超临界流体沉淀技术及其在药物制剂中的应用1.doc

精品论文推荐超临界流体沉淀技术及其在药物制剂中的应用1李淞明1,2，刘涛2，赵玲2，冯年平1,21上海中医药大学中药学院，上海 (201203)2联合化学反应工程研究所，国家重点反应工程实验室，华东理工大学，上海 (201203)E-mail: npfeng摘要：超临界流体沉淀技术以其特有的优点成为具有广阔应用前景的超细微粒制备方法。本文简要综述了超临界流体快速膨胀溶液过程、气体抗溶剂过程、超临界流体抗溶剂过程、 气溶胶溶剂萃取系统、超临界流体强化溶液快速分散技术、气体饱和溶液沉析等SFP技术的 原理、特点及其在药学中的应用。关键词：超临界流体沉淀技术；药物制剂；应用0. 引言超临界流体沉淀（supercritical fluid precipitation，SFP）技术是近二十几年发展起来的具 有广阔应用前景的超细微粒制备方法。超临界流体沉淀技术利用超临界流体的特点，实现气 相或液相重结晶，使物质颗粒微细化，颗粒大小分布均匀。此技术开辟了制备超微粉体的新 途径，特别适合制备某些具有热敏性、氧化性、生物活性物质的超微粉体，是继超临界流体 技术应用于萃取、反应后的又一新领域，有望成为制备超微粉体的一种有效手段。本文对SFP 技术的原理及该技术在药剂学中的应用进行综述。1. 超临界流体沉淀技术超临界流体沉淀技术种类繁多，按照超临界流体在制剂过程中的作用，可将其归为3大 类，作为溶剂、反溶剂或溶质。分类情况见表1。表1 超临界流体沉淀技术分类过程超临界流体的作用缩写超临界溶液快速膨胀法（Rapid Expansion of Supercritical Solution）溶剂RESS气体反溶剂法（Gas Anti-solvent）反溶剂GAS超临界反溶剂法（Supercritical Anti-Solvent）SAS气溶胶溶剂萃取法（Aerosol Solvent Extraction System）ASES超临界流体强化溶液快速分散技术（Solution Enhanced Dispersion by Supercritical Fluid）SEDS气体饱和溶液沉析技术（Precipitation from Gas Saturated Solution）溶质PGSS1.1 超临界流体快速膨胀溶液过程RESS技术是在超临界萃取技术的基础上拓展出的。1879年Hannay等发现，当快速降压 膨胀（RESS）时，SCF溶液中的溶质会很快地在流体中沉淀。但是直到20世纪80年代开始， RESS技术才得到充分的发展。这一技术利用超临界流体的溶解能力与其密度关系很大，而1本课题得到国家重点反应工程实验室开放课题（HF06008）；上海市教委重点学科建设项目( J50302)的资助。- 7 -其密度又对压力的变化很敏感这一特性，将某种溶质溶于压力较高（高密度）的超临界流体中并达到饱和平衡后，通过快速膨胀减压，使溶质组分在极短的时间内形成很高的过饱和度， 产生大量的晶核并沉淀析出。如果超临界溶液是通过一个微孔快速膨胀减压的，就可析出具 有一定粒径的超细粉体。由于超临界溶液通过微孔的膨胀减压过程进行得非常快（如小于10-5 秒），减压过程的机械拢动（压力波）是以音速传播，因而在膨胀溶液中瞬时即可达到均匀 一致的条件。采用RESS法制备的颗粒形态受待制粒物质的晶型、纯度、RESS过程中的温度 及压力、喷嘴形状和减压容器大小等多种因素影响。RESS过程不仅可用于纯物质的重结晶 和微粉化，还可制备包封活性物质的载体系统，这对于药物的微粒给药系统研究具有特别重 要的意义。超临界快速膨胀至水性溶液技术（Rapid Expansion from Supercritical to queouo Solution, RESAS）是 RESS 技术的一种改进型，它大大降低了在 RESS 自由喷射膨胀过程中的颗粒聚 集。