免疫学第15章免疫应答.ppt

第十五章 特异性免疫应答（Immune Response）,第一节 概 述,一、（特异性）免疫应答的概念 指抗原特异性淋巴细胞接受抗原刺激后，发生活化、增殖、分化，产生特异性效应物质，表现出一系列生物学效应，最终清除抗原的过程。抗原是免疫应答的始动因素。,二、免疫应答的类型（一）根据免疫应答的细胞类型和效应不同分1.T细胞介导的细胞免疫应答2.B细胞介导的体液免疫应答,(二）根据免疫活性细胞对抗原刺激的反应状态分1.正免疫应答 正常情况下对非己抗原的排异效应（即抗感染免疫和抗肿瘤免疫）。异常情况下对自身成分反应，致自身免疫病。2.负免疫应答正常情况下对自身成分的耐受状态。异常情况下对非己抗原不应答（肿瘤）。,正常免疫应答,异常免疫应答,正应答,负应答,体液免疫应答,细胞免疫应答,自身耐受,自身免疫,超敏反应,免疫缺陷,免疫耐受,免疫应答类型,三、特点及过程：免疫应答的共同特点：1.特异性（TCR和BCR表面的结构决定）2.细胞间相互作用受MHC限制3.遵循再次应答规律,免疫应答的基本过程,第二节 T细胞介导的细胞免疫,又称 CMI，主要由TCRT细胞介导。*广义的细胞免疫还包括吞噬细胞非特异性吞噬抗原和NK细胞的杀伤作用。,一、抗原的识别与递呈,Ag,APC,被吞噬、吞饮,被动吸附,Ag肽-MHC分子复合体,降解、处理,MHC-类分子-Ag肽（外源性）,CD4+T细胞,（靶细胞）,MHC-类分子-Ag肽（内源性）,CD8+T细胞前体细胞,递呈,（APC）,递呈,形成,1、抗原类别 2、APC种类 3、T细胞对抗原的识别 双识别和MHC限制性,TCR,Ag肽MHC分子,1 第一识别,2 第二识别,（APC）,MHC限制性 T细胞在识别MHC沟槽中的抗原肽时，需要认识自身MHC的同种异型表位，而不能识别非己MHC沟槽中所结合的相同抗原肽。,二、T细胞的活化、增殖和分化,（一）双信号刺激 第一信号：双识别，TCR识别抗原决定簇，TCR识别自身MHC分子启动T细胞活化过程。第二信号：协同刺激分子识别协同刺激受体 使T细胞充分活化。（第三信号，细胞因子与T细胞表面的细胞因子受体）,1.CD4+Th细胞 表达IL-1受体、IL-2受体 等；合成IL-2等许多细胞因子；形成效应Th1（TDTH）细胞（多数）和 记忆（Tm）细胞（少数）。,（二）T细胞的增殖和分化,2.CD8+T（Tc/CTL）细胞,CD8+T细前体细胞,IL-2、IL-4、IL-12、IFN-,IL-1、IL-6、IL-7,Tc（CTL）细胞,CD4+T（TH）细胞 分泌,单核-巨噬细胞分泌,三、效应阶段,效应T细胞再次接触相同抗原 CD4+TH1（TDTH）CD8+Tc（CTL）TH1细胞亚群 可通过释放多种细胞因子 引起以单个核细胞浸润为主的炎症反应 从而发挥对抗原的杀伤效应。Tc细胞亚群 可释放穿孔素和颗粒酶等因子 直接发挥特异性杀伤靶细胞的作用。,（一）CD4+TH1细胞介导的炎症反应活化的CD4+TH1细胞 再次与抗原接触1824小时后发生反应 局部出现红斑硬结，4872小时达高峰。数日后消退。,（二）CD8+Tc细胞（CTL）介导的细胞毒作用 1.TC（CTL）对靶细胞的杀伤过程（1）特异性结合阶段,效应性CTL,直接接触,37C、Mg2+,靶细胞,直接接触：TCR抗原肽-MHC类分子 众多协同刺激分子相应受体,（2）致死性打击阶段TC细胞向靶细胞释放胞浆颗粒，内含穿孔素和颗粒酶。