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第1章 绪论,主要内容,临床药理学的概念和意义 临床药理学的发展史 临床药理学的研究内容 临床药理学的参考书目,一、临床药理学的概念,药动学,药效学,临床药理学（clinical pharmacology）是一门以人 体为对象，研究药物与人体相互作用规律的学科。药理学 药物 机体 临床药理学 药物 人体 临床药理学以基础药理学和临床医学为基础，是联系 实验药理学与药物治疗学的一门桥梁学科。,药效学,药动学,二、临床药理学的意义,指导临床合理用药 安全、有效、经济 新药研发 药学研究 医学教育、医师培训,临床前药理毒理研究,临床药理研究,三、临床药理学的发展史,古代 神农尝百草;君有病用药,臣先尝之 现代 1930s，Harry Gold提出临床药理学概念 1950s，美国霍普金斯（John Hopkins）大学建立第一个临床研究室 1956年，美国成立临床药理学会 1970s，瑞典Karolinska医学院Huddinge医院建立了 先进的临床药理研究室 1980年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议，伦敦 1960年后，临床药药理学术期刊，至今已有70余种,临床药理学的发展史(国内),1979年第一届“全国临床药理专题讨论会”1983年建立卫生部临床药理基地（14个）1985年中国临床药理学杂志（李家泰主编）1990s中国临床药理学与治疗学（孙瑞元主编）1997年卫生部临床药理基地考核、验收 1999年更名国家药品临床研究基地 2004年SFDA、卫生部组织基地资格认定,促进临床药理学迅速发展的原因,新药数目激增，需要加强管理与评价。种属差异性，由动物的结果直接外推至人存在一定局限性。安全有效用药，须加强药物在人体作用规律性的研究。严重的药物不良反应事件的发生。,四、临床药理学研究内容和任务,新药的临床研究与评价 市场药物的再评价 临床药动学研究 药物不良反应监测 药物相互作用研究 教学与培训 咨询服务,现代新药开发的一般过程,生物制品,先导化合物,有效性选择性作用机制,化学合成,I期试验,（安全，药动学）,期试验,（对患者有效？）,期试验,（在实际环境下对患者安全有效吗）,期试验,（上市后监测）,2y,4y,89y,20y,1.新药临床试验,I期临床试验 是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。II期临床试验 治疗作用的初步评价阶段。III期临床试验 治疗作用的确证阶段。IV期临床试验 新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段。,新药的临床研究,生物等效性试验(bioequivalence testing)即相对生物理利用度研究，通过比较被试制剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收程度和速度）来评价两种制剂是否具有等效性。是一种间接方法。人体试验必须获得国家SFDA批准，并遵守药物临床试验质量管理规范（GCP）。,2.市场药物的再评价,评价内容 从临床经验药物流行病学 药物经济学,期临床试验 新药疗效，不良反应，特殊人群，给药方案 老药再评价 根据临床发现问题进行评价,疗效不良反应用药方案稳定性费用,（安全、有效、经济）,3.临床药动学研究 制定合理用药方案,新药用药方案：期药动学优化老药用药方案：SD 20世纪 70年代 每日3次 t1/2 1112h，改为每日2次 代谢酶基因型个体化用药,3.临床药动学研究 治疗药物监测,测定药物的体液浓度,合理 用药,3.临床药动学研究 遗传药理学,遗传药理学（pharmacogenetics）是研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常，包括临床药动学和药效学两个方面。研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。用于特定患者亚群体：提高疗效、降低不良反应。,3.临床药动学研究 时间药动学,时间药动学（chronopharmacokinetics）是研究药动学的节律变化与机体生物节律的关系。药物作用的时效性（chronergy）是综合反映药物治疗作用与毒性反应的节律性变化，是时间治疗学（chronotherapeutics）的基础。,3.临床药动学研究 新药开发,提高生物利用度提高药效/降低不良反应 研制新剂型,4.药物不良反应监测与药物警戒,药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现不符合用要目的给患者带来不适或痛苦的有害反应。药物警戒（pharmacovigilance）是与发现、评价、理解和预防药物不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。