冷冻干燥原理培训课件(冻干原理).ppt

冷冻干燥原理,一、冷冻干燥的综述,就是把含有大量水分的制品，预先进行降温冻结成固体，然后在真空的条件下使水蒸汽直接升华出来，而制品本身保留在冻结时的冰架中，干燥后的制品体积基本不变，疏松多孔，有效地保证了生物制品的活性且易于保存。在冷冻干燥过程中为了增加升华速度，缩短干燥时间，要对产品进行适当加热。整个干燥是在较低的温度下进行的。,二、冷冻干燥的优点,1冷冻干燥在低温下进行，对许多热敏性物质特别适用。2在低温下干燥时，物质中的一些挥发性成分损失很小，适合药品的干燥。3在冷冻干燥过程中，微生物的生长和酶的作用无法进行，因此能保持原来的性装。,二、冷冻干燥的优点,4由于在冻结的状态下进行干燥，因此体积几乎不变，保持了原来的结构，不会发生浓缩现象。5干燥后的物质疏松多孔，呈海绵状，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。6由于干燥在真空下进行，氧气极少，因此一些易氧化的物质得到了保护。7干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后产品能长期保存而不致变质。,三、冻干机的组成,1、冻干机的组成按系统分,1.1 制冷系统1.2 真空系统1.3 加热系统1.4 控制系统,1.1 制冷系统,制冷系统由冷冻机与冻干箱、冷凝器内部的管道等组成。冷冻机可以是互相独立的二套，也可以合用一套。冷冻机的功用是对冻干箱和冷凝器进行致冷，以产生和维持它们工作时所需要的低温，它有直接制冷和间接制冷二种方式。,1.2 真空系统,冻干箱、冷凝器、真空管道和阀门，再加上罗茨泵、真空泵，便构成冻干机的真空系统。真空系统要求没有漏气现象，真空泵是真空系统建立真空的重要部件。真空系统对于产品的升华干燥是必不可少的。,1.3 加热系统,加热系统对于不同的冻干机有不同的加热方式。有的是利用直接电加热法；有的则利用中间介质来进行加热，由一台循环泵泵使中间介质不断循环。加热系统的作用是对冻干箱内的产品进行加热，以使产品内的水份不断升华，并达到规定的残余水份要求。,1.4 控制系统,控制系统由各种控制开关，指示调节仪表及一些自动装置等组成，它可以较为简单，也可以很复杂。一般自动化程度较高的冻干机则控制系统较为复杂。控制系统的功用是对冻干机进行手动或自动控制，操纵机器正常运转，以冻干出合乎要求的产品来。,2、冻干机的组成按结构分,由冻干箱或称干燥箱、冷凝器或称水汽凝集器、冷冻机、真空泵和阀门、电气控制元件等组成。,2.1 冻干箱,冻干箱是一个能够致冷到-40左右，能够加热到+50左右的高低温箱，也是一个能抽成真空的密闭容器。它是冻干机的主要部分，需要冻干的产品就放在箱内分层的金属板层上，对产品进行冷冻，并在真空下加温，使产品内的水份升华而干燥。,2.2冷凝器,冷凝器同样是一个真空密闭容器，在它的内部有一个较大表面积的金属吸附面，吸附面的温度能降到-40以下，并且能恒定地维持这个低温。冷凝器的功用是把冻干箱内产品升华出来的水蒸气冻结吸附在其金属表面上。,四、共溶点及其测量方法,1.共熔点的概念,制品内的各种组份全部冻结成固体的温度即为共熔点。,2、共熔点的意义,由于冷冻干燥是在真空状态下进行。只有制品全部冻结后才能在真空下进行升华，否则有部分液体存在时，在真空下不仅会迅速蒸发，造成液体的浓缩使冻干制品的体积缩小；而且溶解在水中的气体在真空下会迅速冒出来，造成象液体沸腾的样子，使冻干产品鼓泡，甚至冒出瓶外。