二代的水平，促进三代、四代的发展达到制剂研究的宗旨：安全、有效、稳定、方便，使用药理想化、科学化，获得最佳治疗效果。,二、现代制药工业生产的基本构成（分类）,1、按生产性质划分,原料药生产,制剂生产,西药制剂中药制剂中西药复方制剂,化学制药中药制药生物制药,2、按药物来源及生产技术划分,化学合成制药由化工原料通过化学合成的方法制取各种药物天然药物(包括中草药有效成分提取)从动植物中分离和提取有效成分微生物发酵制药及生化制药微生物发酵的方法产生抗生素和其他药物生化制药及现代生物技术制药通过生物化学方法和现代生物工程技术生产药物,三、现代制药工业的基本特点,1、高度的科学性、技术性现代化的仪器、仪表、电子技术和自控设备得到广泛的应用，无论是产品设计、工艺流程的确定，还是操作方法的选择，都有严格的科学要求，都必须用科学技术知识来解释，否则就难以生产，甚至造成废品，出现事故。所以，只有系统地运用科学技术知识，采用现代化的设备，才能合理地组织生产，促进生产的发展。2、生产分工细致、质量要求严格既有严格的分工，又有密切的配合。原料药合成厂、制剂药厂、中成药厂，还有医疗器械设备厂等。各自的生产任务不同，但必须密切配合，才能最终完成药品的生产任务。在现代化的制药企业里，根据机器设备的要求，合理地进行分工和组织协作，使企业生产的整个过程、各个工艺阶段、各个加工过程、各道工序及每个人的生产活动，都能同机器运转协调一致。,严格的质量要求,对产品的质量要求严格，以法律的形式予以确定：药品管理法；药品生产药品生产质量管理规范(GMP)；研制新药药品非临床研究质量管理规范(GLP)和药品临床试验管理规范(GCP)；药品的经营流通药品经营质量管理规范(GSP),3、生产技术复杂、品种多、剂型多药品生产过程中，所用的原料、辅料和产品种类繁多。医药品种不仅繁多，而且要求高效、特效、速效、长效的药品纯度高、稳定性好、有效期长、无毒、对身体无不良反应。对产品的更新换代，特别是对保健、抗衰老产品的要求越来越强烈，疗效差的老产品被淘汰，新产品不断产生。,4、生产的合作性、连续性生产的合作性由制药生产的工艺原理和工艺设施所决定。制药企业各生产环节、各工序之间，在生产上保持一定的比例关系是很重要的。如果比例失调，不仅影响产品的产量和质量，甚至会造成事故，迫使停产。医药工业的生产，从原料到产品加工的各个环节，大多是通过管道输送，采取自动控制进行调节，各环节的联系相当紧密，这样的生产装置，连续性强，任何一个环节都不可随意停产。5、高投入、高产出、高效益制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业，而新药的开发需要投入大量的资金。一些发达国家在此领域中的资金投入仅次于国防科研，居其他各种民用行业之首。高投入带来了高产出、高效益，某些发达国家制药工业的总产值已跃居各行业的第五至第六位，仅次于军工、石油、汽车、化丁等。它的巨额利润主要来自受专利保护的创新药物，制药工业也是一个专利保护周密、竞争非常激烈的工业。,第二节 制药工程技术的作用及含义,一、制药工程技术的地位和作用二、药物科学、技术与工程学科的基本含义及相互关系,一、制药工程技术的地位和作用,制药工程技术：承上启下的作用,二、药物科学、技术与工程学科的基本含义及相互关系,学科性质：制药技术是研究、设计和选用最安全、最经济和最简捷的药物工业生产途径的一门学科，研究、选用适宜的中间体和确定优质、高产的药物生产路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产过程最优化的一门学科。将制药技术研究的成果工程化、产业化的技术实践。,二、药物科学、技术与工程学科的基本含义及相互关系,科学、技术和工程是三个不同的对象，三种不同的社会活动它们有密切的联系有本质的区别从目的和过程来看，科学是开发未知领域的，提供精神财富；技术和工程都是满足人类现实需要的，提供物质财富。,（1）从活动的内容和性质来看,科学活动以发现为核心的活动技术活动以发明为核心的活动工程活动以建造为核心的活动,（2）从“成果”的性质和类型来看,科学活动成果的主要形式：科学概念、科学定律、科学理论以论文和著作的方式，是全人类的共同财富，是“公有的知识”而不是任何人可据为“私有”的知识。