,5.药物相互作用,药物相互作用（drug interaction）是指同时使用两种或两种以上的药物时，所引起的药物作用和效应的变化。包括药动学和药效学两个方面。,6.教学与培训,全国医学院校普遍开设临床药理学 全国建立临床药理培训中心（5个）,7.咨询服务,合理用药新药开发医疗纠纷法医鉴定,五、临床药理学的参考书目,中文期刊和书目 中国临床药理学杂志 中国临床药理学与治疗学 临床药理学（第二版）李家泰主编 现代实用临床药理学 徐叔云主编 外文期刊和书目 J Clin Pharm Clin Pharm Ther Br J Clin Pharm Clinical Pharmacology Basic and Clinical Pharmacology,第2章 临床药物效应动力学,主要内容 药物的基本作用 药物的量效关系和时效关系 药物与受体 药物与基因,第一节 药物基本作用,一、药物的基本作用,药物作用（drug action）药理效应（drug effect）兴奋(excitation)和抑制(inhibition),二、药物作用的选择性,三、药物作用的两重性,药物（drug）,治疗作用（therapeutic action）,不良反应（adverse reaction）,药物的治疗作用,药物的不良反应,不良反应（adverse drug reaction）副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应药源性疾病(drug induced disease),第二节 药物的量效关系和时效关系,一、药物的量效关系,剂量-效应关系（dose-effect relationship）量效曲线（dose-response curve）量反应(graded response)质反应(quantal response),药物作用的量效关系曲线,二、量反应的量效关系,最小有效量（minimal effective dose）半效剂量或浓度（dose or concentrationfor 50%of maximal effect,ED50或EC50）效能（efficacy）效价强度(potency)最小中毒量（minimal toxic dose）,四种利尿药的效能与效价比较,三、质反应的量效关系,半数有效量(median effective dose，ED50)：半数中毒浓度（median toxic dose,TD50）半数致死量(median lethal dose，LD50)质反应量效关系临床意义,质反应的量效曲线曲线a为区段反应率 曲线b为累计反应率C：浓度或剂量 E：阳性反应率,四、药物的安全性评价,半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)安全范围(margin of safety)：ED95TD5间距治疗指数（therapeutic index）：TI=LD50/ED50 可靠安全系数(certain safety factor):CSF=LD1/ED99,治疗指数(therapeutic index),五、时效关系,时效曲线时效关系临床意义,一次用药后的时效曲线,六、药 物 的 构 效 关 系,特异性药物的化学结构与药理作用结构相似的化合物能与同一酶或受体结合产生激动作用取代基增大，内在活性减弱，变为部分激动剂或拮抗剂结构相同旋光性不同，药理作用也可能不同,第三节 药物与受体,药物与受体,受体概念和特性受体学说作用于受体的药物分类受体的调节受体与临床用药,1.受体的概念和特性,受体(receptor)和配体(ligand)的概念受体的特性：灵敏性（sensitivity)特异性（specificity)饱和性（saturability)可逆性（reversibility)多样性（multiplevariation),2.受体学说,占领学说 备用受体学说（修正占领学说）速率学说变构学说（又称二态模型学说）,不同剂量的竞争性和非竞争性阻断药、激动药及部分激动药相互作用的量效关系 A：竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）B：非竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）C：激动药对部分激动药量效曲线的影响（虚线为部分激动药量效曲线）D：部分激动药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）,3.作用于受体的药物分类,4.受体的调节,概念：受体的数量、亲和力及效应力受到各种生理、病理或药物等因素的影响而发生的变化，称为受体调节。调节方式：（1）受体脱敏（receptor desensitization）（2）受体增敏（receptor hypersensitization),5.