操作时超临界流体膨胀后通过锥型喷嘴喷入含有稳定剂的水溶液中，从而能在最大程度 上减少了颗粒的聚集。由于大多数极性和非极性化合物都难溶于CO2，这大大限制了RESS的应用，而抗溶剂 过程只需要选择一种能溶于CO2的溶剂即可，它的提出及应用大大拓宽了RESS的研究领域， 使SFP呈现出更大的发展和应用前景。1.2 气体抗溶剂过程超临界流体抗溶剂过程反溶剂是一种能使溶解于某一溶剂中的溶质重新结晶的溶剂，由于原溶剂可溶于反溶剂 而溶质不溶，于是溶质析出形成微粒或结晶。GAS与SAS的主要区别就在于方法中采用反溶 剂不同，GAS采用高压气体；而SAS采用SCF作为反溶剂。此种方法的原理是：将药物溶解于某一溶剂，然后将此溶液与反溶剂混合。当反溶剂与 溶液接触时，反溶剂迅速扩散至该溶液，使其体积迅速膨胀，利用膨胀后溶液密度变小的特点，使溶质在原溶剂中的溶解度降低，在极短的时间内形成很大的过饱和度，从而使溶剂中的原有溶质形成结晶或无定形沉淀而析出。 针对GAS只能进行批处理的限制，发展了多种既可进行批处理，又可进行连续处理的技术，如超临界流体抗溶剂过程、气溶胶溶剂萃取系统等。SAS过程的连续基本操作：先将SCF充满沉淀槽，待其达到动态平衡（温度和压力均恒定）后，将含有溶质的溶液通过一个高压 雾化喷嘴喷入沉淀槽，SCF使雾化液滴迅速膨胀并析出结晶，形成的粒子沉降在容器下部的 过滤装置上。含有溶剂的SCF从罐底流入减压罐，使气液分离。待制粒完毕停止雾化喷液， SCF继续循环以洗净沉淀颗粒表面的残留溶剂。该法特别适用于在常温常压下有机溶剂中溶解度很高的溶质沉淀。通过调节SAS过程中 反溶剂的流速和溶质在溶剂中的初始浓度、喷嘴形状及喷射压力等物理参数，即可对结晶的 形态、粒径大小及粒度分布进行控制；连续过程制得的粒径形状和粒度分布同时也与溶液和 反溶剂在沉淀槽内达到动态平衡时的温度、压力和流速等有关。在有机溶剂中加入其他辅料 或聚合物则可形成载药聚合物骨架结构或载药微球。1.2.1 气溶胶溶剂萃取系统ASES是SAS过程的改进，它强化了SCF与溶液的接触混合。与SAS相比，ASES会造成 更高的抗溶剂溶液之比，液体通过喷雾成雾滴分散到SCF中，加剧了SCF与溶液之间的扩 散传质，溶质会以更细小的粒子沉淀析出，同时该方法可实现半连续方式操作。将溶液通过泵从析出器的顶部加入过量的超临界CO2中，此时在析出器中，超临界CO2为连续相，而溶液通过喷嘴后为分散相。经过喷嘴形成雾滴中的溶剂被超临界CO2反溶后， 与超临界CO2一起从析出器的顶部排出，雾滴中的溶质以超细微粒的形式析出，沉积在析出 器底部。1.2.2 超临界流体强化溶液快速分散技术 基于ASES的思想，进一步开发了SEDS技术，它将SCF和溶液同时导入一个特制的具有同轴通路的双层喷嘴，利用SCF的高速流动性将溶液分散成更为细小的雾滴并喷入沉淀槽，在减小液滴粒径的同时，加快了雾滴在SCF中的分散和膨胀速度。这种技术同时应用SCF气 体反溶剂的化学性质和流速快的力学特点，加强SCFCO2与溶液的混合，提高传质速率， 实现了雾化液滴和迅速混合的同步操作，有利于减小成核粒径，加速微粒的形成。与其他超临界流体技术相比，SEDS技术更易于控制结晶过程，可制备药物的多种高纯 度的不同结晶。目前认为除SEDS外，没有其他超临界流体技术可用于控制药物在结晶时的 晶型。本法与传统结晶方法相比，无需大量使用不同有机溶剂来制得不同的结晶，避免了去 除残留有机溶剂的二次操作，只需一步就可得到高纯度且表面形态适宜的微细结晶颗粒。1.3 气体饱和溶液沉析技术在PGSS过程中，含有活性物质的载体聚合物溶液被SCF饱和后，引起聚合物膨胀和液 化，使自身的熔点玻璃化温度显著降低，在达到平衡后迅速喷出膨胀，形成较大的过饱和 度，从而沉析成粒。这一特点特别适用于制备聚合物包裹药物的微粒给药系统和固体分散体。 