特殊类型糖尿病303505.doc

3型（特发型）约50%患者既不伴脂膜炎亦无自身免疫病。此型起病较早，平均在10岁左右，但可晚至60岁，亦以女性为多见。上述1型及2型之间可有重叠，亦即有的患者既有脂膜炎又伴自身免疫病。两型之间除2型患者起病晚于1型外，2型患者中黑棘皮病、高甘油三醋血症、糖尿病及肝肿大发生率均明显高于1型（表20-6）7飞（二）发病机制1型和2型均与免疫异常有关，前者可能为固有（自然）免疫反应异常，后者为自身免疫机制参与。AGL必须与饥饿、神经性厌食、癌症、艾滋病及严重结核病等消耗情况，甲状腺功能亢进症、吸收不良综合征、肾上腺皮质功能不全等明显消瘦及恶病质情况相鉴别。二、获得性部分性脂肪营养不良症至2004年已有近250例获得性部分性脂肪营养不良症（acquired partial lipodystrophy，APL；Barraquer-Simons综合征）的报道。（一）临床表现本病有以下临床特点。（1）起病多在儿童和少年，女性明显多于男性，比例约41。（2）在数月或数年内渐起皮下脂肪逐渐丧失，累及面、颈、上肢、胸及腹部，以头端较明显而尾端较轻，乳房内脂肪亦可消失而仅存腺体。相反，臀部及下肢皮下脂肪并不丧失或反而增多，尤其是女性。骨髓腔及眶后脂肪仍保存。（3）胰岛素抵抗及所伴代谢异常较少见，程度轻。糖尿病及糖耐量受损患病率仅6.7%及8.9%。肝大及明显高甘油三醋血症很少见。女性APL患者可正常娃振。（4）在脂肪组织萎缩出现数年后约20%患者可发生2型膜性增生性肾小球肾炎，可出现明显蛋白尿及显微镜下血尿，并可发生肾病综合征。40%50%患者可在10年左右进展到终末期肾病。（5）约2/3患者循环补体C3水平降低，但是其他补体成分如C1q、C4、C5、C6、因子B及因子P（备解素）水平正常o低C3水平与循环内出现一种多克隆免疫球蛋白自身抗体C3肾炎因子（C3nephriticfactor，C3NeF）有关，约80%APL患者可检出循环C3NeF。低C3补体血症降低网状内皮系统对细菌或病毒所致组织损伤形成的免疫复合物的补体中介调理作用。免疫复合物在肾小球毛细血管沉积可能致膜性增生性肾小球肾炎。出现膜性增生性肾小球肾炎者，低C3水平较多见且脂肪营养不良发病较早。由于C3缺乏，患者易反复发生感染，尤其是奈瑟菌属脑膜炎。（6）约10%患者可伴自身免疫病。最多见为红斑狼疮，其他如类风湿关节炎、颜动脉炎及青年型皮肌炎，抗核抗体及抗双链DNA抗体亦可呈阳性。（二）发病机制目前认为本病是自身免疫病，与C3NeF有关（图20-9）78J。选择性补体途径是机体针对入侵微生物的重要防卫线。其激活及作用放大同时发生。微生物激活补体途径后，补体C3转换酶将补体C3裂解为C3b是重要起始步骤。在存在续离子情况下，C3b与酶原Czymogens）因子B结合形成C3b-B复合物。继而，因子D（又称adipsin，一种丝氨酸蛋白分解酶）激活了C3b-B复合物中的因子B，然后在存在备解素的情况下解离出Ba后形成活性C3b-Bb转换酶，此转换酶将C3分解为C3b及C3a两个片段。C3b片段进一步使此途径放大。C3b-Bb可由调节因子H及I灭活。血浆因子H浓度高可迅速与C3b-Bb结合，故可防止此途径过度放大，以致过多消耗补体C3。存在C3NeF时，C3NeF可与转换酶的C3b上的表位结合形成C3b-Bb-NeF，后者对因子H不敏感，以致转换酶的半寿期延长16倍。该转换酶的持续作用导致此途径不断放大，补体C3过分消耗。此外，&俗、结鸟，；，毡，.（.；二自且-.-.KUH扫唱旷阳血事Lur-1d句JCCBM酣-wBa因子D备解素C3b-H因子H不稳定活性转换酶C3NeF寸C3b-Bb-NeF稳定转换酶作用放大圈图20-9选择性补体途径的激活和放大与臼!leF的影响C3NeF可致表达因子D的脂肪细胞溶解。所以C3NeF不但引起低C3血症，而且使脂肪细胞减少。晚近对9例本病患者进行纤层蛋白白基因筛查发现4例患者中纤层蛋白白（LMNB2）基因存在三种突变，分别为内含子1-6CT、外显子5R215Q和外显子8A407T，提示本病可能有遗传易感性参与发病阳。