受体与临床用药,药物与受体相互作用在临床用药中的意义（1）药物的选择性与不良反应（2）受体的调节变化对药效学的影响（3）内源性配体对药效学的影响（4）协同和拮抗作用 激动药与激动药、激动药与阻断药、完全激动药与 部分激动药（5）患者整体功能状态的重要性,第四节 药物与基因,药物与基因,基因治疗的类型和途径基因治疗的方式基因治疗的应用,基因治疗类型和途径,根据靶细胞的不同可分为：生殖细胞基因治疗（germ cell gene therapy）体细胞基因治疗（somatic cell gene therapy）根据基因转移的途径可分：ex vivo法 又称在体转移in vivo法 又称为活体直接转移,基因治疗的方式,基因置换基因添加基因干预导入自杀基因基因修饰,基因治疗应用,遗传性疾病的基因治疗 1990年9月美国国立卫生院（NIH）重组DNA咨询委员会（RAC）才批准了世界首例人类基因治疗临床试验恶性肿瘤的基因治疗 免疫基因治疗，自杀基因治疗，病因性基因治疗，辅助性基因治疗病毒性感染疾病的基因治疗 病毒性肝炎、AIDS等的基因治疗其他疾病的治疗 帕金森病、亨廷顿病的基因治疗,基因治疗的问题与展望,难以获得真正有治疗作用的基因。基因转移效率低。外源基因的表达难以在体内精确调控。体细胞经体外培养后，其生物学特性会有改变。随机整合潜在的威胁。安全性和伦理学等问题。,第3章 临床药物代谢动力学,主要内容 药物的体内过程 药物代谢动力学参数 临床给药方案的拟定与调整,第一节 药物的体内过程,临床药物代谢动力学,临床药物代谢动力学（Clinical parma-cokinetics）简称为临床药代动力学或临床药动学，它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础，研究药物在人体（主要是患者）内吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代谢（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME体内过程动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。,药物的体内过程,一、药物的转运机制与转运体,被动转运 滤过 简单扩散载体转运 主动转运 易化扩散,一、药物的转运机制与转运体,药物转运体（transporter）摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT 外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、LRP,药物转运体,转运体在药物体内转运过程的作用 吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排；分布：屏障组织中存在的外排转运体；代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆 外排药物中的作用；排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。,药物转运体（举例）,P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）多药耐药基因1（multidrug resistance 1,MDR1，现称ABCB1）的产物，广泛分布于全身组织器官。P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用。,P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用,引自：Lemahieu W,Maes B.Current Enzyme Inhibition,2007;3:217-241.,二、药物的吸收,药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。临床上的给药途径除局部用药外，一般包括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠）给药途径。后者涉及吸收。,药物在胃肠道的吸收,影响药物自胃肠道吸收的因素,药物方面因素 机体方面因素：胃排空及肠蠕动功能 血流量 首关消除（first-pass elimination）,其他途径的吸收,注射部位的吸收 呼吸道的吸收皮肤和黏膜吸收,三、药物的分布,药物从血液循环向机体各组织转运的过程称为分布。,影响药物分布的因素,组织血流量药物的组织亲和力血浆蛋白结合体液的pH和药物的理化性质体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障,四、药物的代谢,药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。药物代谢的方式主要分为两类：I相代谢反应：氧化、还原、水解 II相代谢反应：结合,药物代谢酶：CYP450酶,CYP450酶是最为重要的一种混合功能氧化酶。