冻干制品在升华开始时必须要冷到共熔点以下的温度，使冻干制品真正全部冻结。,3、共熔点的确定,在冻结过程中，从外表的观察来确定制品是否完全冻结成固体是不可能的；靠测量温度也无法确定制品内部是否完全冻结成固体。而随着制品冻结温度的变化，其内部冰晶结构也发生变化，同时制品的电阻率也会发生相应变化。制品完全冻结后其内部离子将固定不动，因此电阻率明显增大；如果制品没有完全冻结，其内部会有少量液体存在，其电阻率将显著下降。因此通过测量制品的电阻率可以确定制品的共熔点。,4、一些物质的共熔点,五、冷冻干燥的程序,1、冷冻干燥的程序,1.1在冻干之前，把需要冻干的制品分装在合适的容器内，一般是玻瓶或安瓶，装量要均匀，蒸发表面尽量大而厚度尽量薄些；然后放入与冻干箱尺寸相适应的金属盘内。1.2将制品放入冻干箱内进行预冷冻结抽真空，抽真空之前要根据冷凝器冷冻机的降温速度提前使冷凝器工作，抽真空时冷凝器应达到-40左右的温度，待真空度达到一定数值后，即可对箱内制品进行加热。,1、冷冻干燥的程序,1.3一般加热分两步进行，第一步加温不使制品的温度超过共熔点的温度；待制品内水份基本干完后进行第二步加温，这时可迅速地使制品上升的规定的最高温度。在最高温度恒温保持数小时后，即可结束冻干。1.4冻干结束压塞后，放入无菌空气进入干燥箱，然后尽快地出箱封口，以防重新吸收空气中的水份。,2、冷冻干燥时间的影响因素,4.1 产品的种类4.2 产品的装量4.3 玻璃容器的形状、规格4.4 冻干曲线及机器的性能等。,3、冻干曲线,冻干曲线：在冻干过程中，以产品和板层的温度、冷凝器温度和真空度为纵坐标，时间为横坐标画成的曲线，叫做冻干曲线。冻干不同的产品应采用不同的冻干曲线。同一产品使用不同的冻干曲线时，产品的质量也不相同，冻干曲线还与冻干机的性能有关。,六、制品的冻结,1.制品冻结的简述,1.1 冻结的目的：是为了固定制品，以便在真空下进行升华。没有冻实的制品抽真空时制品会冒出瓶外；如果制品温度冻的过低，则不仅浪费了能源和时间，而且对于某些制品还会降低活性。,1.制品冻结的简述,1.2 制品在进行冷冻干燥时，需要装入适宜的容器，然后进行冻结，才能进行升华干燥。1.3冻结过程不仅昰为了保护物质的主要性能不变；而且要获得冻结后制品有合理的结构以利于水份的升华；还要有恰当的装量，以便日后的应用。,2.制品冻结时的注意事项,2.1 制品中物质的含量：需要冻干的产品需配制成一定浓度的液体，为了能保证干燥后有一定的形状，物质含量在20%左右最佳。2.2.1 制品分装到容器中要有一定的表面积与厚度之比。表面积要大一些，厚度要小些，这样才有利于制品中水分的升华。一般分装厚度不大于10mm。,2.制品冻结时的注意事项,2.2.2 有些制品需用大瓶，并且瓶中制品装量较多时，可以采用旋冻的方法冻成壳状，或倾斜容器冻成斜面，以增大表面积，减小厚度。2.3 直接把产品放置在冻干箱内的多层搁板上，由冷冻机来进行冷冻。大量的小瓶和安瓿进行冻干时为了进箱和出箱方便，一般把小瓶或安瓿分装在若干金属盘内，再装进箱子。,2.制品冻结时的注意事项,2.4 为了改进热传递，有些金属盘制成可分离式，进箱时把底抽走，让小瓶直接与冻干箱的金属板接触；对于不可抽底的盘子要求盘底平整，以利于产品热传递的均一性；采用旋冻法的大血浆瓶要事先冻好，然后再加上降过温的金属块后再进行冷冻。,3、制品的冻结过程,纯水结冰 冰晶的生长 电解质的浓缩 低温共熔混合物凝固 变为固体,4、冷冻对细胞和生命体的破坏作用,其机理是非常复杂，目前尚无统一的理论，一般认为主要是由以下两种效应引起4.1 机械效应4.2 溶质效应,4.1 机械效应,4.1.1 机械效应是由细胞内外冰晶生长而产生的机械力量引起的。