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农 药 合 成,第二章 农药合成单元反应（二）,本 节 要 点,四、烷基化（烃化）反应五、缩合反应,四、烷基化（烃化）反应,在有机化合物分子中的碳、氧、氮、硫等原子上引入烷基的反应。烷基化反应主要有三大类：C-烷基化、N-烷基化及O-烷基化。,烷基的引入方式主要是通过取代反应，也可以通过双键加成实现烷基化。,有机化合物分子中碳原子上引入烷基的反应。常用的烷基化试剂有卤代烃、烯烃和醇等;,（一）C-烷基化,反应底物包括烷、烯、炔、芳烃、苯环、含有H的醛、酮、羧酸酯等。,1 芳烃的烃化 Friedel-Crafts反应,（一）C-烷基化,1 芳烃的烃化 Friedel-Crafts反应,（一）C-烷基化,1 芳烃的烃化 Friedel-Crafts反应,烃基的异构化,（一）C-烷基化,1 芳烃的烃化 其它反应,（一）C-烷基化,2 炔烃的烃化,（一）C-烷基化,3 烯丙位、苄位及羰基a位的烃化,（一）C-烷基化,3 烯丙位、苄位及羰基a位的烃化,（一）C-烷基化,在有机化合物分子中氧原子上引入烷基的反应。常用的烷基化试剂有卤代烃、醇、硫酸烷基酯、苯磺酸烷基酯、重氮甲烷；,（二）O-烷基化（O-alkylation）,底物包括醇、酚、烯醇等。,抗组胺药，苯海拉明,1 卤代烃为烃化剂,（二）O-烷基化（O-alkylation）,2 芳基磺酸酯为烃化剂,（二）O-烷基化（O-alkylation）,3 环氧乙烷为烃化剂,（二）O-烷基化（O-alkylation）,4 其它烃化剂,（二）O-烷基化（O-alkylation）,有机化合物分子中N原子上引入烷基的反应。底物包括胺、酰胺、酰亚胺；,（三）N-烷基化,烷基化试剂有卤代烃、醇、硫酸烷基酯、苯磺酸烷基酯。,1 氨及脂肪胺的N烃化,（三）N-烷基化,1 氨及脂肪胺的N-烃化,（三）N-烷基化,2 芳胺的N-烃化,（三）N-烷基化,五、缩合反应 Condensation Reaction,含-H原子的醛或酮在催化剂作用下，生成-羟基醛、酮的反应称羟醛缩合，也叫醇醛缩合；,（一）羟醛缩合（aldal condensation）,该反应通常在碱（氢氧化钠、醇钠）催化下进行，有时也在酸（硫酸、对甲苯磺酸）催化下进行。,催化时，C离子的生成为控制反应的步骤,（一）羟醛缩合（aldal condensation）,（一）羟醛缩合（aldal condensation）,交叉缩合,异分子醛、酮,（一）羟醛缩合（aldal condensation）,定向缩合,（一）羟醛缩合（aldal condensation）,选择性,不对称酮，发生在羰基位取代少的碳上,（一）羟醛缩合（aldal condensation）,Claisen-Schmide反应:芳醛与含H的醛或酮在强碱作用下反应，成,-不饱和醛、酮。,（一）羟醛缩合（aldal condensation）,+,+,（一）羟醛缩合（aldal condensation）,（一）羟醛缩合（aldal condensation）,芳醛与含H的腈、脂肪族硝基化合物都能发生类似反应，生成,-不饱和腈，,-不饱和硝基化合物。,（一）羟醛缩合（aldal condensation）,在催化剂存在下，羰基化合物与含活泼亚甲基的化合物发生缩合，生成,-不饱和化合物的反应。,活泼亚甲基反应物中Z、Z是:,（二）Knoevengel反应（克脑文那盖尔反应）,(一般-CH2-连两个吸电子基团)，如:丙二酸、丙二酸酯、氰乙酸酯、硝基烷烃等。,催化剂:NH3、RNH2、吡啶，呱啶,醛易发生此反应，其中以芳基醛的反应最为重要。,（二）Knoevengel反应（克脑文那盖尔反应）,（二）Knoevengel反应（克脑文那盖尔反应）,（二）Knoevengel反应（克脑文那盖尔反应）,羧酸酯与RCH2COR型含活泼甲基或亚甲基的羧酸化合物缩合生成羰基化合物的反应称Claisen缩合。