因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在=450 nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。,肝CYP酶比例,影响药物代谢的因素,遗传因素：多态性 环境因素：酶抑制与诱导食物与营养状态 年龄与性别 病理因素,药物代谢酶基因多态性,异喹胍羟化代谢多态性 S-美芬妥英羟化代谢多态性 N-乙酰化转移酶（NAT）及其多态性 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多态性 UGT酶系及其多态性,CYP酶的诱导剂与抑制剂,五、药物的排泄,药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。,肾排泄,肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收,第二节 药代动力学参数,速率过程与速率常数,一级速率过程：简单扩散过程 K为一级速率常数零级速率过程：主动转运和易化扩散过程 k0为零级速率常数,一级动力学vs零级动力学,房室模型(compartment model),概念：按动力学特点把身体视为若干个房室（Compartment）。接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室；与器官、组织的血流量、膜的通透性、药物与组织的亲和力等相关。封闭系统与开放系统,一室模型与二室模型的比较,一室模型,二室模型,C，V,X0,K,中央室XC，VC,X0,K10,周边室Xp，Vp,K12,K21,一室模型与二室模型的比较（静脉注射）,K代表消除速率常数,一房室模型（血管外给药）,二房室模型（血管外给药）,C，V,X0,K,中央室XC，VC,X0,K10,周边室Xp，Vp,K12,K21,一室模型与二室模型的比较,Ka,Ka,Ka代表吸收速率常数,药动学参数,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）表观分布容积（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除稳态的药动学参数生物利用度：F，Fr,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）,单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线,t(h),C(mg/L),Cmax,AUC,tmax,AUC可代表被吸收到体内的总药量,表观分布容积（Vd）,设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需的容积称为Vd。是一个数学概念，并不代表具体的生理空间。代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数。,Vd的应用,估算血容量及体液量。反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度 正常体液值：0.6L/kg；药物Vd为0.10.3/kg，表明药物不易进入组织；药物Vd0.6kg，表明有组织蓄积。根据表观分布容积调整剂量。,半衰期（t1/2）,生物半衰期（biological half-lifetime）是指药物效应下降一半所需的时间。血浆半衰期（plasma half-life time）是指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间。调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。,清除率（CL）,指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等。总清除率 CL总=CL肾+CL肾外,稳态及稳态药动学参数,定义：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔时间内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steady state）。一般给药后45个半衰期到达稳态。稳态的药-时曲线。,多次静脉注射给药后的药-时曲线,生物利用度（bioavailability）,概念：指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。分类 绝对生物利用度（F）相对生物利用度（Fr),绝对生物利用度（F）,F指血管外给药后，吸收进入血液循环的药物量占所给予的药物总量的比例。