特别是对于有细胞膜的生命体影像较大。一般冰晶越大，细胞膜越易破裂，从而造成细胞死亡；冰晶小，对细胞膜的机械损伤也较小。,4.1 机械效应,4.1.2 缓慢冷冻产生的冰晶较大，快速冷冻产生的冰晶较小；就此而言。快速冷冻对细胞的影响较小。缓慢冷冻容易引起细胞的死亡。,4.2 溶质效应,4.2.1 由于水的冻结使间隙液体逐渐浓缩，从而使电解质的浓度增加。由于蛋白质对电解质的浓度较敏感，电解质浓度的增加会引起蛋白质的变性，从而使细胞死亡；另外电解质浓度的增加会使细胞脱水而死亡。间隙液体浓度越高。上述原因引起的破坏也越厉害。,4.2 溶质效应,4.2.2 溶质效应在某一温度范围最为明显。这个温度范围在水的冰点和该液体的全部固化温度之间。若制品能以较高的速度越过这一温度范围，溶质效应所产生的影响就能大大减弱。,4.2 溶质效应,4.2.3 冷冻时所形成冰晶体的大小在很大程度上也影响干燥的速率和干燥后制品的溶解速度。大的冰晶容易升华，小的冰晶不利于升华；但大的冰晶溶解慢，小的冰晶溶解快。冰晶越小、干燥后越能反映产品的原来结构。,5、冻结之前应确定的三个数据,5.1 冻结的速率：应根据产品不同而试验出一个最优冷冻速率。5.2 冻结的最低温度：应根据该产品的共熔点来决定，预冻的最低温度应低于共熔点的温度。,5、冻结之前应确定的三个数据,5.3 冻结的时间：根据机器的情况来决定，保证抽真空之前所有产品均已冻实，不致因抽真空而冒出瓶外；冻干箱的每一板层之间，每一板层的各部分之间温差越小，则预冻的时间可以相应缩短，一般产品的温度达到冻结最低温度12小时后，即可开始抽真空，进行升华干燥。,七、制品的第一阶段干燥,1.第一阶段干燥的简述,1.1 制品内的冰全部升华之前的阶段称第一阶段干燥、也叫作解吸干燥阶段 1.2 制品在升华时要吸收热量，一克冰全部变成水蒸汽大约需要吸收670卡左右的热量，因此升华阶段必须对产品进行加热。但对制品的加热量是有限度的，不能使制品的温度超过其自身共熔点温度。,2.升华的制品温度与共熔点温度的比较,2.1 升华的制品温度如果低于共熔点温度过多，则升华的速率降低，升华阶段的时间会延长；2.2 如果高于共熔点温度，则产品会发生熔化，干燥后的产品将发生体积缩小，出现气泡，颜色加深，溶解困难等现象。2.3 因此升华阶段制品的温度要求接近共熔点温度，但又不能超过共熔点温度,3.制品的温度,3.1 由于制品升华时，升华面不是固定的。而是在不断的变化，并且随着升华的进行，冻结产品越来越少。因此造成对产品温度测量的困难，利用温度计来测量均会有一定的误差。也能通过对升华产品的电阻的测量来推断。如果测得产品的电阻大于共熔点时的电阻数值，则说明产品的温度低于共熔点的温度；如果测得的电阻接近共熔点时的电阻数值，则说明产品温度已接近或达到共熔点的温度。,4、冻干箱内的压强,4.1 冷冻干燥时冻干箱内的压强，过去认为是越低越好，现在则认为不是越低越好，而是要控制在一定的范围之内。4.2 压强低当然有利于产品内冰的升华。但由于压强太低时对热传递不利，产品不易获得热量，升华速率反而降低。实验表明：在冻干箱的压强低于10Pa时，气体的对流传热小到可以忽略不计；而压强大于10Pa时，气体的对流传热就明显增加。在同样的板层温度下，压强高于10Pa时，产品容易获得热量，因而升华速率增加。,4、冻干箱内的压强,4.3 当压强太高时，产品内冰的升华速率减慢，产品吸热量将减少。