三、应用抗逆转录病毒疗法的人类免疫缺陷病毒感染者出现的脂肪营养不良症当今世上约有4000万以上人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染者。新的治疗药物及方法使HIV感染者的生活质量和生存率明显改善，但是却带来了治疗的副作用一一明显的脂肪营养不良症伴代谢异常。目前多称之为HIV感染者的脂肪营养不良症。ipodystrophyinhumanimmunodeficiencyvirusinfectionpatients，LDHIV），又称HIV相关脂肪萎缩综合征（HIV-associatedlipoatrophysyndrome，HALS）。与LDHIV有关的治疗HIV的抗逆转录病毒药物可分为三类：核音或核昔酸类似物逆转录酶抑制齐Jj（nucleotideandnucleosideanalogsreversetranscriptaseinhibitors，NRTI），如本文所述及的药物齐多夫定（zidovudine）、司坦夫定（tavudine）、拉米夫定（lamivudine）、阿巴卡韦（abacavir）及替诺福韦（tenofovir），还有去瓷肌昔（didanosine）。非核昔类逆转录酶抑制剂（NNRTI），如艾法韦仑（efavirenz）及奈韦拉平（nevirapine）。蛋白水解酶抑制剂（proteaseinhibitors，PI），如利托那韦（ritonavir）、安普那韦（amprenavir）、洛匹那韦和利托那韦（lopinavir/ritonavir）、沙奎那韦（saquiavir）及奈非那韦（nelfinavir）等。PI是高活性抗逆转录病毒疗法（highlyactiveantiretroviraltherapy，HAART）内的主要成分。HIV的蛋白水解酶可将逆转录病毒的种群特异抗原gag（groupspecificantigen）多功能蛋白切割成功能性亚单位。应用PI可抑制病毒蛋白水解成熟，以致病毒不能感染新细胞例。1998年第1例LDHIV报道以来，LDHIV已是目前人类中最多见的脂肪营养不良症。几乎所有PI类药物均可致LDHIV，NRTI亦可致LDHIV，对NNRTI则尚无定论81J。应用PI者中，用药时间长，J飞'.'，'='.'"、7"士，喝哩育、：；，-号坏.LDHIV患病率高。例如，应用含凹的HAART短于1年者LDHIV患病率为17%，而治疗1年以上者达43%0HAART治疗时间每增加6个月，患者发生LDHIV的风险就增加45%。此外，两种PI合并应用尤其是利托那韦与沙奎那韦合用或在年长患者中LDHIV患病率亦较高例，但。（一）临床表现悦，也叫本病有以下临床特点。（1）脂肪营养不良体脂变化见于40%"'-'50%用HAART患者。多在治疗后3"'-'6月后出现。患者的面部、四肢及臀部皮下脂肪营养不良，出现面颊内陷、四肢肌肉及浅表静脉突显。患者的颈前及颈背部、躯干、腹腔内、乳房、肝及肌肉内却可有脂肪积聚，出现双下债、"7（牛背"、中心性肥胖及乳房增大等体形变化。患者可因体形明显变化而不愿继续HAART治疗。40例前瞻性随访中可见在治疗最初6月肢体皮下脂肪反见增加，嗣后2年半中呈进行性减少，而腹部脂肪在治疗开始后即见逐渐增加，在以后2"'-'3年间逐渐稳定在较高水平（图20-10）85J。在应用HAART治疗出现LDHIV的患者中，循环脂联素水平及组织脂联素基因表达均低于未出现LDHIV者闷。应用NRTI类药物者亦可见脂肪分布变化。其中司坦夫定及拉米夫定，尤其是两者合用时皮下脂肪营养不良及脂肪再分布较为多见。但患者少见高胰岛素血症或血脂异常，血糖亦多正常。此外，应用NRTI类药物的患者却常有恶心、疲乏、体重降低、肝大及肝功能异常，甚至有腹水及血乳酸增高。很可能应用NRTI者引起的是另一种脂肪减少及分布变化情况，与HIV感染者的消耗状态及脏器功能不全混合存在。NRTI与PI合用时则可促进LDHIV发生或加重。学I，.，飞、.-副I'/-飞ioL二人之：坦嚣制.Dr-15-30随访时间（周）：024随访例数（n）：401930腹部脂肪（2）血脂异常未用凹的HIV感染者常见血总胆固醇、LDL一胆固醇及HDL胆固醇水平降低而血甘油三醋水平增高。