淀粉样蛋白沉积疾病研究进展.doc
淀粉样蛋白沉积疾病研究进展宋有涛*，霍雅鹏，宫雅楠辽宁大学生命科学学院，辽宁沈阳（110036）E-mail: ysong摘 要：近些年的研究表明许多退化性疾病都与受袭组织和器官中的错误折叠蛋白聚合成淀粉样纤维有关。本文结合作者在国内外对于该领域 10 余年的研究经历及研究成果，针对淀 粉样蛋白沉积疾病的形成机制、致病机理及调控机制进行阐述，展现了国际上过去几年中对 蛋白错误折叠和聚合的新认识。关键词淀粉样蛋白沉积；错误折叠；分子伴侣 中图分类号 Q511.引 言迄今在全球已发现了大约 20 多种蛋白沉积疾病，例如阿尔茨海默病、帕金 森疾病、型糖尿病、疯牛病和亨廷顿病等，其中很大一部分具有高度的致死性， 它们共同的特征是纤维化聚合物作为细胞内含物或细胞外淀粉样物质出现。聚合 物的主要成分是特定肽段或蛋白，且肽段或蛋白类型因疾病不同而不同（表一）。阿尔茨海默病（AD）：是一种慢性进行性的神经系统变性病，其临床特点 是进行性痴呆。目前研究认为，其发病原因是大脑皮层及脑区细胞间隙的淀粉 样蛋白（A）通过多种途径引发神经元细胞凋亡和细胞内多聚Tau蛋白沉积，克 隆方法研究已证实淀粉样蛋白前体基因突变或多态性与AD发病的关系极其密切 1。已经确认A来源于基因编码的APP，并且在三维结构中呈折叠，通常由和 分泌酶进行酶解产生。A由APP细胞膜外的 28 个氨基酸和跨膜部分的 12 个氨 基酸组成，位于APP的疏水部分，具有很强的聚集性，易形成极难溶解的纤维沉 淀，破坏膜的通透性而导致细胞死亡。帕金森病：帕金森病是一种常见的老年神经退行性疾病。病理学研究发现， 帕金森病患者大脑黑质致密部（SNC）中多巴胺神经元的丧失是导致临床症状的 主要原因2。在帕金森病的SNC中通常可以发现一些由-synuclein蛋白组成的包 涵体结构Lewy体，与帕金森发病相关。生化分析发现-synuclein蛋白能够在 分子间聚合形成链状结构，最终形成稳定的中空的放射性淀粉样纤维，构成 Lewy 体的主要组分。与单体的膜结合特性相比，其寡聚体与酸性磷脂膜的结合力更强，- 7 -与许多能形成膜孔状结构的蛋白毒素类似，-synuclein 初原纤维结构可以引起泡膜的瞬时透性及膜内包含物的外渗。型糖尿病：是一种多因子病，主要在 55 岁以上的中老年人群中发现。它 的特点是胰岛素分泌迟缓（细胞失败）和胰岛素抵抗所致的胰岛素相对不足。 大约 95%的病人中发现了胰岛素淀粉样体。这种淀粉样体主要是由胰岛素淀粉样 多肽（islet amyloid polypeptide, IAPP）形成的不溶聚集物。IAPP是一个 37 个氨 基酸残基的肽段，由胰脏的细胞产生。它的可溶形式在葡萄糖的动态平衡上起 作用，作为一种胰岛素调节激素。IAPP形成的淀粉样聚集物对许多细胞包括细 胞具有强烈的毒性作用3。另外有学说认为，人类胰岛素淀粉样多肽能够在细胞 膜上形成离子通道，这种离子通道可能是淀粉样多肽的毒性机制4。疯牛病：学名牛海绵状脑病（BSE），属慢性进行性致死性神经系统疾病， 以大脑灰质出现海绵状病变为主要特征。是由朊病毒引起的一种可传递性海绵状 脑病。朊病毒有两种构象PrPc和PrPsc。PrPc以螺旋为主，PrPsc则以片层结 构为主。牛的PrPc在自然状态下是以单体/二聚体平衡状态存在，但富含片层 结构的PrPsc不能以单体形式稳定存在，形成纤维状的多体聚。大量PrPsc的蓄积造 成神经元细胞的凋亡，凋亡细胞裂解释放出的PrPsc又可继续与其他正常PrPc作 用，最终出现神经系统症状。亨廷顿病（HD）：是一种神经退行性疾病。它是由蛋白质多聚谷氨酰胺（polyQ）延长引起的9种疾病之一，其特征是中枢神经系统的神经元中出现包涵 体和聚集体。