其二氧化碳的用量仅为RESS的1/1000，且避免了药物成分必须溶解于超临界二氧化碳的限 制，同时也无须使用有机溶剂。它不需要溶剂1, 2，另外还可以通过在收集室中引入N2来调 节颗粒尺寸。PGSS技术有以下特点：不需要待制粒物质溶解于SCF，技术通用性强；操作过程 中的压力适中，条件温和；SCF消耗少，有利于降低生产成本；不含溶剂，绿色环保；制得的产品粒度分布均匀，批间差异小。因此PGSS具有广阔的应用前景和工业化生产的 商业价值。2. 超临界流体沉淀技术在药物制剂中的应用2.1 药物微粉化在超临界流体的高压下，晶体颗粒高速运动，彼此碰撞使颗粒变小。因此超临界流体沉 淀技术在药物微分化方面的应用非常广泛。Andy等3研究发现经超临界技术微粉处理的美洛 昔康在水中的溶解度和溶解速率均较未经处理的美洛昔康大大提高。利用RESS技术能够制 备多种粒径在微米级甚至纳米级的微粉，如粒径为0.10.3µm的超细阿司匹林微粉4；粒径 在120nm左右的苯妥英钠纳米微粉5；粒径在2.857.48nm的布洛芬微粒6。Andrian Tandya 等7采用RESS方法制备了粒径小于1µm的环孢素微粉，并在进一步地环孢素微粉研究的过程 中发现PGSS也可以有效地控制环孢素的粒径。Turk等8以灰黄霉素和谷甾醇为模型药 物，采用RESS法对其进行微粉化以提高其生物利用度。辅以超声技术，可将其粒径减小至28nm，经微粉化后的灰黄霉素体外溶出速率提高，体内生物利用度明显改善。将经由RESS 法制备的微粉化谷甾醇直接喷入含有表面活性剂的溶液中，可以制备性质稳定的混悬液。蒋 思嫒等9用RESS法制备得到120µm无定形植物甾醇微细颗粒，且具有更高的溶解速率，比原料植物甾醇早3小时达到饱和溶解度。胡国勤等10采用含有夹带剂丙酮的超临界溶液快速 膨胀法制备灰黄霉素超细颗粒，所得微粒粒径约1µm，使得灰黄霉素超细颗粒制备工艺更加 稳定。黄锦涛等11基于用RESS法制备的颗粒时，颗粒形态受喷嘴形状的影响，研究开发了 一种能大幅度的降低产品的粒径新型的喷嘴。Young等12应用RESAS将含药超临界流体喷入含有吐温80的水溶液中，制得了粒径400700nm的环孢素颗粒。如单纯用RESS，则得到粒径为几个微米的颗粒。Reverchon等13 利用RESAS方法，已成功得到了100nm以下的布洛芬和萘普生微粒。当然此过程也带来了一 定的不足，需要解决有效回收颗粒和去除溶剂问题。陈淑花等14研究了基于SAS过程的乙基纤维素微粒制备原理及实现方法，以乙醇为有机 溶剂、超临界CO2为反溶剂制备了平均直径在2040nm范围内的乙基纤维素超细微粒，并通 过傅立叶红外光谱分析了乙基纤维素超细微粒的结构，从特征基判断其结构没有发生变化。 Reverchon等15应用SAS技术对雷米封和阿莫西林两种药物进行微粉化处理，并研究了操作 参数对粒子形态、粒径大小和粒度分布的影响。Nuray等16采用SAS过程研究了紫杉醇的微 粉化技术，其粒径由0.617µm下降至0.31.7µm，明显小于由常规方法制备的紫杉醇微粉 粒径。R. Adami等17成功地采用SAS技术对盐酸纳美芬进行了微分化处理，成功地将其粒径 降低至0.52µm，并通过中试，证明了方法的可行性。于文利等18采用超临界流体强制分散溶液技术（SEDS）从丙酮溶液中沉淀制备出了粒 径尺寸介于100300nm的水飞蓟素纳米颗粒。Okamoto等19利用SEDS原理，使用一种特制 的V型喷嘴，成功制备了基于肺部基因给药系统的DNA质粒体微粒。阿山等20以乙醇为溶剂， 超临界CO2为抗溶剂，采用SEDS技术成功地对麻黄素进行了超细化，得到了断面直径约0.581.21µm的非团聚短棒状或长棒状麻黄素微粒，并考察了浓度、压力、温度、流速（溶液流速、二氧化碳流速）对其粒径的影响21。