高甘油三国旨血症与肝脏VLDL合成增加及循环甘油三酣清除减少有关。应用PI治疗后可见血总胆固醇及LDL一胆固醇回升，而HDL胆固醇仍然处于降低状态。50%"，-，70%应用PI治疗者可有高甘油三醋、高总胆固醇及高LDL一胆固醇血症，有时Lp（a）亦见增高。应用利托那韦或两个PI药物时可见严重高甘油三醋血症伴乳康血症、皮彦样黄瘤及急性胰腺炎。大组横断面研究结果见到，应用含PI的HAART、仅用NNRTI、仅用NRTI及未治疗共4组HIV感染患者中，高甘油三醋血症（2.3mmol/L）频率分别占40%、32%、23%及15%；高总胆固醇血症（6.2mmol/L）分别占27%、23%、10%及8%；低HDL一胆固醇血症分别占27%、19%、25%及26%87J。（3）胰岛素敏感性降低、高胰岛素血症及糖尿病目前认为LDHIV者的糖尿病主要发病机制是胰岛素抵抗。临床应用PI以前，HIV感染者表现为周围组织胰岛素敏感性增高、空腹血糖及胰岛素水平降低。应用含PI的HAART治疗者胰岛素抵抗患病率为50%，仅用NRTI者为25%。用PI6个月者胰岛素抵抗较多见。患者的高胰岛素血症并不严重，故LDHIV者黑棘皮病、月经紊乱和多囊卵巢很少见口，81J。联合应用PI和NRTI者在3年内糖尿病患病率比对照者增高3倍。扩展高胰岛素钳夹研究表明，有LDHIV的患者比无LDHIV者周围组织葡萄糖处置率有减低，主要是由于非氧化性葡萄糖代谢缺陷所致。比较患者联合应用PI与NRTI治疗前后，可见治疗后空腹血浆葡萄糖水平均见增高，钳夹试验表明胰岛素敏感性降低50%左右而1相胰岛素分泌减少25%左右闸，89J。应用PI类药物后出现胰岛素抵抗及（或）糖尿病的HIV感染者改用NNRTI类（多数改用奈韦拉平或艾法韦仑）或改用NRTI类（多数改用阿巴卡韦）后，可见胰岛素抵抗改善和血糖降低。必须指出，属于NRTI类的去起肌昔（二脱氧肌昔）存在胰腺直接损伤作用。用药者可出现胰腺炎和糖尿病。去美圣肌昔与另一NRTI类药物替诺福韦合用者在12个月观察期中，糖尿病发病率（11.4%）明显高于单用去究肌昔（5.3%）和单用替诺福韦者（0%）。停药后血糖水平可下降阳。（4）代谢综合征对710例HIV感染者采用美国国家胆固醇教育计划一一成人治疗组田的诊断标准进行分析，见到代谢综合征的患病率为17%。代谢病组成成分中以高甘油三醋血症为最多见，以下依次为低HDL一胆固醇血症、高血压、腹型肥胖及高血糖。Logistic回归分析中显示除年龄、BMI外，当时或以往应用PI是独立风险因素91J。（5）动脉粥样硬化应用PI的患者早发颈动脉内膜增厚频率为52.7%，而健康对照者仅6.4%。大组研究中表明长期治疗者心肌梗死或任何缺血性血管病事件发生率增加。抗HIV药物副作用资料收集组（DataCollectiononAdverseEventsofAnti-HIVDrugs，DAD）分析见到，应用联合药物治疗者在治疗初46年间的心肌梗死发病率增加26%。长期应用HARRT者在最初7年中，发生心肌梗死的风险持续增长；心肌梗死的风险与PI药物有关而与NNRTI药物无关叫。（6）瘦素治疗近年亦有应用重组人甲硫氨耽瘦素治疗LDHIV患者的报道绍，叫。例如对8例LDHIV伴空腹血甘油三醋水平300mg/dl及瘦素水平3ng/ml者，于皮下注射人瘦素治疗6个月，初3个月予0.01mg/（kgd），后3个月予0.03mg/（kgd），分2次注射。治疗后见到内脏脂肪减少32%，内源葡萄糖生产、空腹血胰岛素和葡萄糖水平降低，异常血脂谱亦见改善93J。LDHIV应与HIV感染者的消耗状态相鉴别（表20一7）82J。J斗，4*q冻山川无一­AN心/成显力lpu明Ee失廓am|曰一丧轮同一肪肉变加脂肌多多不-m-部及增增或面脉肪背肪块一无及静脂川大脂织一=围表部性房脏重组一一周浅颈叼乳内体瘦一有一、一正用PI+NRTI治疗用NRTI治疗+十+NA十NA十十+十/一t/一NA艾滋病消耗状态十拮1L、.-_.，-：t："，1*咱._'C'T、.毛-.，-.乡（二）发病机制抗逆转录病毒药物治疗致脂肪营养不良症的机制尚未阐明。