技术活动成果：主要形式是发明、专利、技术诀窍，是专利文献、图纸、配方、诀窍（也包括可能是技术文献和论文），它往往在一定时间内是“私有的知识”，是有“产权”的知识（技术“成果”也有可能表现为物质形态的样品或样机）,工程活动成果：,主要形式是物质产品、物质设施，一般来说，它就是直接的物质财富本身，除了公共工程的情况外，一般来说，作为工程活动的“成果”的“人工物品”不是“公有”的，而是“属于”某个特定的“主体”的。,（3）从“活动主体”、“社会角色”和“共同体构成”方面来看,“科学活动的主角”（社会学意义的“角色”）科学家，“技术活动的主角”发明家，“工程活动的主角”企业家、工程师和工人,（4）从对象的特性和思维方式的特性来看,科学的对象带有一定普遍性和可重复性的“规律”技术的对象带有一定普遍性和可重复性的“方法”，任何科学规律和技术方法都必须是带有一定的“可重复性”的，必须是“普遍”有效的，不可能存在什么“一次性”有效的科学规律或技术方法；任何工程项目（请注意，这里说的是“工程项目”，而不是“工程科学”和“工程技术”）都是一次性、个体性的项目。工程项目“是唯一对象或一次性的，如青藏铁路工程、南京长江大桥建设工程”。,（5）从制度方面来看,科学制度、技术制度和工程制度是三种不同的社会“制度”（institutions）有不同的制度安排、制度环境、制度运行方式和活动规范，有不同的评价标准和演化路径，有不同的管理原则、发展模式和目标取向。,（6）从文化学和传播学的角度来看,科学文化、技术文化和工程文化也各有不同的内涵和特点；“公众理解科学”、“公众理解技术”和“公众理解工程”也是不能互相“替代”的，三者各有自己特殊的内容、意义和社会作用。,有关的含义及术语,第一，关于“工程技术”这个术语的含义问题。如果说“科学技术”一词的含义常常是指“科学和技术”，那么，“工程技术”一词的含义一般来说却不是指“工程与技术”，而是指“工程化的技术”或“在工程中使用的技术”。第二，工程与企业的相互关系问题。虽然也存在着工程由非企业形式的主体来承担的情况，但许多工程的承担者常常是企业。,有关的含义及术语,第三，工程活动的“单位”是“项目”，大的工程项目常常又被划分为许多“子项目”。一个工程项目既可能由一个企业单独承担，也可能由几个企业合作承担，当然，也存在着一个企业同时承担若干个工程项目的情况。第四，工程与产业（或行业）的关系。工程是“个体”概念，产业是“集合”或“整体”概念，产业是许多同类工程活动的总称。,制药工程与制药技术,制药工程与制药技术紧密联系，很大程度上讲，制药工程的实施有赖于制药技术。制药工程与技术作为一个整体进行阐述，主要是突出二者之间的不可分割性。,制药工程与技术主要包括以下内容,（1）药物工艺路线设计、评价和选择；（2）药物生产工艺优化；（3）制药设备及车间工艺设计。,第三节 制药工程专业教育的发展状况,一、制药工程专业教育的产生二、国外的制药工程专业教育三、我国的制药工程技术专业教育四、我国制药工程专业教育的基本知识和体系结构,一、制药工程专业教育的产生,1、背景：原有的由药学、工程和管理等院系分别培养，掌握单一学科门类知识的人才已不能适应现代制药业对制药人才的需求。现代制药业需要掌握制药过程和产品双向定位，具有多种能力和交叉学科知识，了解密集工业信息，熟悉全球和本国政策法规的复合型制药工程师。他们将集成各种知识，有效地优化药物的开发和制造过程。,制药工程专业人才成为当今社会的急需人才，而高素质的人才依赖于良好的人才培训和教育体系。,制药工程教育制药工程专业,2、制药工程学科基本构成示意图,应用化学、生物技术、药学、工程学、管理学及相关科学理论和技术手段解决制造药物的实践工程的一门综合性的新兴学科。,3、制药工程技术产生发展的学科或方向及构成,制药工程技术领域,化学制药工程与技术生物制药工程与技术天然制药工程与技术中药制药工程与技术药物制剂工程与技术药品生产质量管理系统工程新药的研究与开发,针对制药工业的不同领域，其中的中药制药工程技术是我国的特色学科，也是我们更具有优势的学科,二、国外的制药工程专业教育,在90年代开始发展，在国内外都是一个新兴的专业，受各国国情的影响和社会发展的需要；国外的制药工程教育是先有研究生教育，而后有本科教育，因此从事制药工程技术本科教育的高校较少。自1995年受美国科学基金的资助，美国新泽西州立大学Rutgers分校开始设立制药工程研究生教育。,二、国外的制药工程专业教育,密西根大学、哥伦比亚大学等也相继设立制药工程研究生教育计划直到1998年加州大学Fullerton分校(The California State University,Fullerton)才在工程与计算机学院下设立第一个正式的本科教育计划。