穿孔素 靶细胞膜穿孔 靶细胞膜不可逆性损伤 颗粒酶 进入靶细胞 激活凋亡相关的酶系统 介导靶细胞凋亡,FasL Fas受体 靶细胞凋亡（活化CTL）（靶细胞）TNF-靶细胞坏死或凋亡,2.CTL的细胞毒 作用特点是：1杀伤作用是抗原特异性的 2杀伤作用受MHC类分子限制。3短时期内有连续杀伤靶细胞的功能。,T细胞效应的生物学意义,抗感染 胞内感染的病原体抗肿瘤 Tc细胞作用免疫损伤 DTH 自身免疫病移植排斥反应,第三节 B细胞介导的免疫应答（humoral immunity,HI）,体液免疫或抗体介导的免疫即：成熟B细胞在特异性抗原刺激下，被激活、克隆扩增、分化为浆细胞产生抗体，同时分化为少数的记忆B细胞。引起体液免疫的B细胞有B1和B2两个亚群。,一、B细胞对TD抗原的免疫应答,1、BCR复合体 不同发育分化阶段，B细胞的SmIg类别不同。识别特点：1）识别蛋白质抗原、肽、核酸、多聚糖、脂类等 2）识别完整蛋白质抗原的天然空间构像 3）不需APC对Ag进行加工处理，无MHC限制,2、诱导B细胞活化的信号,（1）初次应答时诱导B细胞活化的信号 APC（主要是FDC）将未加工的天然抗原递呈给B细胞，BCR 及CD21-CD19复合物识别抗原传递B细胞活化的第一信号 Th细胞辅助活化信号（第二信号）Th细胞分泌的细胞因子的辅助作用（第三信号）,Th细胞辅助B细胞在Ag诱导下的活化：,绝大多数蛋白质Ag(TD-Ag)刺激B细胞活化，必须有Th细胞参与；（T、B的相互作用）Th细胞以两种方式提供B细胞活化信号：1）直接接触 Th细胞向B细胞提供第二活化信号。CD40-CD40L等介导T、B细胞紧密结合，形成第二信号。2）细胞因子的作用 活化的Th细胞(主要是Th2)分泌细胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 等，促进B细胞活化、分化、分泌抗体。当抗原与BCR广泛交联，产生足够强度信号时，可在无Th细胞、有Th细胞因子的条件下形成第二信号，B细胞活化。,B-Th,(2)再次应答时诱导Bm细胞活化的信号 BCR识别抗原并内吞，加工处理并递呈Ag肽给Th细胞 Th细胞的TCR识别B细胞膜上表达的MHC-Ag肽复合物 B细胞与Th细胞经CD40-CD40L的结合形成紧密接触 B细胞表达细胞因子受体，接受来自Th细胞的大量细胞因子的刺激,（3）活化后的B细胞，一部分分化成浆细胞，产生抗体；另一部分在原始淋巴滤泡中，分裂增殖，形成生发中心。,3、B细胞活化后的增殖与分化,（发生在外周淋巴组织的生发中心）体细胞高频突变和Ig亲和力成熟 抗原受体编辑（即二次重排，可消除对自身抗原的应答性）Ig类型转换 Bm记忆细胞形成,4、抗体产生的一般规律及其效应,抗体产生的一般规律,抗体的免疫效应 主要参与清除胞外微生物、防止胞内感染的播散。（主要表现为中和病原体、中和毒素、调理吞噬作用、激活补体和介导ADCC作用等）,二、B细胞对TI抗原的免疫应答,1、TI-1抗原（B细胞有丝分裂原）诱导B细胞应答 第一信号 TI-AgBCR 第二信号 M M受体；IL-1 IL-1受体高浓度可多克隆地诱导B细胞增殖、分化。低浓度需要特异性地与BCR结合 应答发生较TD-Ag早，在早期抵抗胞外抗原的感染中发挥作用。,2、TI-2抗原（以多糖为主）诱导B细胞应答 具有多个重复出现的抗原决定簇，呈线形排列，在体内不易降解 只激活成熟B细胞，主要是B1细胞，无需Th细胞辅助。对于能抵抗吞噬细胞作用的胞外菌有作用。