贺文智等22还以二氯甲烷为溶剂，超临界CO2 为抗溶剂，采用超临界流体强制分散溶液技术成功地对天然胡萝卜素进行了超细化采用 SEM照片分析微粒形貌，利用粒度分析仪测定微粒粒径实验考察了压力、溶液浓度与流量 及CO2流量对产品粒度的影响；用液体射流破碎、超临界CO2作用下的溶液体积膨胀、膨胀 溶液的过饱和度及沉淀粒子团聚等解释了产品粒度随操作条件的变化规律在实验范围内制 得了平均粒径为0.65µm且粒度分布窄的不定形胡萝卜素微粒微粒粒径随压力、CO2流量 及溶液流量增大而减小，随溶液浓度增大而先减小后增大。2.2 制备药物微囊微球在超临界流体中制备包合物，不存在溶媒分子与药物对空穴的竞争，理论上应有较高的 包合率，且产品中无溶剂残留，后处理简单。由于超临界流体的低黏度、高扩散性，许多高 分子包衣材料能均匀地分散在其中。同时，药物颗粒在其中较高的迁移速度使之能与包衣材 料充分结合，形成粒度均匀的微粒，避免粘连。Michael Turk等23采用RESS方法制备得到粒径在50 nm左右的植物甾醇和 L 聚乳酸 微球。 Arezki Bounaceur等研究人员24使用超临界流体技术制备了酮洛芬的环糊精包和 物，其粒径在纳米级，大大提高了包和物的性能。Seoung Wook Jun等25采用SAS法研究了 辛伐他汀的羟丙基环糊精包和物，提高了药物的水溶性，并因此提高了药物的生物利 用度。超临界流体强化溶液快速分散技术是制备微米级药物微囊的极有前途的方法。陈岚等26运用SEDS法制得了粒径小于10µm的阿莫西林缓释微囊，并对GAS法和SEDS法制备阿莫西林缓释微囊的工艺进行了比较，结果发现两种方法均可制得平均粒径为几个微米的阿莫西林载药微粒；且操作简单、制备周期短。但从微粒载药量上看，GAS法比SEDS法略高；从释 放度上看，则后法制得的微粒缓释效果为佳27。陈岚等28还采用超临界流体增强溶液分散 度法，进一步对制备阿莫西林乙基纤维素卡波谱缓释微囊进行了研究，探索了制备微米 级缓释药物微囊的新方法。选择了较为适合的工艺参数，在2种压力下分别得到平均粒径为5.48µm和2.85µm的药物微囊，其载药量为9.53%和9.70%，同时还考察了制得微囊药物的释 放度曲线，结果表明阿莫西林微囊具有明显的缓释效果。又一次证明了超临界流体增强溶液 分散度法是制备微米级药物微囊的极有前途的方法。25时，经超临界流体强制分散技术微 粒化后5Fu的乙醇饱和溶液浓度为6.43mgmL，较原料药的2.32 mgmL有显著提高；所 制备载药微球球形较好，表面光滑。粒径分布窄，粒径范围0.6151.990µm，平均粒径为0.980µm；二氯甲烷残留量为0.0046%；微球载药量为2.6%。包封率为l7.8%，药物释放呈缓释模式，无突释效应。超临界流体强制分散技术是制备5Fu聚乳酸微球的可行方法29。 Rodrigues等30以茶碱为模型药物，使用PGSS技术，研究制得了平均粒径为2.53.0µm的氢 化植物油茶碱球状粒子。2.3 制备药物固体分散体在药剂学中，常采用固体分散技术来提高难溶性药物的溶解性能，从而来提高药物的生 物利用度，增加药效。值得重视的是，我国中草药有效成分提取物经分离纯化，一般溶解度 较小，可采用固体分散技术来制备高效速效口服制剂。由于超临界技术具有工艺简单、操作 温度低、气体易除去、无溶剂残留等特点及其他方法所不可取代的良好应用前景而有着重要 的研究价值。RESS 法制备的天然抗疟疾药物青蒿素PVP K25 固体分散物31中，药物以无定型状态 分布、溶出速率提高、可改善青蒿素的吸收。Anne Juppo 等32使用 SEDS 方法研究制备了 模型药物基克利固体分散体，并对比了甘露醇和 Eudragit E100 两种辅料对固体分散体的影 响。刘辉等33以水难溶性药物布地奈德为模型药物，研究了超临界流体技术制备布地奈德聚氧乙烯固体分散体的方法及其影响因素。