于是产品自身的温度上升，当高于共熔点温度时，产品将发生熔化，造成冻干失败。4.4 冻干箱的合适压强一般认为是在10-30Pa之间，在这个压强范围内，既利于热量的传递又利于升华的进行。超过30Pa时，产品可能熔化，此时将发出真空报警信号，切断对产品的加热，甚至启动冷冻机对冻干箱进行降温，以保护产品不致发生熔化。,5、板层的温度应进行合理控制,在升华干燥阶段，冻干箱的板层为制品的升华提供热量。板层温度高，制品获得的热量就多；板层温度低，制品获得的热量就少；板层温度过高，制品获得过多的热量使制品发生熔化；板层温度过低，制品得不到足够的热量会延长升华干燥时间。因此，板层的温度应进行合理的控制。,6、板层温度高低的三个因素,制品温度冻干箱的压强（即冻干箱的真空度）冷凝器温度,6、板层温度高低的三个因素,如果在升华干燥的时候，制品的温度低于该制品的共熔点温度较多，冻干箱内的压强小于真空报警设定的压强较多，冷凝器温度也低于-40较多，则板层的加热温度还可以继续提高。如果板层温度提高到某一数值之后，制品的温度已接近共熔点温度，或者冻干箱的压强上升到接近真空报警的数值或者冷凝器温度回升到-40，则板层温度不可再继续提高。,7、升华阶段时间长短的影响因素,7.1 制品的品种：有些制品容易干燥，有些制品不容易干燥。一般来说，共熔点温度较高的制品容易干燥，升华的时间短些。7.2 制品的分装厚度：正常的干燥速率大约每小时使产品下降1毫米的厚度。因此分装厚度大，升华时间也长。,7、升华阶段时间长短的影响因素,7.3 升华时提供的热量：升华时若提供的热量不足，则会减慢升华速率，延长升华阶段的时间。7.4 冻干机本身的性能，这包括冻干机的真空性能，冷凝器的温度以及机器构造的几何形状等，性能良好的冻干机使升华阶段的时间缩短些。,8、崩解温度,8.1 崩解温度：某些已干燥的产品当温度达到某一数值时会失去刚性，发生类似崩溃的现象，失去了疏松多乱的性质，使干燥产品有些发粘。比重增加，颜色加深。发生这种变化的温度就叫做崩解温度。,8、崩解温度,所谓崩解温度是对已经干燥的产品而言的，已干燥的产品应该是疏松多孔，保持一个稳定的状态，以便下层冻结产品中升华的水蒸汽能顺利通过，使全部的产品都能良好的干燥。在产品的第一阶段时，除了要保持冻结产品的温度不能超过共熔点以外，还要保持已干燥的产品温度不能超过崩解温度。,8、崩解温度,8.2、崩解后的制品：干燥制品发生崩解之后，阻碍或影响下层冻结制品升华的水蒸汽顺利通过，于是升华速度减慢，冻结制品吸收的热量将减少，由板层继续提供的热量就会多余，就会造成冻结制品温度上升，制品发生熔化发泡现象。,8、崩解温度,8.3 崩解温度与制品的种类和性质有关，因此应该合理的选择制品的保护剂，使崩解温度尽可能高一些，例如产品的崩解温度应高于该制品的共熔点温度。8.4 崩解温度一般由试验来确定，通过显微冷冻干燥试验可以观察到崩解现象，从而确定崩解温度。,八、制品的第二阶段干燥,1、制品进行第二次干燥的意义,一旦制品内冰升华完毕，制品的干燥便进入了第二阶段。在该阶段虽然制品内不存在冻结冰，但产品内还存在10左右的水分，为了使制品达到合格的水分含量，必须对制品进一步的干燥。,2、制品在解吸阶段的温度要求,在解吸阶段，可以使制品的温度迅速地上升到该制品的最高允许温度，并在该温度一直维持到冻干结束为止。迅速提高制品温度有利于降低制品水分含量，缩短解吸干燥的时间。制品的允许温度因制品的品种而定，一般为2540左右。病毒性产品为25，细菌性产品为30，血清、抗菌素等可高达40。