该反应有一分子醇脱去。,（三）Claisen缩合,R和R：H、脂肪族烃基、芳香基或杂环；R可为任一种有机基团。,反应机理：碳负离子对酯羰基的亲核加成，再经消除而得。,催化剂：醇钠、氨基钠、氢化钠等强碱催化剂。,（三）Claisen缩合,（三）Claisen缩合,（三）Claisen缩合,二元羧酸酯类在碱性催化剂作用下生成环状酮酸酯类化合物的反应。该类化合物经水解与脱羧可得脂环酮。,（四）Dieckman缩合（分子内的Claisen缩合）,反应机理：C-离子进攻酯羰基，常用催化剂有乙醇钠、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾等。该反应主要用于合成较稳定的五、六或七元环化合物。,对称的二酯，无论哪一个-C形成C-，最后产物都一样；不对称的二酯，虽可以有两种不同的缩合方式，但通常以酸性较强的亚甲基形成C-为主。,（四）Dieckman缩合（分子内的Claisen缩合）,（四）Dieckman缩合（分子内的Claisen缩合）,芳香醛和酸酐在相应羧酸钠或钾盐存在下发生缩合，生成，不饱和酸的反应，称Perkin反应。,（五）Perkin反应,反应物：芳香醛和某些杂环醛，脂肪醛不易起反应，酮研究较少。,试剂：主要是乙酸酐和一取代的乙酸酐，或者是一些比酸酐H还活泼的酸，如：苯乙酸、丙二酸或氰基乙酸（Perkin反应的演变）。,（五）Perkin反应,机理：（较复杂），夺取酸酐-H，形成烯醇负离子。,（五）Perkin反应,（五）Perkin反应,（五）Perkin反应,（五）Perkin反应,在锌存在下，卤代酸酯与醛、酮缩合，水解后生成羟基酸酯或，不饱和酸酯的反应，称Reformatsky反应。,（六）Reformatsky反应,R:H、烷基、烯基;R,R:H、烷基、烯基、芳环、杂环;X：Cl、Br、I。,Zn与卤代酸酯形成的中间产物（Reformatsky试剂）的结构。,（六）Reformatsky反应,卤代酸酯的活性：ICH2COOC2H5 BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5，由于氯代酸酯反应慢甚至不发生，碘代酸酯不易得，故最常用溴代酸酯。,（六）Reformatsky反应,（六）Reformatsky反应,该反应可用来合成羟基酸，不饱和酸，酮酸及其酯（原料用酯），还可用来增长醛、酮的碳链。,（六）Reformatsky反应,氨、伯胺或仲胺与醛及具有活泼氢的化合物发生缩合，活泼氢原子被氨甲基或取代氨甲基所取代的反应，称Mannich反应，或胺甲基反应。,（七）Mannich反应,植保3月17,活泼氢化合物很多（如下），最常用的是酮类。,胺：叔胺和芳胺不起反应，氨及伯氨由于N原子上有不止一个氢，反应较复杂。最常用的胺是仲胺，如：二甲胺、哌啶、吗啉。,（七）Mannich反应,醛：使用最多的是甲醛（水溶液或三聚、多聚甲醛）,条件：一般以水，乙醇为溶剂，在弱碱或弱酸条件下，室温左右反应,（七）Mannich反应,不对称酮主要在其较多取代的C原子上发生反应，因该位置所对应烯醇较为稳定。,（七）Mannich反应,（七）Mannich反应,（七）Mannich反应,（八）Wittig反应（羰基烯化反应）,在强碱（如：PhLi、C2H5ONa、NaH）作用下，磷盐转变成亚甲基或取代亚甲基三苯基磷，统称为Wittig试剂，亦称磷叶立德（phosphous ylide,内翁盐），通式为Ph3PCRR，也可写作：,卤代烷与三苯基磷（Ph3P）反应，生成季磷盐。,Wittig试剂对空气、水敏感，加热易分解，制备时须在N2保护下进行。,（八）Wittig反应（羰基烯化反应）,（八）Wittig反应（羰基烯化反应）,反应机理：,（八）Wittig反应（羰基烯化反应）,形成顺式的烯,