,第四节 免疫耐受,又称负免疫应答,一、免疫耐受（Immune tolerance）概念 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的特异性无应答现象。二、耐受原-引起免疫耐受的抗原：自身组织抗原 天然诱导耐受；非自身抗原 免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答,(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等),三、非特异性低应答或无应答状态：免疫缺陷（Immunodeficiency）免疫抑制（Immunosuppression）,免疫耐受与免疫抑制的比较,免疫耐受 免疫抑制原因 细胞系消失或抑制 免疫细胞缺损或功能 障碍产生条件 可先天或后天 先天缺损或人为产生特异性 高 无持续性 一时或终生 一时性临床应用 实验治疗阶段 应用于临床合并症 无 感染与肿瘤,四、免疫耐受类型,（一）天然免疫耐受：自身免疫耐受、血型嵌合体 获得性免疫耐受：实验诱导等。（二）中枢耐受与外周耐受（三）高带耐受与低带耐受,嵌合体（chimaeric）小鼠,表 低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受 高带耐受诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原参与细胞 T细胞 T和B细胞产生速度 快，1天 慢，815天持续时间 长,120135天 短，4050天,免疫耐受形成的因素,(一)抗原方面 1.抗原的性质(1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。(2)表位不同 鸡卵溶菌酶(天然,含N端表位)诱导Ts细胞活化 致免疫耐受；鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸）诱导Th细胞活化 辅助B细胞产生Ab。,2.抗原的剂量 小剂量TD-Ag T细胞耐受 大剂量TD-Ag和TI-Ag T细胞和B细胞耐受,免疫耐受形成细胞学基础,3.抗原注射的途径 诱导耐受:经鼻内、口服、静脉注射 腹腔注射 皮下及肌肉注射。4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 免疫耐受；抗原消失 免疫耐受逐渐消退。5.是否添加佐剂 抗原不加佐剂易致耐受，添加佐剂则易诱导免疫应答。,（二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度 抗原 胚胎期或新生期 易诱导免疫耐受；抗原 成年期 不易诱导免疫耐受。2.动物的种属和品系 不同种属：大鼠和小鼠：胚胎期和新生期易建立免疫耐受；家兔、有蹄类和灵长类：胚胎期可诱导免疫耐受。同一种属不同品系：HGG(0.1mg)C57BL/6小鼠 产生耐受性；HGG(1.0mg)A/J小鼠 产生耐受性；HGG(10mg)BALB/c小鼠 产生耐受性。,免疫耐受的研究意义,一、免疫耐受的建立 生理性免疫耐受 保护机体不受损害 病理性免疫耐受 导致感染、肿瘤 人为诱导免疫耐受 排斥反应防治等疾病二、打破免疫耐受 打破生理性耐受 超敏反应 打破病原体、肿瘤耐受 控制疾病,第五节 免 疫 调 节,免疫调节（immune regulation）概念：,是指在免疫应答过程中，免疫系统内部细胞间，细胞与免疫分子间以及免疫系统与神经内分泌系统间相互作用，从而构成一个相互协助又相互制约的网络结构，使免疫应答维持在合适的强度以保证机体内环境的稳定。