PI类药物的研究结果认为PI可抑制脂肪细胞分化并促进脂肪细胞凋亡。PI类药物作用于HIV蛋白分解酶的催化结构域。该结构域与人类的两个脂肪代谢调节蛋白的结构域同源，其中之一为胞质视黄酸结合蛋白1（cytoplasmicretinoicacidbindingprotein1，CRABP-1）。因此PI类药物可抑制由CRABP-l修饰和细胞色素P4503A中介的顺式9一视黄酸与PPARG形成异二聚体，引起前脂肪细胞分化为脂肪细胞的速率降低伴脂肪细胞凋亡增加。其后果是脂肪组织营养不良、甘油三醋存储减少和游离脂肪酸释放增加叫。各PI类药物对脂肪细胞分化的抑制程度不一，洛匹那韦和奈非那韦有抑制作用而安普那韦元抑制作用。另一个与HIV蛋白分解酶的催化结构域同源的人类蛋白是LDL受体相关蛋白（LDLreceptorrelatedprotein，LRP）0PI类药物与LRP结合可致肝脏摄取乳康微粒减少和内皮细胞的甘油三醋清除率减少，由此致高甘油三酶血症，此可参与LDHIV者的胰岛素抵抗间。NRTI类药物中致脂肪组织萎缩机制与PI有所不同。NRTI不但抑制逆转录酶，尚抑制脂肪细胞内线粒体DNA聚合酶，以致线粒体DNA复制受抑制，引起细胞色素C氧化酶活性降低及脂肪酸自氧化受损。用NRTI者15%20%呈现线粒体毒'因81J。线粒体能量代谢障碍导致细胞凋亡可能是NRTI致脂肪萎缩的原因阳，亦是NRTI致脂肪组织营养不良症时常伴肝功能异常、肌病、神经病变及引起乳酸生成增加并发乳酸性酸中毒的原因。不同NRTI对各器官线粒体毒性程度不一。司坦夫定和齐多夫定对脂肪细胞的线粒体DNA聚合酶有抑制作用，前者最强，而阿巴卡韦却很弱。两个NRTI药物合用以及NRTI药与去起肌昔合用时则增强线粒体毒性81，83J。四、获得性局限性脂肪营养不良症（一）临床表现获得性局限性脂肪营养不良症（acquiredlocalizedlipodystrophy，ALL）表现为体表一处或多处小范围的皮下脂肪丧失，其边界清楚，病变处表皮明显下陷。此种情况不会引起胰岛素及糖脂代谢异常。（二）发病机制有以下几种情况。（1）药物最常见的是皮下注射胰岛素。除了制剂不纯之外，局部脂肪酶的作用、反复注射损伤或自身免疫机制都有可能参与。患者可存在高滴度抗胰岛素抗体，病变部位可有免疫球蛋白A与补体C3沉积，局部应用糖皮质激素有效，这些均支持免疫机制参与。除胰岛素外，糖皮质激素如去炎松及抗生素亦可引起。（2）压力体表任何部位反复加压可因局部微创或灌注减少，亦可致局限性脂肪营养不良症。去除斥力后可改善。（3）急性脂膜炎有时可仅致局限性脂肪营养不良症而不扩展，患者可呈抗核抗体或抗双链DNA抗体阳性，甚至可伴红斑性狼疮。（4）离心性局限性脂肪营养不良症在日本、韩国及新加坡见到此种患者，多在3岁前起病，表现为腹部皮下脂肪营养不良并呈离心性扩展，周边可有轻微红斑及脱屑。组织学检查可见脂肪组织营养不良，其外周有淋巴细胞及组织细胞浸润。半数患者可伴局部淋巴结肿大。病变多在38岁间消失，但半数患者中以后还会复发。本病病因不明。（5）特发性不属于上述类型的局限性皮下脂肪营养不良症。脂肪营养不良症与肥胖及老年一样都存在脂肪组织调节紊乱（dysregulation），都有明显脂肪细胞功能缺陷及体脂异位分存，伴明显代谢紊乱所致糖尿病等临床后果。近年来脂肪营养不良症的病因学研究表20-8各种脂肪营养不良症的临床情况比较家族性部分性脂肪营养不良症（FPLD）FPLD2（LMNA突变）FPLD3糖尿病非糖尿病（PPARG突变）青春期青春期青春期到成人正常正常正常到超重先天性全身性脂肪营养不良症（CGL）获得性全身性脂肪营养不良症（AGL）通常20岁正常到降低获得性部分性脂肪营养不良症（APL）通常20岁正常HIV感染者的脂肪营养不良症（LDHIV）任何年龄通常正常CGL1（AGPAT2突变）生后即见正常到降低CGL2（Seipin突变）生后即见正常到降低起病年龄B孔11脂肪分布面部脂肪丧失眶后/掌腑脂肪丧失+O+十十+O+十+眶后元丧失，掌眶后无丧失，掌距丧町丧失不一失不一十+c远+十+，但是端较明显）下肢脂肪正常或增多干ottttttttotttttttto干o0十+十十十+