,相对生物利用度（Fr),指血管外途径给予的两种制剂等剂量使用后，二者吸收进入血液循环的药物量之比,血药峰浓度（Cmax）与达峰时间（tmax）,Cmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度 tmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间,在消除速率常数一定时，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血药浓度下降的速率越快,第三节 临床给药方案的拟订与调整,给药方案的调整,给药方案是指给药途径、给药剂量和用药间隔时间的确定。给药途径的选择不同给药方案的拟订个体化给药方案的调整,给药途径的选择,静脉内给药血管外给药 肌内给药及皮下给药 口服给药 直肠给药,静脉注射,药动学特点:吸收完全，生物利用度100%起效快、起始浓度高 血药浓度落差较大，多次用药时血药浓度波动大。治疗浓度范围窄的药物不宜使用。,静脉滴注,药动学特点 吸收完全，生物利用度100%；血药浓度波动小。适于治疗指数较小或半衰期较短的药物。,血管外给药,药动学特点：血药浓度比静脉给药持久 生物利用度受很多因素影响生物利用度：肌内皮下口服吸收速率：一般规律，肌内注射皮下,实际应用中的给药方案,给药间隔宜选取易于控制的时间，再调节相应的维持剂量 当t1/2 24 h，一般每日给药一次，给药间隔时间小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。治疗窗较宽并且t1/2在6 24 h的药物，给药间隔时间通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量约为2倍的维持剂量。当t1/2 6 h，如果考虑重复给药，则治疗浓度范围要求有比较宽。初始剂量等于维持剂量。,个体化给药方案的剂量调整,个体化给药方案调整内容：药物的种类、给药途径、给药时间、给药剂量。剂量调整 根据分布性质作剂量调整；根据药物处置变化作剂量调整。,根据分布性质作剂量调整按体表面积计算用药剂量,儿科用药肥胖患者癌症患者,小儿用药剂量的计算,体表面积=0.0061身高(cm)+0.0128体重(kg)0.1529,根据药物处置变化作剂量调整,肝病给药方案的调整：主要通过TDM肾病给药方案的调整：肌酐清除率法,第四章 治疗药物监测,本章的内容,1.掌握TDM的概念、指征2.熟悉TDM的临床意义3.了解TDM的临床应用,TDM又称临床药动学监测(clinical pharmacokinetic monitoring，CPM),TDM的概念：是在药物代谢动力学、药效动力学原理的指导下，应用现代化检测、分析技术，测定患者血液中或其他体液中药物浓度，根据血药浓度与药效的相关模式，阐明血药浓度与药效的关系，从而通过指导临床合理用药、拟订合理的给药方案、诊断药物过量中毒、判断患者的用药依从性等，以达到提高疗效、避免或减少不良反应的目的。,第一节 TDM的原理和基础,一、血药浓度与药效（一）血药浓度与其作用部位浓度的关系 1.药理作用的强弱和持续时间与其在作用部位的浓度呈正比。目前还不能直接测定药物受体部位的药物浓度，只能通过测定血液中的药物浓度间接了解药物在作用部位的浓度。,2.血中游离型药物浓度与药理效应关系更为密切,对真实反映血药浓度与药理效应之间的关系极为重要。举例：如在肝硬化患者体内，奎尼丁的游离型药物浓度可增加3倍，但是总药物浓度变化并不明显。克服游离型药物浓度测定上的困难（二）药物剂量浓度效应间的关系 与剂量相比，血药浓度和药理效应的相关性更强。,（三）有效血药浓度范围,临床常用药物的有效血药浓度范围,（四）目标浓度 指的是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体患者设定的血药浓度目标值。与有效浓度范围不同，目标浓度既没有绝对的上下限也不是大量数据的统计结果。,三、影响血药浓度的因素,（一）药物本身因素1.药物的理化性质2.药剂学因素3.药物活性代谢产物4.手性药物对映体5.药物相互作用,（二）机体因素1.生理因素2.病理因素3.遗传因素4.时辰因素5.生活习惯（1）吸烟（2）饮酒（3）食物,第二节 TDM的指征,一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物 如地高辛、锂盐、茶碱、奎尼丁、甲氨蝶呤、环孢素等。地高辛的有效血药浓度为 0.52.0ng/mL，但是超过2.0ng/mL 则可出现中毒症状。,二、体内消除按非线性药动学进行的药物 半衰期不恒定，剂量加大，半衰期可超比例延长；AUC与剂量不成正比，剂量增加，AUC可超比例增加。,按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系,三、患有肝、肾、心脏等疾病,正常时和肾功能不全时庆大霉素血药浓度的变化（庆大霉素剂量：1.7mg/kg;箭头表示每8h静脉注射）,123,四、治疗作用与毒性反应难以区分的药物,地高辛,治疗室上性心律失常,中毒量导致室上性心律失常,TDM,剂量不够,用药过量,五、合并用药,奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响,六、需要长期用药的患者七、血药浓度个体差异大，具有遗传差异的药物 较大的血药浓度差异，如三环类抗抑郁药、抗凝血药华法林等。