,&加州大学Fullerton分校制药工程专业课程体系：工程学科特色,制药工程导论:药物制造和给药系统工程技术、高纯水系统、灭菌、制药设备、过程工程和包装、工业发酵、过程验证、要求和药物剂型和给药系统:包括剂型设计、生物技术药物、给药系统剂型生产过程和设备的认证制药及其公用工程的项目管理:包括工程项目的周期、产品及设备的开发过程、所需证明及准备工作、计划编制和时序安排、资源问题、项目执行、国际协作、国际工程编码和政府法规、软件应用等,&加州大学Fullerton分校制药工程专业课程体系,制药公用系统及其安全与环境:包括反应动力学与反应器设计、工业发酵与生物反应器系统、灭菌技术、洁净与纯化、洁净室设计、过滤、反向渗透和蒸馏、制药设备、管道、维护、过程安全、环境影响与保护制药工程实验:包括水纯化方法、蒸汽灭菌、制药装置的校准、制药装置与程序的验证除了理论课程教学外，该校也特别重视培养学生的实践能力。,三、我国的制药工程技术专业教育,1998年国家教育部颁布新的专业。在工学门类中化工与制药类下新设立了制药工程专业。制药工程专业包含：原有的化学制药、生物制药(部分)、中药制药(部分)专业，可授予工学学士或理学学士学位。对于制药工程专业教育，我国是从基础的本科教育开始抓起，也有一定的研究生教育，但都处于发展阶段。,在我国较早设立制药工程本科专业，正式实施制药工程专业本科教育的有几类高等院校：工科院校华东理工大学、天津大学、合肥工业大学、河北科技大学等药学院校中国药科大学、沈阳药科大学以及安徽中医学院等综合性大学四川大学等其他类院校,制药工程专业技术人才受到社会广泛重视，促进了该专业教育的迅速发展。2012年，开设有制药工程本科专业的高等院校已达145所。更高层次人才培养硕士生和博士生天津大学、华东理工大学、四川大学等院校。职业技术人员培养在专科和高等职业教育学校，也开始培养制药工程专业的人员。,基本形成了制药工程技术领域较为完整的高等教育体系,四、我国制药工程专业教育的基本知识和体系结构,制药工程专业课程体系,数理与社科,化学与生物,药学,工程学,制药工程专业课程,第四节 化学制药技术与工程,一、化学药物与化学制药技术概述二、化学药物合成及工艺基本原理三、药物的生产及工艺优化四、化学制药设备及车间工艺设计五、化学药物生产现状和发展前景,一、化学药物与化学制药技术概述,1、药物的定义2、药物的分类3、化学药物的定义及特点4、化学制药技术的研究范围5、化学制药技术的研究过程与内容,1、药物的定义,药物是人类用来预防、治疗、诊断疾病、或为了调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的特殊化学品。,无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。,2、药物的分类及比例,1.中药和天然药物：中药材、中药饮品、中成药2.化学合成药品：化学原料药及其制剂65%以上3.生物制品:抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品,3、化学药物的定义及特点,化学药物：通过化学合成的手段来获得的药物药效成分。是人工合成得到的、自然界不存在的。人工合成产物和天然产物的区别和联系化学药物西药天然产物药物中药前者是按生产制备技术来划分后者是按各自的医药学理论来划分,化学制药-综合性的应用学科,4、化学制药技术的研究范围,研究、设计和选用最安全、最经济和最简捷的化学合成药物工业生产途径的一门学科；也是研究、选用适宜的中间体和确定优质、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产过程最优化化学制药工程师将化学制药技术研究的成果工程化。路线-过程优化-工程化,5、化学制药技术的研究过程与内容,布洛芬：系非甾体类抗炎药；有解热、镇痛及抗炎作用。用于减轻和消除扭伤、劳损、下腰疼痛、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、痛经、牙痛和术后疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎以及其它血清阴性（非类风湿性）的关节疾病而致疼痛和炎症。