包涵体和聚集体的主要成分是由含延长polyQ序列的HD多片段聚集 形成的纤维状蛋白质，是无膜包绕的结构，大小为57 m5。HD的发病机制主 要与polyQ的延长引起的毒性有关，有实验证实重复谷氨酰胺序列过度延长后， Huntingtin淀粉样纤维生成率明显增加，因此认为HD的发病机制与聚集过程密切相关6。表一 主要的淀粉样疾病和涉及到的肽段和蛋白临床症状纤维组分AD 疾病A 肽（1-40，1-41，1-42，1-43）Tau 海绵状脑病朊蛋白（全长或片段） 帕金森疾病-synuclein（野生型或突变型）额颞痴呆Tau（野生型或突变型）家族性 Danish 痴呆Adan 肽 家族性 British 痴呆Abri 肽 淀粉样变的遗传性脑出血CystatinC（minus 10 残基的片段） A 肽 肌萎缩性(脊髓)侧索硬化超氧化物歧化酶（野生型或突变型） 亨廷顿病 Huntingtin（polyQ 膨胀） 小脑性共济失调Ataxins（polyQ 膨胀） Kennedy 疾病 雄激素受体（polyQ 膨胀） 原发性全身性淀粉样变性 Ig 轻链（全长或片段） 继发性系统性淀粉样变性病血清淀粉样蛋白 A（片段） 家族性地中海热 血清淀粉样蛋白 A 老年全身性淀粉样变性Transthyretin（野生型或片段） 家族性淀粉样多发性神经疾病Transthyretin（超过 45 种变异体或片段） 血液相关淀粉样疾病2-小球蛋白 家族性淀粉样多神经病质载脂蛋白 A-1（片段） 型糖尿病胰岛淀粉样多肽（片段） 甲状腺管道样癌心房钠尿因子 溶菌酶系统性淀粉样疾病溶菌酶（全长，突变） 胰岛素相关淀粉样 胰岛素（全长） 人纤维蛋白原 链淀粉样疾病 人纤维蛋白原（ 链变异体和片段）另外，除了已知的淀粉样疾病外，许多未知变性疾病的分子机制可能与一些 其它蛋白在细胞内外聚合成淀粉样纤维有关（表二）。因此，最近的观点认为， 对蛋白错误折叠和聚合的分子机制的认识能够阐明淀粉样蛋白沉积疾病的分子 特性，并期望以此来阐明可能更多的相关疾病的病理学分子基础和生化基础。2.淀粉样蛋白沉积疾病形成机制：淀粉样蛋白沉积疾病的共同特征是纤维化聚合物成为细胞内含物或细胞外 淀粉物而出现，其聚合的分子基础是：蛋白错误折叠、特定多肽链丢失或蛋白不 能形成天然紧密包装的三维结构。在这些非天然状态中，蛋白包装松散，疏水核 心暴露在溶剂中，使其形成富含结构聚合物的趋势大大增强，并且形成的聚合 物能作为模板，吸引其它错误折叠或部分折叠分子，进而增加了聚合物的大小， 最终导致纤维状聚合物的形成7，8。研究表明，淀粉样蛋白沉积部位具有严格的选择性，特定种类的淀粉样蛋白沉积在特定的组织器官，实际上约有1/4的所谓系统性淀粉样变蛋白只沉积在某个器官中。例如，2微球蛋白来源的淀粉样蛋白易沉积在关节部位；甲状腺结合 蛋白来源的淀粉样蛋白易沉积在周围神经；载脂蛋白来源的淀粉样蛋白易沉积在 肾脏或心脏；角蛋白变性来源的淀粉样蛋白只沉积于皮肤组织；而免疫球蛋白轻 链可沉积在几乎所有组织器官中9。2.1 几种利于蛋白聚合的条件 引起淀粉样前体浓度增加的因素都能够引起沉积，例如正确折叠和部分折叠分子间平衡的变化、侵袭蛋白表达水平的增加、突变、环境改变或蛋白的稳定性 降低等。特定的突变可以在动态上帮助未折叠或部分折叠单体聚合成早期的原纤 维中间体而增强聚集。近期的数据表明一般的物理特性（例如疏水值、净电荷变 化和、结构形成的倾向），都能影响一个未折叠或部分折叠多肽链的聚合 7，10。 肽段或天然未折叠蛋白，例如带有特定突变的-synuclein和tau，能通过提高其疏 水值来增强其聚合能力。如果有一个利于特定构象修饰的模板，一个天然折叠蛋 白也可能错误折叠和聚合。