遗传因素导致普鲁卡因胺的乙酰化代谢差异八、其他,下列情况一般不考虑进行TDM,1.药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。2.有效血药浓度还不明确的药物。3.药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物。4.与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果的药物。5.血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的药物等。,临床需要进行TDM的药物,药物类别 药物名称,强心苷类 地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药 普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、奎尼丁、胺碘酮抗癫痫药 苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、酰胺咪嗪、扑米酮、乙琥胺、卡马西平三环类抗抑郁药 阿米替林、去甲阿米替林、丙米嗪、地昔帕明抗躁狂药 碳酸锂抗哮喘药 茶碱氨基苷类抗生素 庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、链霉素其他抗生素 氯霉素、万古霉素抗肿瘤药 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶免疫抑制剂 环孢素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯 抗风湿药 水杨酸,第三节 TDM的临床意义,一、指导临床合理用药二、给药个体化三、药物过量中毒的诊断四、确定合理的给药间隔五、药物遗传学监测六、判断病人的用药依从性七、法律、医疗差错、医疗纠纷的鉴定依据,第四节 TDM的临床应用,一、利用药代动力学原理设计给药方案（一）根据蓄积系数、负荷剂量和维持剂量设计给药方案（二）非线性动力学药物的给药方案 二、利用血药浓度调整给药方案（一）稳态一点法（二）重复一点法（三）Bayesian反馈法 三、疾病状态下调整给药方案,第五节 TDM的常用方法,光谱法 比色法、紫外分光光度法、荧光分析法、原子吸收分光光度法 色谱法 薄层色谱法、气相色谱法、高效液相色谱法、色谱质谱联用法、高效毛细管电泳法免疫法放射免疫法、酶免疫法、荧光免疫法、荧光偏振免疫法其他分析法微生物测定法、电化学分析法,第六节 TDM的发展趋势,1.分析检测技术更先进 色谱质谱联用技术的应用得到了普及高效毛细管电泳、微透析、核磁共振、四级杆串接质谱、离子肼质谱、飞行时间质谱以及傅立叶变换离子回旋共振质谱技术。2.游离药物浓度监测有了新进展 抗癫痫药物苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸；抗心律失常药物利多卡因、双异丙吡胺等。3.群体药代动力学研究发展迅速。4.活性代谢产物及手性药物监测技术不断完善。,第5章 药物临床研究,主要内容 药物临床研究的基本条件 I期临床试验研究 临床随机对照试验研究人体生物利用度和生物等效性研究,第一节 药物临床研究的基本条件,临床试验（clinical trial）定义,指任何在人体（患者或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。是临床药理学最基本、最重要的内容和工作之一。范围包括新药临床评价、老药重新评价以及新的临床用药方案研究等。,药物临床研究的基本条件,新药临床研究的申报与批准：新药在进行临床试验之前，应完成系统的药学、药理学及毒理学研究，然后呈报国家食品药品监督管理局审批。新药的临床研究经批准后在国家药物临床试验机构进行。,药物临床研究的基本条件,临床试验单位及研究人员应具备的条件：新药的临床研究经批准后在国家药品临床试验机构进行，这些机构应具有较好的医疗条件及药效、毒效等检测条件；药物临床研究人员经过严格的培训、具有较丰富临床经验及科研能力。,药物临床研究的基本条件,药物临床试验中必须遵循的原则：必须完成临床前研究；临床研究必须在国家药物临床试验机构进行，必须由具备资格的人员负责和参与；必须制订出完整的、详细的临床研究方案；临床试验方案必须获得伦理委员会的批准；受试者选择等的开展必须遵守国家指导原则的规定；试验前，必须获得受试者自愿签署的知情同意书。,药物临床研究的分类,I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特征。