,3、冻干箱内的压强控制,3.1 为了改进冻干箱传热，使制品温度较快地达到最高允许温度，以缩短解吸干燥阶段时间。要对冻干箱内的压强进行控制，控制的压强范围在1530Pa之间。3.2 压强控制采用真空泵间歇运转的方法控制。,4、解吸阶段时间长短的影响因素,4.1 制品的品种：制品不同，干燥的难易不同，最高许可温度也不同，最高许可温度较高的产品，时间可相应短些。4.2水分的含量：水分的含量要求低的产品，干燥时间较长。制品水分的含量应有利于该产品的长期存放，太高太低均不好。应根据试验来确定。,4、解吸阶段时间长短的影响因素,4.3冻干机的性能：在解吸阶段后期能达到的真空度高，冷凝器的温度低的冻干机，其解吸干燥的时间可短些。4.4是否采用压强控制法：如果采用压强控制法，则改进了传热，使产品达到最高许可温度的时间缩短，解吸干燥的时间也会缩短。,5、冻干结束的确定,制品温度已达到最高许可温度，并在这个温度保持8小时以上的时间；关闭冻干箱和冷凝器之间的阀门，注意观察冻干箱的压力升高情况（这时关闭的时间应长些，约30秒到60秒）。如果冻干箱内的压力没有明显的升高，则说明干燥已基本完成，可以结束冻干。如果压力有明显升高，则说明还有水分逸出，要延长时间继续进行干燥。直到关闭冻干箱冷凝器之间的阀门之后，压力无明显上升为止。,九、影响干燥过程的因素,1、冷冻干燥过程的简述,1.1 冷冻干燥过程实际上是水的物质变化及其转移过程。含有大量水份的生物制品首先冻结成固体，然后在真空状态下固态冰直接升华成水蒸汽，水蒸汽又在冷凝器表面凝结成冰霜，干燥结束后冰霜熔化排出。在冻干箱内得到了需要的冷冻干燥产品,1、冷冻干燥过程的简述,1.2 冻干过程有二个放热过程和二个吸热过程：液体生物制品放出热量凝固成固体生物制品，固体生物制品在真空下吸收热量升华成水蒸汽。水蒸汽在冷凝器中放出热量凝结成冰霜，冻干结束后冰霜在冷凝器中吸收热量熔化成水。,2、冻干过程中的热量质量传递,热量的传递贯穿冷冻干燥的全过程中。冻结阶段、干燥的第一阶段和第二阶段以及化霜阶段均进行着热量的传递；质量的传递仅在干燥阶段进行，冻干箱制品中产生的水蒸汽到冷凝器内凝结成冰霜的过程，实际上也是质量传递的过程，只有发生了质量的传递产品才能获得干燥。在干燥阶段，热的传递是为了促进质的传递，改善热的传递也能改善质的传递。,3、制品干燥的速率,干燥的速率与冻干箱和冷凝器之间的水蒸汽压力差成正比，与水蒸汽流动的阻力成反比。水蒸汽压力差越大，流动的阻力越小，则干燥的速率越快。水蒸汽的压力差取决于冷凝器的有效温度和制品温度的温度差。因此要尽可能地降低冷凝器的有效温度和最大限度地提高制品的温度。,4、冻干过程的水分子描述,升华首先从制品的表面开始，在干燥进行了一段时间之后，在冻结制品表面上形成了一层已干燥的制品，产生了干燥制品与冻结制品之间的交界面。交界面随着干燥的进行不断下降，直到升华完毕交界面消失。水分子跑出交界面之后，进入已经干燥制品的某一间隔内，以后可能还要穿过许多这样的间隔后，才能从制品的缝隙进入空间。也可能经过一些转折又回到冻结制品之中。,4、冻干过程的水分子描述,当水分子跑出制品表面以后，它的运动路径还很曲折。可能与玻璃瓶壁碰撞，可能冻干机的金属板壁碰撞，也经常发生水分子之间的相互碰撞，然后进入冷凝器内。当水分子与冷凝器的制冷表面发生碰撞时，由于该表面的温度很低，低温表面吸收了水分子的能量，这样水分子便失去了动能，使其没有能量再离开冷凝器的表面，于是水分子被“捕获”了。