少见O+O+十+O-v-vlv+-v-vlv+|审+-v+lJW'llwvtlwv-v-vlv+lv-v-v十-viv-v+千千千+tttt千千千tttOtttt躯干脂肪臀部脂肪骨髓脂肪脂肪肝临床表现糖尿病tttttttt如有自身免疫病则常见儿童到成人可能有很常见常见可能有闭经或多囊卵巢糖尿病起病高血压黑棘皮病多毛性发育/功能青少年少见有可能有无变化10岁少见有可能有常有外生殖器假性肥大35-45岁左右有有少见可能有外生殖器假性肥大，偶见多囊卵巢约50%青少年到成人有通常有常见常见月经异常或多囊卵巢成人，45岁可能有少见不常见少见多囊卵巢成人可能有少见少见男性常有雄激素不足，女性多囊卵巢少见可能有有有少见偶见多囊卵巢早发冠状动脉病代谢参数空腹胰岛素增高甘油三醋增高HDL一胆固醇降低游离脂肪酸增高瘦素脂联素C反应蛋白增高其他临床表现十十+十十+十十+十十十+O十+铃。+未明未明ttttttttttt簧tt铸未明未明不伴智能缺陷，可有智能发育延可有心肌病及骨囊滞，心肌病风险高于肿CGLl，可能有骨囊肿注：o=-无；卡十十斗卡=不同程度增加.§增高；'t'".申t=不同程度减少或降低。.来根据突变类型细分。十十+十十O+O+tt+十+O十O十ttttt+十十+十+O+未明tttt未明亚型：脂膜炎型、自身免疫型、特发'性+十十+十+O+O+OtttttttO十O+十O+O未明tt未明伴低补体C3血症，自身免疫病，膜性增生性肾小球肾炎+十十+十+十十+十十十+十O个个tttO+付1飞-.-；：忌t'，."."；"负、干：4哇；i-_.，.毛也F乡.的快速进展，使我们对脂肪细胞和（或）组织的生理作用及病理后果有了深一步的认识。脂肪营养不良症所伴的胰岛素抵抗、高夷岛素血症及糖脂代谢异常，在较大程度有赖于脂肪组织过少和（或）萎缩的部位与程度，以及伴随的脂肪向腹内再分布和向肌肉及肝组织等分存的程度（图20-11）12J。尽管各种脂肪营养不良症的脂肪营养不良病变部位、程度和发展上各自有其特点，但是各病的变异程度较大，尤其在发展过程中各脂肪营养不良症之间可能有雷同或重叠之处（表20-8）1飞所以目前临床鉴别诊断有时仍有难度。近年应用瘦素小样本开放临床试验治疗脂肪营养不良症已见到明显疗效，但尚待积累更多证据后进行疗效总结及确定治疗规范。CGLl：1目光反件全身|吁：脂肪背持不良症；CGL2：2W先krt全身性脂肪if1弄不良li；FPLD：家族性部分rl：）脂肪仔持平良症：MAD：F饵月支主；品发ff1良：AGL：获得性Zf：n脂肪营养丰良症；APL：获得性部分性脂肪营养不良症：LDHIV：HIV感骂；fl'的脂肪，；，：；n1E'J；lil；ALL：获得性局限性脂肪营养不良为主；SHORT：SHORT综什征第二十一章 遗传综合征与糖尿病遗传综合征是指由基因组或基因结构变化引起个体的器官组织发育、代谢及功能缺陷所致的多种临床表现组合情况。这些遗传综合征的遗传方式多种多样。世界卫生组织（WHO）和美国糖尿病学会（ADA）1，2J糖尿病分型中的第三型特殊类型糖尿病第八亚型为"有时伴糖尿病的遗传综合征"。这一亚型所包括的各种遗传综合征的糖尿病患病率不一，通常仅在部分患遗传综合征的家系及（或）家系成员内见到。各种遗传综合征伴随的糖尿病发病机制亦不相同。有时将此类糖尿病统称为综合征型糖尿病早年较全面地从文献上收集伴糖尿病的遗传性疾病资料是在20世纪70年代。在DavidL.Ri盯lOIn与R.NeilSchimke的著作内分泌腺的遗传病一书中收集了32种伴糖耐量异常的遗传病3J030多年来已积累了更多且更丰富的遗传病伴糖尿病，包括综合征型糖尿病的临床资料。更重要的是，通过分子遗传学研究解析了许多遗传病伴糖尿病在基因组DNA上的致病基因座并确认了致病基因及其突变性质，进而由基因产物功能研究阐明了这些遗传病本身及其伴随的糖尿病的发病机制。这些研究对深入认识人类血糖水平的生理调控及血糖增高的分子病理机制已经而且将继续起重大作用，并已在改变着糖尿病这个临床血糖增高情况的治疗理念和措施。可见，临床认识及发现这些遗传病伴糖尿病的患者无论对糖尿病研究和临床诊疗都至关重要。