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。,药物临床研究的分类,III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药品注册申请的审查提供充分的依据。IV期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。,药物临床研究的分类,生物等效性试验：是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学意义的人体试验。,药物临床研究的要求（化学药品）,属注册分类1和2的新药：临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为2030例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例。属注册分类3和4的新药：应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验；多个适应证的，每个主要适应证的病例数不少于60对；局部用药且仅发挥局部治疗作用的制剂，不吸收的口服制剂可免人体药代动力学研究。,药物临床研究的要求（化学药品）,属注册分类5的新药：口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为1824例；难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对；单一活性成分注射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组分注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。,药物临床研究的要求（化学药品）,属注册分类6的新药：口服固体制剂，应当进行生物等效性试验，一般为18 24例；需要用工艺和标准控制药品质量的，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对。,第三节 临床随机对照试验研究,临床随机对照试验研究设计原则,明确研究目的：提出本次临床研究所要解决的问题，以便进行合理的设计，研究结束时能对问题作出回答。代表性：指受试对象应按统计学中样本抽样，应符合总体规律的原则。重复性：目的是经得起重复验证，试验结果准确可靠。随机性：要求试验中两组患者的分配是均匀的，不随主观意志为转移。合理性：指试验设计既要符合专业要求与统计学要求，又要切实可行。,临床随机对照试验研究设计方法,随机：受试者被随机分配到试验组和对照组，以排除分组中的偏性，均衡组间的影响预后的因素；为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。配对：异体配对，以预后因素作为配对条件，如把同年龄段(如相差5岁)、同性别、同病型或分期的受试者配成对，使一些重要的预后因素在组间的差异减低到最小；自身配对，同一受试者先后接受两种不同的处理(也称自身前后对照)；也同一受试者不同部位(如左右对称部位)接受不同的处理。,临床随机对照试验研究设计方法,交叉：同时期随机对照和自身前后对照结合的特殊形式，兼有两者的优点及缺点；为更好保证可比性，可采用分层随机。随机的方法常用随机数字表，也可利用计算机产生随机数字，或抽签。撤药：用来观察长期服药的患者，在停药或减量后对效果的影响和反应，评价药物的有效持续时间、是否必需终身服药、确定并排除致病因素等。多中心：由一位主要研究者总负责，多位研究者参与，按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。,临床随机对照试验研究设计方法,对照 空白对照：对照组不施加任何处理因素。安慰对照：安慰剂是一种不含活性药物的制剂，并加工成大小、形状、颜色等均与试验药物一样。安慰剂对患者来说，本身没有效能，但可能产生效果或不良反应。标准对照：也称阳性对照。在设立对照时，必须选择公认的、效果好的方法作为标准对照。双模拟对照：如果两组的剂型不同，但又要双盲，这时可用双模拟对照，实际上是同时使用不同制剂的标准对照和安慰对照。,临床随机对照试验研究设计方法,盲法 不盲：受试者和研究者均知道分组情况。单盲：受试者或研究者一方被盲，未盲者的偏性依然可能产生。双盲：受试者和研究者均不知道分组情况，保证资料的获取和评价不偏不倚，客观地进行。三盲：在双盲的基础上，数据分析人员也不知道分组情况，全部资料统计分析结束后再揭盲。,临床随机对照试验研究设计方法,受试者的选择：诊断标准、入选标准、排除标准、退出标准、剔除标准。试验例数的估算：按统计学方法计算各组所需例数；临床试验的最低例数，期为100例，期为300例，期为2000例（对照组另计）；一般药品进行随机对照临床试验不少于100对，多个适应证的，每个主要适应证的病例数不少于60对。