以朊蛋白疾病为例，朊蛋白的聚合物能吸引天然折叠 的蛋白分子，使其发生重折叠和聚合而增加了这种聚合物结构大小11。这种行 为可以解释即使少量的聚合物也能通过个体间的传递而传播表型。近期的数据表 明除了朊蛋白以外，其它蛋白、肽段也能够对其自身天然折叠类似物传递其毒性 结构7。最后，履行蛋白折叠质量控制机制的损伤也有利于蛋白聚合。这些质量控制 机制能确保折叠或未折叠中间体通过分子伴侣的结合帮助而重新折叠或被泛素- 蛋白酶体途径降解7，12。但过去几年的数据表明，它们的这种重要作用被忽视了 13。质量控制系统中任何组分的特定失活突变或严格环境条件例如热激，氧化 应激或化学修饰都将损伤机制组分的活性或增加错误折叠或未折叠蛋白的数量， 从而导致分子伴侣和蛋白酶体不能负荷8。例如，作者在研究中先后发现，内质 网中的分子伴侣calnexin基因的敲除能引起鸡溶菌酶淀粉样突变体I55Q、D66H在 细胞内的降解被抑制，可是对于正常的溶菌酶的表达却没有明显的影响14。图 1 淀粉样蛋白沉积疾病形成机制（基于文献7修订）。2.2 淀粉样纤维具有共同的结构特性 在不稳定的条件下，一个蛋白或肽段由自然状态转化为错误折叠的片层构象，并通过非特定的作用力形成可溶的寡聚体，寡聚体进一步装配成一种类似于 串珠状的相互连接结构，称之为纤维状聚集体前体，这种无定形的聚集体形成特 定形态的原纤维或原纤丝，最终能生成成熟纤维。虽然形成聚合物的蛋白和肽段 在结构上有很大不同，但形成的淀粉样纤维却有共同的基本结构特性。通过生物 物理学技术，例如转化、低温电子显微法、原子势显微法和固态NMR得到了淀 粉样纤维的结构特性。典型的淀粉样纤维是直线状、无分支、612 nm宽，由许 多直径 1.52.0 nm的初级丝彼此扭成绳状结构7。但是这些技术不能得到其原子 水平的结构信息，几乎不重复的纤维本性使它们不适合X射线观察。这些技术描述了淀粉样纤维具有一个有序的分子间交联（cross -sheet）结构核心，每一个单体提供一对折叠片在此形成原纤维,它们的丝彼此平行并与主要的纤维轴 垂直。这种分子间交联结构是纤维的主要结构标志，与这些纤维的染色特性有 关。目前，在应用研究领域关注的是原纤维中间体形成原纤维和成熟纤维的结构 特性同聚合结构毒性之间的关系。过去七年的研究表明具有致病作用的主要是不 稳定的单体、非纤维状的寡聚体、在聚合途径中形成成熟纤维前的初原纤维。初 原纤维在临床症状表现之前就出现在组织中，因此解释了淀粉样沉积物的含量与 临床症状严重度之间无太大关联的疑点15 。早期的初原纤维的形态是直径为2.55.0 nm的球状聚合物，能自发形成链和不同大小的包含有一个中心孔的小“doughnuts”环，然后进一步能形成丝带，原丝和成熟纤维7，16。3.淀粉样蛋白沉积疾病的致病机理：目前，在蛋白沉积疾病中，至少在神经变性疾病中，临床症状最终归结于聚 合物对细胞的毒性效应（淀粉样蛋白假说）17。在外周淀粉样变性病中发现大 量的聚合物，它们通过阻止营养素的流动而损伤组织功能18。虽然过去有大量关于淀粉样聚合物引起细胞损伤的分子基础研究，但仍有许 多关于淀粉聚合物对生命系统产生影响的分子、生化和生物学特性需要研究。许多人认为无论是原纤维还是成熟纤维水平，含有毒性聚合物的细胞中淀粉 样聚合物共同的结构特性具有共同的早期生化修饰，这些修饰最终导致防御机制（尤其是分子伴侣和泛素蛋白酶途径）的损伤并通过吞噬或坏死使细胞死亡。大 量关于暴露于毒性聚合物或能产生聚合物分子的细胞中自由钙转变和活性氧簇 的研究都支持这个观点7。目前，提出了初原纤维的核心作用。大部分情况下，这些原纤维中间体聚合 物有最高毒性，许多研究表明它们是真正的毒性种类，而成熟纤维反而毒性较小 19。