WHO和ADA等组织提出的糖尿病分型中列出了10个伴糖尿病的遗传综合征作为例示，本文将涵盖更多遗传综合征型糖尿病，介绍其多样的遗传学发病机制、主要的临床表型以及其糖尿病的发病机制和临床情况。单基因遗传病中最多见且研究久远及较深入的是由孟德尔传递方式引起的遗传病。孟德尔传递方式细分有10多种，主要可归纳为常染色体及伴性遗传两大类，各类中又有显性及隐性遗传之分。以下仅叙述临床糖尿病中最常见的几种传递方式的特点。（D常染色体显性遗传（图21-1）呈完全显性传递方式的家系中可见到：家系内所有的患者均为杂合子，即患者从亲代传得的两个等位基因中一个是致病突变基因，另二个是正常基因。患者的双亲一方是杂合子患者，可是父亲亦可是母亲。患者的同胞中约半数发病，男女的发病机会均等。患者的子女亦半数发病，男女发病机会均等。家系内疾病呈垂直传递，在完全显性传递情况下，每代均有患者。由于致病基因杂合子个体本身的综合遗传背景以及生存过程中经受的环境因素的共同影响，可致家系杂合子携带者的临床表型显现程度轻重不一或起病早晚不一，甚至有时不显现（non-penetrance），以致家系、一、町，?为盎队气，凰，.-性性男女常常正正口。者自b性性男女故故已已/归e'男性患者/突变杂合子"女性患者/突变杂合子女性突变杂合子未外显，先证者（2）常染色体隐性遗传（图21-2）可见到：家系内所有患者通常为致病突变纯合子，即患者分别从父方和母方传得相同性质的基因致病突变，即具有两个突变性质相同的等位基因。但是，有时患者的两个致病等位基因的突变性质并不相同，即患者分别从父方及母方传得不同致病突变，而呈突变复合杂合子囚非患者/杂合子携带者i冲lv酌吼忌.­-胁'（compoundheterozygous）。患者的双亲均为致病突变杂合子携带者，突变性质可相同或不相同。1/4同胞发病，1/2同胞为不患病的杂合子携带者，另1/4同胞正常，男女发病机会均等。患者的子女中1/2为杂合子携带者，男女均等。家系内疾病不呈逐代连续传递。近亲婚配多见，有近亲婚配家族史者多为突变纯合子。在闭塞孤居群体中亦较多见。（3）X连锁伴性遗传（图21-3）常见的是X连锁伴性隐性遗传，突变基因在X性染色体上，有以下特点：家系内所有患者均为男性。如果女性携带致病突变的X染色体未被灭活，则可有轻微症状。患者的亲代中母亲是突变携带者。患者的同胞中1/2兄弟为患者，1/2姊妹为携带者。患者的子女中，儿子不是患者亦不会是携带者，女儿均为携带者。家系中逐代可见患者，均为男性，但是不呈垂直传递，见于舅父、姨表兄弟及外甥中。X连锁伴性显性遗传与常染色体显性遗传相似，只是男性患者的儿子均不患病而女儿均患病；女性多为杂合子发病，病情轻于男性。一、Wolfram综合征（DIDMOAD综合征）（一）发病机制现已明确90%95%的Wolfram综合征家系是由于染色体4p16.1的Wolfram综合征1基因（WFS1）突变所致4J0WFSl基因总长33.4kb，有8个外显子，前7个均短而外显子8相对很长。WFSl主要在脑、膜及心肌内表达。基因表达产物被称之为Wolframin，由890个氨基酸残基组成，有8个跨膜节段。Wolframin是膜糖蛋白，仅在内质网表达，与内质网应激的未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse，UPR）有关（见第十一章'内质网应激与糖尿病）5，6J0Wolframin与保持内质网内钙浓度有关。敲除WFSl的HEK293细胞内质网内游离Ca2+浓度降低，而WFSl表达过度则细胞内质网的游离Ca2+浓度增高7J0Wolframin有利于消除内质网应激，WFSl基因突变致UPR反应过强而致胰岛细胞凋亡。敲除WFSl的小鼠的胰岛细胞块减少，凋亡增加，细胞内质网扩张，与内质网应激有关的标志如Bip蛋白基因等表达增加8J。Wolfram综合征呈常染色体隐性遗传，即个体需要有2个功能丧失（lossoffunction）性突变等位基因方才发病。患者的突变可为纯合子或复合突变杂合子。前者多有近亲通婚，此在中东地区较多见。目前已发现100多种突变，散在于编码区。