大量水分子捕获后在冷凝器表面形成一层冰霜，这样就降低了系统内的水蒸汽压力。使冻干箱的水蒸汽不断的流向冷凝器。随着时间的延长，冻干箱内不断对产品进行加热以及冷凝器的持久工作，产品逐渐得到了干燥。,5、冻干过程中水蒸汽的流动阻力,5.1 产品内部的阻力：水分子通过已经干燥的产品层的阻力。这个阻力的大小与干燥层的结构与产品的种类、成份、浓度、保护剂等有关。5.2 容器的阻力：主要来自瓶口之处，因为瓶口的截面较小，瓶口处可能还有某些物品。如：带槽的橡皮塞、纱布等，瓶口截面大，则阻力小。5.3 机器本身的阻力：主要是冻干箱与冷凝器之间管道的阻力，管道粗、短、直则阻力小。另外阻力还与冻干箱的结构和几何形状有关。,6、提高干燥速率的方法,6.1 提高冻干箱内产品的温度，能增加冻干箱内水蒸汽压力，加速水蒸汽流向冷凝器，加快质的传递，增加干燥速率。但是提高产品的温度是有一定限度的，不能使产品温度超过共熔点的温度。,6、提高干燥速率的方法,6.2 降低冷凝器的温度。也就降低了冷凝器内水蒸汽的压力，也能加速水蒸汽从冻干箱流向冷凝器。同样能加快质的传递，提高干燥速率。但是更多的降低冷凝器的温度需增加投资和运行费用。,6、提高干燥速率的方法,6.3 减少水蒸汽的流动阻力也能加快质的传递，提高干燥速率。减小制品的分装厚度；合理的设计瓶、塞、减少瓶口阻力；合理的设计冻干机，减少机器的管道阻力；选择合适的浓度和保护剂，使干燥产品的结构疏松多乱，减少干燥层的阻力；试验最优的冻结方法，造成有利于升华的冰晶结构等。这些方法均能促进质的传递，提高干燥速率。,十、冻干工艺的制定,1、冻干工艺简述,冻干工艺就是进行冷冻干燥过程控制的基本依据。冻干工艺不仅是手工操作冻干机的依据，而且也是自动控制冻干机操作的依据。,2、制定冻干工艺的考虑因素,2.1 制品的品种：制品不同则共熔点亦不同，共熔点低的产品要求冻结的温度低；加热时板层的温度亦相应要低些。有些产品受冷冻的影响较大，有些产品则影响较小；一般细菌性的产品受冷冻的影响较大，病毒性的产品受冷冻的影响较小。要根据试验找出一个产品的最优冷冻速率，以获得高质量的产品和较短的冷冻干燥时间。产品不同，对水分含量的要求也不同。为了长期保存产品，有些产品要求水分含量低些。有些则要求高些。水分含量要求低的产品，冻干时间需长些。水分含量要求高的产品，冻干时间可缩短。,2、制定冻干工艺的考虑因素,2.2 装量的多少也影响冻干工艺的制定。一个是总装量的多少，一个是每一容器内产品装量的多少。装量多的制品，其冻干时间也长。2.3 容器的品种也是需要考虑的因素，底部平整的瓶子传热较好，冻干时间较短；底部不平或玻璃厚的瓶子传热较差，冻干时间较长。,2、制定冻干工艺的考虑因素,2.4 冻干机性能的优劣直接关系到冻干工艺的制定，冻干机有各种不同的型号，因此它们的性能也各不相同。有些机器的性能好，例如板层之间，每板层的各部分之间温差小；冷凝器的温度低，冰负荷能力大；冻干箱与冷凝器之间的水蒸汽流动阻力小；真空泵抽速快，真空度好而稳定。有些机器则差一些。,3、制定冻干工艺要确定的数据,3.1 冻结速度：冻结速度大部分机器不能进行控制，因此只能以冻结温度和装箱后的时间来确定冻结的速率，要求冻结的速率快，则冻干箱搁板先降至冻结温度，然后再让产品装箱；要求冻结的速率慢，则产品装箱之后再让冻干箱搁板降温。,3、制定冻干工艺要确定的数据,3.2 冻结的最低温度：这个温度取决于制品的共熔点温度，冻结最低温度应低于该制品的共熔点温度。