作者在美国NIH时所进行的酵母朊蛋白PSI+的实验结果进一步证明，这种 初原纤维在细胞内具有一定的数量平衡，并具有较强的SDS抗性，分子量在600-4000kDa之间20。 最近关注的是初原纤维亚群特别是淀粉样小孔，可能与淀粉样聚合物毒性有关，因而提出了一个累计毒性的共同早期生化机制21。1993 年，提出了淀粉样毒性的“通道假设”，在聚集早期过程中形成暴露出疏水表面的环状低聚物通过在细胞膜上形成小孔而引发毒性作用22，这种小孔的形成已经在几种聚集疾病蛋 白中发现，包括A肽段、PrPsc、 -synuclein和polyQ。其行为与几种细菌成孔毒 素行为一致，例如perfringolysin23。在哺乳动物中，穿孔素、膜攻击复合体上装 配的C5b-8/9 补体、细胞凋亡蛋白的BCL-2 家族都能通过在目的细胞膜上形成非 特异性的通道而发挥作用24。这些相似性说明了蛋白聚合物就像生物子弹一样 能通过形成非特异性膜孔，使离子含量不平衡而杀死细胞。还有其它学说也阐述了淀粉样聚合物毒性的生化基础。通过受体细胞中改变 膜通透性小孔的存在或吸入一些利于蛋白沉积和氧化应激的金属离子，例如铜离 子，而导致膜不稳定。得到的数据表明，受到毒性攻击的细胞能发生离子含量和 氧势变化8 。此外还有其它一些关于聚合物毒性的解释，例如polyQ 延伸的 huntingtin蛋白能够引起几种含有polyQ序列的转录因子共聚集，通过聚集疾病蛋 白的错误折叠减少分子伴侣和降解系统组分在细胞内活性而导致毒性作用等 25。许多观点认为蛋白聚合在医学和生物学中是比较普遍的过程。事实上，特定 突变蛋白的聚合物在更多原因不明的变性疾病中已发现。4.淀粉样蛋白沉积疾病调控机制淀粉样蛋白沉淀疾病的分子基础主要是基因变异、突变或细胞内环境变化（老化）决定的蛋白或肽段错误折叠。因此确保蛋白正确折叠的质量控制机制， 包括胞质溶胶和内质网中分子伴侣和泛素蛋白酶体途径具有重要作用。这些机 制主要生理功能是帮助多肽链的折叠以及避免那些错误折叠或不能正确折叠成 三维结构的多肽链间相互作用，从而加速它们降解。内质网中能够对错误折叠蛋白进行应答的机制主要有两种。一个是内质网专 有的应激应答，称为 UPR（unfolded protein response），它能够通过对 ER 中驻 留分子伴侣增量调节提高内质网对蛋白折叠能力来改变内质网。另一个是 ERAD（ER-associated degradation），专门识别末端错误折叠蛋白而且将它们从内质网 膜逆转座到胞质溶胶内，在胞质溶胶内它们可以被泛素-蛋白酶体途径降解。在多肽链合成中，分子伴侣能够避免蛋白与蛋白之间不正确相互作用来帮助 天然蛋白维持其功能构象。翻译错误、基因突变或后翻译修饰促进蛋白错误折叠，使蛋白暴露出疏水区域，能使其它相似蛋白通过不正确的相互作用形成溶解性低的蛋白聚集物。分子伴侣能识别错误折叠蛋白疏水区域，使它们重新折叠（例如 一条重要的途径是通过Hsp70、Hsp40 和其它辅助分子伴侣依赖于ATP进程）。 我们的研究已经证明细胞质中的Ssa1p（Hsp70 家族）对酵母朊蛋白PSI+聚集的 调控作用，主要是通过调控其裂解，限制朊蛋白作为种子（seeds）在胞质内繁 殖聚集物的能力20。辅助分子伴侣（co-chaperone）主要是通过改变分子伴侣底 物结合能力来作用，我们进一步研究表明辅助分子伴侣Stilp（一种Hsp70/90 组织 蛋白TPR辅助分子伴侣），能激活Ssalp（酵母细胞质中的Hsp70），促进底物结 合，缺失Stilp能促进PSI+繁殖，相反，缺失Feslp（一种Ssalp的核甘酸交换因子） 能帮助底物释放，减弱PSI+的聚集与繁殖26（图 2）。除了分子伴侣还可以利 用蛋白酶体的降解作用来避免蛋白聚集。这两种机制在功能上也是相互关联的， 已发现有几种组分不仅能参与底物蛋白折叠也与降解有关。