主要组织相容性抗原及其基因复合体.ppt

6 主要组织相容性抗原及其因复合体,Your Main Point,Your Sub Point,小鼠 MHC=H-2人 MHC=HLA,Jean Dausset 1916-Nobel Prize 1980,6-1MHC 分子的基本结构与组织分布,MHC 分子的基本结构,MHC-I,MHC-II,a2,a3,a1,b1,b2,b2m,a1,a2,肽结合单位,Ig样单位,跨膜单位,MHC分子的基本结构 I和II类MHC分子均由一条 a 和 一条 b 链非共价结合而成。a 链均为跨膜蛋白，MHC-I的 b 链是可溶性的 b2m，II类分子的 b 链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位，Ig样单位和跨膜单位。,MHC-I和 MHC-II分子的结构 MHC-Ia 链的 a1 和 a2结构域构成分子顶部的肽槽，a3 球区位于左下侧，b2m位于分子的中心。MHC-II分子的肽槽由分别来自 a 和 b 链的 a1和 b1 结构域共同组成。组成肽槽的两组 a 螺旋分别来自于两个不同的结构域，肽槽底部的 b 片层的前一半来自于 a1(包括 MHC-I 和II)，后一半来自于 a2(I 类分子)或 b1 球区(II类分子)。,MHC 分子的组织分布,HLA 分子I 类：A，B，C，E，G（b2m）II类：DR，DP，DQDRa，DRb，DQa，DQb，DPa，DPb,HLA多态性的特点 对人群中不同亚型HLA-Ba 链的氨基酸序列进行比较，发现它们的差异主要集中在N端的180个氨基酸残基之内，该区域恰好是组成MHC分子肽槽的部位。,6-2人MHC基因的结构,人MHC 基因结构示意图 人MHC基因位于第六对染色体的短臂上，利用分子生物学的手段已经测得了该区全部DNA序列。人MHC分为三个区。第I和II区内的多态基因分别编码HLA-I和HLA-II分子。第III区内的基因仅有少数与免疫功能有关。,HLA 基因第I区,8 个 MHC-I 基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A 和MIC-B，散布于一些非免疫相关基因之间。HLA-A、B 和 C 是经典的I 类 MHC基因，又称 MHC-Ia 基因。它们具有明显的多态性，而且表达于几乎所有有核细胞的表面。HLA-E、-G 和-F 属于非典型 MHC 基因，又称 MHC-Ib 基因。,HLA基因第II区,共有9个免疫相关基因座，包括 HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ 和 DR 等5 个基因家族，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 HLA-IIa 和 b 链。来自同一个HLA-D家族的MHC-II a 和 b 链组成膜表面MHC-II分子，不同家族的 a 和 b 链不能配对。,HLA-DR 基因家族包括一个DRA 和 2-5 个DRB 基因座，不同 DRB 基因座在同一染色体上的组合形成HLA-DR单倍型。DRB1、DRB3、DRB4 和 DRB5 是功能基因，DRB9 是一个基因片段，DRB2，DRB6，DRB7，DRB8 为假基因（pseudogene）。,常见的HLA-DR单倍型 人类DRB基因座的总数至少为9个，不同个体所携带的DRB基因座数目不同。不同DRB基因在同一染色体上的组合构成HLA DR的单倍型。图中所示为人群中常见的DRB单倍型。,HLA-DP基因家族包括DPA1和DPB1两个功能基因，分别编码 DPa 和 DPb 链。DQA1和DQB1是功能基因，分别编码HLA-DQa 和DQb 链。DMA 和 DMB 基因分别编码一条 a 和 b 链，在MHC-II类分子在细胞内的装配过程中起重要的作用。LMP-2 和 LMP-7 编码的多肽链是蛋白酶体（proteasome）的组成部分，TAP-1 和 TAP-2 编码转肽蛋白（transporter in antigen processing，TAP）。,HLA基因第III区,主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体C4、C2和B因子以及TNF-a 和TNF-b（淋巴毒素）的基因等。此区内的其它基因（如类固醇脱羧酶和热休克蛋白的基因）的总数超过MHC基因的总和。,HLA基因的多态性,HLA的复等位基因 HLA-A，-B和-C基因座分别拥有59、118和36个复等位基因。HLA-DRB1、DQA1、DQB1、DPB1和DPA1基因座分别拥有168、19、30、73和8个复等位基因。每个复等位基因以基因座后的4位数字表示。以短横线连接的两个数字（如DRB3*0201-0205）代表以这两个数字以及它们之间所有自然数命名的复等位基因。,HLA基因的多态性,HLA基因的遗传规律,6-3 MHC分子的抗原肽结合单位,肽槽的特点,抗原肽的特点,MHC分子作为抗原肽受体,肽槽的顶面观 MHCI分子的肽槽由MHC-Ia链的 a1和 a2结构域组成，而MHCII分子的肽槽由MHC-IIa 链的 a1和MHC-IIb 链的 b1结构域组成。前者的两端处于封闭状，而后者的两端则较为开放。MHC-I分子只能接纳9肽，而MHC-II分子则能接纳较长的肽段。,NH2,抗原肽,凹槽,铆钉侧链,MHC-II分子,6-4 抗原肽,C00H,抗原肽与MHC分子的结合 MHC-II分子肽槽及其所结合抗原肽纵向剖面图（c）显示：抗原肽的N和C末端均位于肽槽之外，抗原肽中部的铆钉残基侧链嵌入肽槽的几个“口袋”之内，以维持抗原肽和MHC-II分子之间的结合。,结 合 抗 原 肽,MHC-I,抗原肽与MHC分子的结合 MHC-I分子肽槽及其所结合抗原肽的顶面观（a）和纵向剖面图（b）显示：肽槽中共有6个深凹（以A、B、C、D、E、F代表），抗原肽（九肽）中的第2、3、6、7和9位的氨基酸残基侧链分别嵌入B、D、C、E和F之内，而第1、4、5和8位的残基侧链指向溶液面（与TCR接触）。N末端的第1位残基的氨基置于A口袋之内。,MHC分子作为抗原肽受体,6-5蛋白质抗原的处理与递呈,内源性抗原递呈途径,外源性抗原递呈途径,内源性抗原递呈途径 细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，通过TAP转运至内质网中。在此具有一定基序的肽段与MHC-Ia 和b2m结合并通过高尔基体被递呈于细胞表面。CD8+的T细胞通过其TCR和CD8分子识别MHC-I/抗原肽复合分子。,MHC-I 抗原抗原递呈途径（class I antigen presentation pathway）,细 胞 核,CD4 T 细胞,APC,B7,CD28,5,MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径,MHC-II分子的合成,a,b链和不变链的运输,运输至膜表,4,3,2,溶酶体,吞噬体,CD4,TCR,抗原肽,1,外源性递呈途径 细胞内质网中合成的MHC-IIa 和 b 链与不变链首先组装。抗原递呈细胞（APC）获取外源性抗原之后形成吞噬体，随后与溶酶体融合为吞噬溶酶体，溶酶体酶在此将外来抗原裂解为肽段。随后吞噬溶酶体与含有MHC-II分子的内体融合，具有适当基序的肽段得以与MHC-II分子结合，并与之一起表达于细胞表面。CD4+的T细胞通过其TCR和CD4分子识别MHC-II/抗原肽复合分子。,MHC-II 抗原递呈途径（class II antigen presentation pathway）,