商品名：芬必得通用名：布洛芬（Ibuprofen)化学名：异丁苯丙酸辅料包括为：糖、淀粉、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮。,#如何由小分子的化工基本原料经合适的化学转化过程得到结构确定、质量符合要求的化学原料药？,药物生产工艺研究的过程,布洛芬的合成路线文献报道的有几大类27条之多，可参照理想路线的标准逐一进行比较和评价。实际有工业应用前景的仅以下几条：,实际工业化生产的两条路线,40.1%,77.4%“绿色合成”,具体的药物生产工艺研究过程,化学制药技术研究的内容及步骤,1.确定布洛芬的合成的路线（包括选取起始的原料和反应的条件）2.合成的工艺问题（小试中试工业化研究）如何获得布洛芬的最佳生产工艺条件？3.设备及车间的问题怎样实现布洛芬的生产？路线-过程优化-工程化,二、化学药物合成及工艺基本原理,合成路线设计的重要性著名有机合成家RBwoodward(1956)说：“在有机合成工作中有鼓舞，有冒险，也有挑战，其中还可能有巨大的艺术”，作为有机合成的“艺术性”，就在于装配复杂分子的简练性、正确性和巧妙性。基本要求：1.对各类、各种基本有机反应的熟悉与掌握；2.逻辑思维能力，对各步反应的选择和排列能运用自如；3.“艺术”逆合成分析法,药物合成路线的评价原则,反应步骤尽可能少；每一步产率尽可能高；反应条件尽可能温和；中间及最终产物易分离纯化；起始原料尽可能价廉易得、反应时间短,工艺技术路线的评价和选择,1、先进性原则2、适应性原则3、安全可靠性原则4、法规适应性原则,化学制药分离工艺基本原理,机械分离非均相体系过滤、沉降传质分离均相体系有质量传递，分为输送分离（速度分离）超滤、反渗透、电泳等扩散分离（平衡分离）蒸馏、吸收、萃取、结晶、吸附、离子交换等。,三、药物的生产及工艺优化,制药工艺的小试研究制药工艺的中试研究,药物生产工艺研究的过程,影响制药工艺水平的因素,1、反应物的浓度与配料比2、溶剂3、催化剂4、能量的供给5、反应时间及反应终点的控制6、后处理7、产品的纯化和检验,研究反应条件的实验方法单因素平行试验优选法多因素正交设计优选法均匀设计优选法单纯形优化法,制药工艺的小试研究内容,1.实验室研究阶段，尽快获得先导化合物及其衍生物；2.小量试制阶段提出基本适合中试生产的合成路线研究确定一条最佳合成工艺路线用工业级原料代替化学试剂原料和溶剂的回收套用安全生产和环境卫生,制药工艺的中试研究,中试放大的作用中试放大的研究内容中试放大的方法中试放大的要求,中试放大的作用,中试放大的研究内容,1.生产工艺路线的复审2.设备材质与型式的选择3.搅拌器形式与搅拌速度的考查4.反应条件的进一步研究5.工艺流程与操作方法的确定6.原辅材料和中间体的质量控制,中试放大的方法：经验,中试放大的要求：符合GMP规范,四、化学制药设备及车间工艺设计,概述设备材料及防腐制药反应设备车间工艺设计,一般合成原料药的生产过程,制药反应设备,反应器基本理论反应器的基本型式搅拌器的基本理论、分类、各自的优缺点间歇搅拌釜式反应器制药工业中应用最多的反应器，其结构、特点、应用及相关问题,实验室的化学反应基本不考虑传递的影响工业规模的化学反应传递过程成为主要矛盾工业化学反应过程具有一定反应特性的物料在具有一定传递特性的设备中进行化学变化的过程，反应好坏、收率高低取决于：（1）反应本身的特性（一反）（2）反应设备的特性，即传递过程特性（三传）工业反应过程（宏观反应过程）化学反应与物理变化过程的综合，涉及流体流动、传热、传质,反应器的不同结构型式,（a）釜式反应器；（b）管式反应器；（c）板式塔；（d）填料塔；（e）鼓泡塔；（f）喷雾塔；（g）固定床反应器；（h）流化床反应器；实质是按传递过程的特征分类，相同结构反应器内物料具有相同流动、混和、传质、传热等特征。,三种最基本的反应器型式,间歇操作搅拌釜连续操作搅拌釜连续操作管式反应器,习题,1.现代制药工业有哪些基本特点？基本发展趋势如何？2.有人说：“化学药物已经过时了，现在是天然药物和生物药物的时代。因此，没必要学习化学制药的相关知识。”你是否同意这种观点？说明理由。3.如果让你来负责某一个化学药物生产车间的建设从立项到最终投产的全过程，你觉得应该如何分步进行？,车间工艺设计,工艺流程设计物料衡算及能量衡算车间布置和管路设计非工艺设计基础生活间的设计环境保护,a 工艺流程框图b 设备流程图c 物料流程图d 带控制点的流程图e 带控制点的施工流程图,