例如蛋白酶体 19S 帽，有时可作为分子伴侣，促进蛋白天然结构恢复而不是帮助其降解。哺乳动物 Hsp70 分子伴侣的双重作用也很好地证明了这点。当与Hsp40 结合时能够促进折 叠，而当与Bag-1 和CHIP结合时，能够促进底物蛋白降解27。图 2Hsp70 系统对于酵母朊病毒的作用机制及参与的辅助分子伴侣（基于文献26修订）。 这种质量控制机制的高效性使大量在内质网中未正确折叠的成熟蛋白被清除。我们的研究表明多功能蛋白二硫异构酶（PDI），具有氧化还原酶活性和分 子伴侣活性，也能识别ERAD底物，参与到ER质量控制中。Eps1p是酵母中PDI 家族中唯一的一个ER中的跨膜蛋白，研究表明它对于鸡cystatin的表达，一种含- 12 -有二硫键的具有淀粉样倾向的蛋白，具有重要的调控作用：与野生型酵母相比，Eps1p的基因敲除导致鸡cystatin的分泌量明显上升，更出现了cystatin大量的聚合 物27。同样，Calnexin在酵母中作为膜结合分子伴侣是ER质量控制中的一个组分， 与糖基化蛋白相互作用。糖基化淀粉样鸡溶菌酶突变体D66H/G49N在Calnexin基 因敲除的酵母中表达量比野生型中多，表明对Calnexin的基因敲除导致ER质量控 制缺失14。但是，这种质量控制机制有时也有负作用，例如伴随囊性纤维病的 CFTR氯化物途径频繁突变干扰了这种多肽链正确折叠（折叠时也具有活性）， 被ER质量控制机制清除28。除了细胞内质量控制，也发现在细胞膜或细胞外空间中存在质量控制，包括 蛋白酶IDE，它能够消化处于单体或聚合物水平的A和其它聚集物前体29。在细 胞外液中也有大量分子伴侣存在，例如丛生蛋白30。丛生蛋白在体外能影响淀 粉样蛋白的形成。这些细胞外蛋白酶和分子伴侣影响蛋白错误折叠疾病机制并没 有完全确定，但它们在细胞外蛋白沉积控制上仍然具有重要作用。这些质量控制机制能确保折叠或未折叠中间体通过分子伴侣的结合，帮助其 重新折叠或被泛素-蛋白酶体途径降解。但是质量控制系统任何组分的特定失活 突变或在严格环境条件下，例如热激、氧化应激或化学修饰都将损伤机制组分活 性或增加错误折叠和未折叠蛋白数量，从而导致分子伴侣和蛋白酶体不能负荷， 最终机制失败。同时突变蛋白有时会逃脱这些机制的监测而引发许多疾病例如囊 性纤维症。除了质量控制机制，细胞内含有其他机制能够阻止蛋白错误折叠形成纤维化 聚合物，例如糖基化。细胞内糖基化机制的缺失会导致蛋白形成淀粉样纤维31。 另外，我们的研究表明，在细胞内对于溶菌酶和鸡cystatin的淀粉样突变体的糖 链的附加可以有效地抑制该蛋白形成淀粉样纤维，从另一个角度证明了这一点 32。5.淀粉样蛋白沉积疾病可能更加频繁：过去 5 年对蛋白聚合和累积毒性分子基础和发生率进行了大量研究，重新评 价了这个话题生物学和药学的重要性以及除去细胞中错误折叠蛋白和它们早期 的毒性聚合物分子机制的生物学重要性。蛋白错误折叠形成的聚合物一般呈淀粉 样，这种聚合是蛋白和肽段的本质行为，它取决于共同肽骨架的物理化学特性和高稳定性分子间 折叠片的内在特性。人类蛋白沉积疾病发病率增长与人类寿命增长有关，尤其是在发达国家。随 着年龄增长蛋白不可能在环境条件逐渐衰退和生物安全机制受损的条件下还能 维持正确折叠状态。因此，蛋白必须进行进化以增强其对聚合的抗性。而进化过 程中人类又将基因遗传给下一代。以这些原因为基础，可以想像除了已知的淀粉 样疾病外，在不久的将来由淀粉样聚合物的出现而产生变异疾病的数量也会增 加。事实上，越来越多变性疾病的淀粉样基础已经被提出（表二）。