其采用超临界二氧化碳静态法制备布地奈德 聚氧乙烯固体分散体，用粉末 X 射线衍射法、差示扫描量热法、溶解度法和体外溶出实验 进行固体分散体的物相鉴别。在 40，20 MPa 条件下，布地奈德-聚氧乙烯 N750（1:10） 是形成固体分散体的最佳条件，布地奈德与聚氧乙烯载体形成氢键，以无定形状态存在于载 体中，溶解度和体外溶出速率显著提高。超临界流体技术是制备固体分散体的一种可行方法。3. 结语超临界流体沉淀技术利用超临界流体的特点，通过控制压力和温度等参数，就可以实现 气相或液相重结晶，而得到大小分布均匀的微细颗粒。因此，该技术具有突出的优势，在有 效成分提取、药物微粉化、固体分散体制备以及多孔物质的吸附等方面显示出良好的应用前 景。但是由于超临界技术对设备的要求较高且超临界流体状态受温度、压力影响极大，状态 难以保持，相关应用设备的研究仍有待进一步加强。参考文献1 Rorigues M, Peirico N, Matos H, et a1Micrecompesites theohylline/hydrogenated palm oil from a PGSSprocess for controlled drug delivery systemsJournal Supercritical Fluid, 2004, 29(1/2):1751842 HAO Jian-ynan, Whitaker M J, Wong B, et a1Plasficization and spraying of poly (DL-lactic acid) usingsupercritical carbon dioxide: control of particle size plasticization and spraying of poly (DL-lactic acid) using supercritical carbon dioxide：control of particle sizeJournal Pharmaceutical Science, 2004, 93(4):10831093 3 Andy Hong-Jey Chiou, Ming-Kung Yeh, Chang-Yi Chen, et a1Micronization of meloxicam using a supercritical fluids processJournal of Supercritical Fluids, 2007, 42:1201284 Zhen Huang, Ge-Biao Sun, Yee C. 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This article briefly summarized the SFP technology principle, the characteristic and the related application of rapid expansion of supercritical solution process, gas anti-solvent process, supercritical anti-solvent process, aerosol solvent extraction system, solution enhanced dispersion by supercritical fluid technology, and precipitation from gas saturated solution.Keywords: supercritical fluid precipitation; pharmaceutics; application作者简介： 李淞明（1983），女，上海中医药大学药剂学硕士研究生； 冯年平，教授，博士生导师，主要从事中药制剂及药物新型给药系统方面的研究。