在5个无亲缘关系的意大利患者家系中均呈WFSl454密码子16个bp缺失町，而在西班牙患者家系中多见外显子4有16个bp插入，提示存在始祖效应10J。我们在2个中国人Wolfram综合征家系研究中见到2个新的WFSl突变纯合子，分别为F417del及Y534Do2个家付1、，.-.，_：J均经气.，.'"：'.-；.图21-4中国人Wolfram综合征患者的WFS1基因突变家系图突变检测结果标在家系成员F；MM为突变纯合子.NM为突变杂合rNN为野'1：纯合f（二）临床表现Wolfram综合征患病率在儿童中为1/70万1/10万。糖尿病、视神经萎缩、尿崩症及神经性耳聋是Wolfram综合征的4个主要表现，所以又称尿崩症一糖尿病一视神经萎缩一耳聋综合征（diabetesinsipidus，diabetesmellitus，opticatrophyanddeafnesssyndrome，DIDMOADsyndrome）0"伍床表现分析可见，糖尿病及视神经萎缩较早出现，确诊者必有此2种表现。尿崩症及神经性耳聋仅见于2/3患者。仅12%r-.J54%患者4个表现俱全（图21-5，表21-1）o11-15J（D糖尿病，最早出现。95%（42/45例）需用胰岛素治疗，38%（17/45例）有酣症。胰岛p细胞分泌功能多呈明显减损（图21-6）。对26例本病患者与52例诊断年龄及病程匹配的1型糖尿病患者比较，见到本病患者Ale水平较低，每日胰岛素治疗需要量小于1型糖尿病者C16，且本病肾及视网膜病变亦较少见川，17J016例本病患者予检测胰岛及甲状腺自身抗体，结果均为阴性。（2）视神经萎缩（图21-7），起病早，视力逐渐减退至失明。检查可见视神经萎缩、视野缩小及视觉诱发电位异常，但无视网膜色素变性。（3）中枢性尿崩症（图21-6），起病晚于前者，呈典型尿崩症症状及检查结果，对垂体后叶加压素有良效。约半数以上患者有泌尿道扩展及膀脱功能异常。（4）耳聋（图21一的，起病亦较晚，呈高频神经性耳聋。（5）中枢神经系统异常（图21-9），磁共振检查常见小脑、脑干或全脑萎缩伴第三脑室扩张，垂体后叶及视神经信号缺如。脑电图检查可见异常。患者可有眼球震颤及小脑性共济失调。（6）其他内分泌功能异常，常见。下丘脑垂体功能检查可见低血糖诱发的生长激素和皮质醇反应不足、血浆IGF一1水平低、ACTH水平低以及基础或促甲状腺激素释放激素（TRH）兴奋后催乳素（PRL）水平高。男性可有原发性性功能减退，女性可有初潮延迟及月经不规则。（7）本病患者平均寿限为30岁，60%在35岁以前死亡17J。WFSl基因突变亦见于非Wolfram综合征患者家系。近年发现，仅呈低频（2000Hz）神经性耳聋Clow-frequencysensorineuralhearingloss，LFSNHL）的常染色体显性遗传病患者家系中WFSl基因突变并非少见18J。此种患者不但遗传方式不同于Wolfram综合征，而且不呈多系统器官组织异常。患者的听力异常早现，多在10岁内起病，可伴耳鸣但无眩晕，病情进展极慢，多不致明显耳聋18J。此外，近年大样本群体研究表明WFSl基因的常见变异与2型糖尿病相关联四。以往曾认为Wolfram综合征与线粒体基因有关，但是对19个家系30例患者筛查未见线粒体DNA病理性突变4，9J。除WFSl基因突变外，近年曾报道4个近亲通婚的约旦Wolfram综合征家系，临床表型共同特点是均无中枢性尿崩症，且伴出血倾向及胃肠道溃殇。其中3个家系的致病基因位点定位在染色体4q22q24。该位点被称之为WFS2位点叫。进一步研究发现，这些家系间虽无亲缘关系，但均为高保守铸指基因ZCD2的E37Q突变所致。该错义突变尚致拼接异常使终止密码早现。ZCD2基因亦在内质网表达，产物命名为内质网膜间小蛋白（endoplasmicreticuluminter-membranesmallprotein，ERIS）。初步研究表明ERIS亦调节内质网向胞质释放Ca2+，但是与Wolframin没有相互作用21J。二、Werner综合征Werner综合征是早老疾病之一，患者在青春发育期后逐渐出现早老现象，到40-50岁之间因动脉粥样硬化心血管病或恶性肿瘤而死亡。Werner综合征是与人类正常衰老最相近的疾病。