例如，肺病（由肺表面活性蛋白C形成淀粉样纤维是肺病肺泡蛋白沉积症的分子基础，表面 活性蛋白C的两个组成脂肪酸分开导致其构象变化，而形成聚合的富含折叠 的淀粉样纤维化聚合物）33、散发性包涵体肌炎（一种肌肉变性疾病，与帕金 森相似，由淀粉样前体蛋白和蛋白水解片段，在肌纤维中发生错误折叠和聚合 而导致空泡变性和肌纤维萎缩）34、HSS（hypotrichosis simplex of the scalp, 一 种由CDSN基因突变引起的常染色体类型秃头症，由CDSN聚合物引起）35、癌 症（抑癌蛋白p53 被诱导形成类似突变构象，形成富含折叠片毒性的纤维状聚 合物，能够通过与朊蛋白相似的行为吸引功能分子，使野生分子发生促肿瘤突变） 36、动脉血管中集中的蛋白沉积疾病（发生在老年人群中，由主动脉中淀粉样 蛋白引起，其由一个 50 残基片段组成的纤维构成，这个片段由乳脂球蛋白 lactadherin在内部分裂形成）37。表二其它由淀粉样聚集物引起的变性疾病 疾病聚集蛋白慢性肺病表面活性蛋白 C 视网膜营养失调 视紫质 Cataract（散发/先天性） 晶体蛋白 家族性角膜淀粉样疾病 乳铁蛋白 遗传性角膜营养失调 ig-h3 晶格角膜营养失调角质上皮素 假鳞片样脱皮？ 遗传眼脑病？ 眼咽的肌营养不良 PAPB2散发性包含体肌炎APP，Abeta动脉粥样硬化LDL/ApoB100FENIBneuroserpinDFNA9cochlin6.结论过去几年关于蛋白聚合和累积毒性分子基础和发生率的研究，再次评价了其 在生物学和药学上的重要性，并且提出了有关的分子机制在去除细胞中错误折叠 蛋白和早期毒性聚合物的生物学重要性。蛋白错误折叠聚合物一般是淀粉样类型 的，它是蛋白和肽段的本质行为，取决于共同肽骨架的物理化学特性和分子间 折叠片的内在特性。近期的研究证明蛋白和肽段的原纤维聚合物的内在毒性不取决于它们的氨 基酸序列而与它们共同的结构特性有关8。蛋白除了能够提供生物机能，它本身 也具有不利的一面，对细胞有种潜在的毒性作用。因此生物进化必须要控制蛋白， 利用其所有可能的益处而减少它们的聚合和毒性潜能。事实上，生物的进化已经成功达到这个要求了，蛋白和肽段错误折叠引起的 淀粉样疾病已经非常有限。但是，有观点表明任何少量的干扰因子都可能提高蛋 白聚合能力，说明了蛋白沉积疾病比以前更为广泛。事实上，近期关于人类基因 组序列变异性的数据统计其外显子包括大约 60000 单个核苷酸多形物，使得上述 观点具有更高的可能性38。至少一些变异体能够转变折叠和错误折叠分子间的 平衡而增加了后者的浓度。另一种可能性与实验胚胎学（基因组的复杂变化，例如DNA甲基化或组蛋白 乙酰化，不影响DNA序列调整基因的表达）联系起来；后生因子在常见的疾病 例如癌症的发展中发挥了重要的作用39。老化伴随着DNA甲基化的变化，可以 向上调节特定蛋白的表达，刺激它们的聚集和在细胞内的聚合40。例如，在帕 金森疾病病人中编码淀粉样前体蛋白基因的甲基化状态分析表明了甲基化程度 的降低可能导致APP表达增加因此提高了A肽在细胞内的水平41。过去几年的研究都支持这个观点：很多分子起源不明的变性疾病（无论是散 发的还是家族的）和多种类型癌症都可看成是淀粉样疾病或是与淀粉样相关的疾 病。虽然不是所有的研究都支持这个观点，但是提出了蛋白沉积疾病是更普遍疾病的观点，而且能够解释很多病理学情况。近来发现，越来越多的变性疾病都与受袭组织和器官中错误折叠蛋白聚合成 淀粉样纤维有关。这样的信息对于发展治疗措施具有很大的价值，基于已知淀粉 样疾病蛋白和肽段的聚积机制，可以了解更多相关疾病的病理学分子基础和生化 基础，对它们的治疗也与治疗已知淀粉样疾病的方法相同。参考文献（五号，黑体）1 Smale G, Nichols NR, Brady DR. 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