3.3 冻结的时间：制品装量多，使用的容器底厚而不平整，不是把制品直接放在冻干箱板层上冻干，冻干箱冷冻机能力差，每一板层之间以及每一板层的个部分之间温差大的机器，则要求冻结时间长些。为了使箱内每一瓶产品全部冻实，一般要求在样品的温度达到预定的最低温度之后再保持12小时的时间。,3、制定冻干工艺要确定的数据,3.4 冷凝器降温的时间：冷凝器要求在冻结末期，冻结尚未结束，抽真空之前开始降温。提前多少时间要由冷凝器机器的降温性能来确定。要求在冻结结束抽真空的时候，冷凝器的温度要达到-40左右。好的机器一般提前半小时开始降温。冷凝器的降温通常从开始之后一直持续到冻干结束为止。温度始终应在-40以下。,3、制定冻干工艺要确定的数据,3.5 抽真空时间：冻结结束时间就是开始抽真空的时间，要求在半小时以内的时间真空度能达到13Pa。抽真空的同时，也是冻干箱冷凝器之间的真空阀打开的时候，真空泵和真空阀门打开同样一直持续到冻干结束为止。,3、制定冻干工艺要确定的数据,3.6 开始加热时间：一般认为开始加热的时间（实际上抽真空开始升华即已开始）。开始加热是在真空度达到10Pa之后，有些冻干机利用真空继电器自动接通加热，即空度达到10Pa时，加热便自动开始；有些冻干机是在抽真空之后半小时开始加热，这时真空度已达到10Pa甚至更高。,3、制定冻干工艺要确定的数据,3.7真空报警工作时间：由于真空度对于升华是极其重要的，因此新式的冻干机均设有真空报警装置。真空报警装置的工作时间从抽真空开始一直使用到冻干结束。一旦在升华过程中真空度下降而发生真空报警时，一方面发出报警信号，一方面自动切断冻干箱的加热。同时还启动冻干箱的冷冻机对产品进行降温，以保护产品不致发生熔化。,3、制定冻干工艺要确定的数据,3.8 校正漏孔的工作时间：校正漏孔的目的是为了改进冻干箱内的热量传递，通常在第二阶段工作时使用，继续恢复高真空状态。使用时间的长短由产品的品种、装量和调定的真空度的数值所决定。,3、制定冻干工艺要确定的数据,3.9 制品加热的最高许可温度：板层加热的最高许可温度根据制品决定，在升华时板层的加热温度可以超过制品的最高许可温度，因为这时制品仍停留在低温阶段，提高板层温度可促进升华；但冻干后期板层温度需适当下调。由于传热的温差，板层的温度可比产品的最高许可温度略高少许,3、制定冻干工艺要确定的数据,3.10 冻干的总时间：冻干的总时间是冻结时间，加上升华时间和第二阶段工作的时间。总时间确定后，冻干结束时间也确定。这个时间根据产品的品种，瓶子的品种、装箱方式、装量、机器性能等来决定，一般冻干的总时间较长，有些特殊的产品需要几天的时间。,十一、制品冻干的后处理,1、制品冻干的后处理,制品在冻干箱内冻干之后，需要开箱取出制品，并且干燥的制品应进行密封保存。,2、箱内加塞,对使用的瓶子和塞子有较高的要求。要求瓶子的高度、瓶口内径、塞子外径的误差要小；塞子需采用透气性差的丁基橡胶，天然橡胶不宜采用。,3、箱内加塞的注意事项,3.1 由于加塞的总力量较大，为了不使冻干箱内的板层弯曲变形，每一层的产品必须放置均匀，不能偏在一方；如果因为产品少而放不满时，空着的板层必须放置厚薄与瓶塞等高的不锈钢垫杠。,3、箱内加塞的注意事项,3.2 加塞的力量不宜调的太大，当然也不能太小。对于活动板层的加压方式由于每层是串联的，即一层压一层。因此每一层的力稍有不同，只需计算最上一层所需的加塞总力。加塞总力也就是每一瓶所需的力乘上该层上放置的总瓶数。液压泵压力表的指示并非为加塞力，加塞力是液压泵压力表的指示值乘上该机液压活塞的截面积。,4、产品冻干结束,产品加塞完毕，放入无菌空气出箱.,谢谢大家！,