,临床随机对照试验研究设计方法,不良反应的处理、记录及判断：药物临床研究的不良事件必须按我国药品不良反应报告和监测管理办法有关要求进行处理。结果分析：分析统计人员要对数据类型、分布有正确的认识，严格按统计学要求对数据进行处理，选择正确的方法进行分析。质量控制和质量保证：统一各种标准、仪器、操作；制定各种标准操作规程（SOP）并严格遵照执行。,第7章 小儿临床用药,154,主要内容小儿的药动学特点小儿的药效学特点影响小儿用药的因素小儿合理用药,155,第一节 小儿的药动学特点,一、吸收二、分布三、代谢四、排泄,156,一、吸收,1口服给药 胃排空速度胃液酸度肠道蠕动速度胃肠道消化能力,157,二、分布,药物的体内分布在小儿和成年人上有一定的差异，其原因有：小儿的身体组成成分与成人有差异；小儿的血脑屏障发育未全对药物的屏障作用较差；小儿的血浆蛋白与药物的结合力较低。,三、代谢,经氧化消除的药物在新生儿及成年人的血浆半衰期,四、排泄,婴儿、儿童与成年人某些药物的半衰期,某些药物在新生儿的体内过程特点,161,第二节 小儿的药效学特点,一、中枢神经系统二、水盐代谢三、遗传性疾病四、内分泌及营养五、免疫反应六、其他方面,162,一、中枢神经系统学特点,1对药物敏感性增高2影响智力发育 3毒性反应,163,一、中枢神经系统学特点,1小儿对药物敏感性增高 氯丙嗪和异丙嗪易致昏睡阿片类药物易引起呼吸抑制睡前吃含可可碱和少量咖啡因等的食物（如巧克力糖）较易出现失眠选用中枢兴奋药时，新生儿宜用山梗菜碱。,164,一、中枢神经系统学特点,2影响智力发育 降低小儿的学习和记忆功能，出现智力发育迟缓或障碍，影响患儿智力的发育。苯二氮 类镇静催眠药苯巴比妥苯妥英钠丙戊酸钠,165,一、中枢神经系统学特点,3毒性反应 抗组胺药、苯丙胺、氨茶碱、阿托品易致昏迷及惊厥；肾上腺皮质激素易引起手足搐搦；氨基糖苷类抗生素易引起第VIII对脑神经损伤；呋喃妥因易引起前额头痛及多发性神经根炎；四环素、维生素A等易引起颅内压增高、囟门隆起。,166,二、水盐代谢,1水、电解质平衡 新生儿及婴幼儿体内水分的构成比较大；对泻药和利尿药特别敏感，易致失水。对某些药物耐受性差。,167,二、水盐代谢,2钙盐代谢 四环素络合钙盐，使牙齿黄染，抑制骨质生长发育；苯妥英钠干扰钙盐吸收；肾上腺皮质激素干扰钙盐吸收和骨质钙盐代谢；同化激素加速小儿骨骼融合，抑制小儿骨骼正常生长发育。,168,三、遗传性疾病,1葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏 溶血反应 磺胺药、抗疟药、硝基呋喃类抗菌药、对乙酰氨基酚及砜类抗麻风病药；高铁血红蛋白症 长效磺胺、苯唑卡因、硝酸盐、次硝酸铋等。2其他酶缺乏乙酰化酶缺乏者对异烟肼的灭活缓慢；对位羟化酶不足者对苯妥英钠的灭活减慢；血胆碱酯酶缺乏者在应用琥珀胆碱时，可使横纹肌持久麻痹而导致呼吸停止。,169,四、内分泌及营养,糖皮质激素抑制儿童骨骼发育成长及蛋白质合成；性激素制剂或促性腺激素制剂均可影响性征发育，如人参、蜂王浆等中药；对氨基水杨酸、磺胺类及保泰松等可抑制甲状腺激素的合成；硫脲类、硫氰化合物有抗甲状腺作用；地高辛可导致甲状腺功能低下；氯丙嗪可干扰生长素的分泌。,170,四、内分泌及营养,苯妥英钠、苯巴比妥可诱导肝药酶，加速维生素D代谢，造成缺钙，使骨发育延缓；胃肠反应明显的药物可影响小儿的食欲，干扰营养物质的吸收、利用和代谢；有致泻作用的药物、活性炭等吸附药、广谱抗生素等可干扰维生素的吸收；异烟肼干扰维生素B6的利用；抗叶酸药、苯妥英钠和乙胺嘧啶等干扰叶酸代谢。,171,五、免疫反应,新生儿体内有来自母体的一些免疫球蛋白；6个月以上婴幼儿易受微生物感染；新生儿免疫系统尚未发育成熟，过敏反应发生率较低；药物过敏反应的首次发生多在幼儿及儿童，且反应较严重。,172,六、其他方面,1灰婴综合征 新生儿应用氯霉素剂量大于100mg/(kgd)时易发生该病。2牙齿色素沉着 多见于用四环素类抗生素（如四环素、多西环素、米诺环素等）。3出血 新生儿和婴幼儿口服阿司匹林等非甾体类抗炎药、香豆素类抗凝血药等易出现消化道出血；可引起血尿的药物，如阿司匹林、保秦松、肾上腺皮质激素类、三氟拉嗪、氯丙嗪、庆大霉素、青霉素类、多黏菌素、磺胺类、环磷酰胺、肝素等。,173,第三节 影响小儿用药的因素,一、母亲用药二、用药依从性三、新生儿黄疸与用药,174,二、用药依从性,1.引起小儿用药依从性差的原因 小儿不愿意或拒绝服药；家长未及时足量的补充药物；家长未按时足量给小儿用药，未能坚持按正确的疗程；复杂的治疗方案降低依从性；患有哮喘、风湿性关节炎、癫痫等慢性疾病的患儿常因用药时间长，表现出依从性差。,175,二、用药依从性,2.提高依从性的方法 医生应指导患儿家长用药方法及观察服药后反应，调整剂量或排除差错；医生应帮助家长及其患儿了解疾病与治疗，增强其战胜疾病的信心和能力；医护人员应尽可能地善待患儿，使他们信任并喜欢自己。,176,三、新生儿黄疸与用药,加重新生儿生理性黄疸或产生高胆红素血症 具有氧化作用的药物（如磺胺类、呋喃类、