曾研究正常青年、正常老年和Werner综合征患者的成纤维细胞基因表达情况，在含6912个基因cDNA的微阵列比较中，正常老年人（平均年龄90岁）和Werner综合征患者（平均年龄29岁）间91%表达一致，3%表达仅见于Werner综合征患者，另6%表达仅见于正常老年人；正常老年人以及Werner综合征者与正常青年人（平均年龄22.5岁）之间的表达有63%不同22J。解析Werner综合征的发病机制有助于认识人类的衰老现象。（一）发病机制本病在1904年由OttoWerner首先报道。迄今已见千余例。根据200个家系分析表明本病呈常染色体隐性遗传问。1996年确认80%-90%本病患者是由于位于染色体8p12-p1l.2的Werner（WRN）基因突变所致。WRN基因有35个外显子，编码含1432氨基酸残基的蛋白。WRN蛋白属于RecQ型解螺旋酶家族，与大肠杆菌的RecQ型解螺旋酶高度同源。在人类中有5种RecQ型解螺旋酶基因，即RecQl-RecQ50WRN蛋白为RecQ3，故WRN基因又称为RecQ3基因（亦称RecQL2基因）0RecQ2及RecQ4基因分别致Bloom综合征和Rothmu日d-Thomson综合征，现将这些综合征归纳为解螺旋酶病，共同的特征是易患恶性肿瘤和染色体不稳定23J。RecQ解螺旋酶与DNA复制、修复、重组以及染色体端粒结构和功能维持有关24J。细胞生存过程中，其基因组DNA不时会受到外源或内源因素如辐射、毒性活性氧（又称反应性氧簇，reactiveoxygenspecies，ROS）、烧化剂等因素伤害，致核昔酸以至核糖结构或DNA结构改变，严重者可致DNA链断裂或链之间发生交联。此外，基因组DNA在复制过程中亦会发生差错。因此，基因组/基因DNA必须不断及时纠错修复，途径之一是碱基切除修复（baseexcisionrepair，BER）系统。简言之，BER过程中，先以DNA糖基化酶（glycosylase）切除损坏的碱基，然后切开及清除无碱基的残基，以DNA聚合酶修复补全残缺，再以连接酶重新连合DNA链。在此过程中涉及十多种蛋白分子。例如，在补缺时，DNA聚合酶自参与单碱基修复，而DNA聚合酶自及（或）DNA聚合酶8、DNA聚合酶参与一个以上碱基补缺。WRN蛋白并非BER系统中的成分，但是WRN蛋白作用于BER系统中多种蛋白分子，是监察DNA有效且正确修复所必需，由此维持细胞生存过程中基因组DNA的结构稳定及完整24，25J。近年确认染色体端粒缺损与衰老有关。WRN蛋白不但直接监察修复系统，研究尚表明WRN蛋白对染色体端粒的结构维持及稳定亦有直接作用。WRN蛋白可在端粒中发现其结构变化，清除改变的DNA和重组中间物，再通过复制而恢复阳。WRN蛋白上的重要结构域从5'至3'方向依次有以下几个（图21-10）阳。N一端的3'5'外切酶结构域：WRN蛋白是人类中唯一的具有外切酶功能的RecQ型解螺旋酶。因此，WRN蛋白可校核DNA聚合酶修复或复制的准确性，切除不匹配的碱基。解螺旋酶结构域：DNA螺旋松解是修复与复制的前提。RQC结构域：此为所有RecQ型解螺旋酶中呈高度保守的结构域。WRN蛋白与BER系统10多种蛋白相互作用均在此区，尤其是其中的氨基酸9491092区。HRDC（helicaseandRNaseDc¬terminalconservedregion）结构域：WRN蛋白与DNA断裂处的结合区。核着位信号（nuclearlocalizationsignal，NLS）：WRN蛋白着位细胞核所必需。从WRN蛋白结构域亦可见WRN蛋白的DNA修复功能之一斑。各结构域中见到的外切酶酸性区致Werner综合征突变数1610解螺旋酶RQCHRDC1054核着位信号迄今已见约50种致Werner综合征的WRN基因突变。致病突变性质中，约90%为无义突变、缺失/插入或拼接异常突变而致阅读框架位移，使终止密码早现形成截断蛋白。大多数患者为突变纯合子，少数为复合突变杂合子，个别患者呈杂合子状态，后者中尚不能除外未检出的WRN基因异常如大段缺失凶。国际Werner综合征患者登录处27J分析50种突变分布，82%位于编码区，18%在内含子区。