,免疫调节的因素,1、免疫系统的自身调节 遗传基因的调控 抗原的调节 抗体的调节 免疫复合物的调节 免疫细胞的调节 细胞因子的调节 膜免疫受体的调节 细胞凋亡的调节2、神经内分泌系统的调节,抗原对免疫应答的调节（一）抗原特性对免疫应答的影响 1、化学特性：蛋白质抗原 可诱导B1 和B2细胞及T细胞介导 的免疫应答。多糖脂类抗原非MHC 限制性T细 胞应答，B1细胞应答。2、抗原剂量：大或小剂量-免疫耐受 适中剂量-免疫应答 大剂量+佐剂/IL-2-免疫应答 3、抗原进入方式：免疫原性：皮内/皮下肌注 腹腔注射静脉 注射口服（二）抗原之间的竞争性抑制 1、APC递呈先进入的抗原，妨碍对后进入的抗原的递呈 2、Th被先进入的抗原激活后产生细胞因子，抑制后进入的抗原 反应,免疫细胞对免疫应答的调节（一）APC的调节作用（二）T细胞网络平衡 1、Th1/Th2平衡与Th3的调节作用 2、Tc1/Tc2平衡 3、NK1.1+T 与T细胞对Th1/Th2分化的调节（三）B细胞的调节作用（四）DC的调节作用（五）NK的调节作用（六）独特型-抗独特型细胞网络的调节作用,Th1、Th2释放的细胞因子及发挥的功能 Th1/Th2平衡失调可致的疾病：自身免疫病：Th1功能亢进，Th2 功能减弱器官特异性、细胞免疫型（RA、MA、I型糖尿病等）;Th1功能减弱，Th2功能优势系统性、体液免疫型（SLE、HIV感染、硬皮病、哮喘等）持续性感染：Th1功能减弱，Th2功能优势胞内寄生性持续感染,免疫偏离 当Th1细胞占优势，抑制Th0向Th2细胞分化；Th2细胞占优势，抑制Th0向Th1细胞分化。Th1或Th2细胞的优先活化而导致不同类型免疫应答及其效应呈优势的现象。,（六）独特型网络及其调节作用 相同遗传背景的淋巴细胞抗原受体（TCR、BCR/mIg）及其所产生的抗体分子的可变区（V区）上的决定簇称为“独特型”（Id）。识别独特型、能与独特型决定簇特异性结合的抗体称为“抗独特型”（AId）。抗独特型克隆的TCR、BCR及其所产生的抗体也存在自己的独特型,同样可以被相应的第二级抗独特型细胞克隆所识别构成独特型抗独特型网络 独特型抗独特型细胞克隆相互识别,形成网络,相互作用,维持细胞功能平衡,发挥重要的免疫调节作用 独特型抗独特型细胞克隆平衡失调,可致自身免疫病*独特型抗独特型网络不仅是指抗体系统，更重要的是指细胞网络系统.,独特型抗独特型网络的构成 1、抗原反应性细胞:antigenreactive cell(ARC):Ab1识别Ag 2、Ab2:识别Ab1或ARC的独特型:抗独特型(anti-idiotype,AId)Ab2:识别骨架区 FR Id Ab2:识别CDR Id,能模拟Ab1所识别的抗原内影像抗独特型克隆的效应 1、刺激效应:内影像 Ab2,激活 ARC 2、抑制效应:Ab2，抑制ARC,由于Ab2b为抗原内影像，可以模拟抗原（特别是难以得到或难以减毒的抗原）作为疫苗，用于相应疾病的防治。由于Ab2a可抑制Ab1分泌，抗独特型调节性淋巴细胞可清除原有的抗原特异性淋巴克隆，可用于自身免疫病的防治。,神经内分泌免疫网络的相互调节 免疫器官和免疫组织的神经分布与支配 免疫细胞表面的神经肽/神经递质、内分泌激素受体 神经细胞及内分泌细胞产生的细胞因子 神经细胞及内分泌细胞表达的细胞因子受体 免疫细胞分泌的神经肽与激素 神经肽/神经递质,激素及细胞因子是三大系统间相互调节的共同介质,