临床药理学-抗菌药的合理应用.ppt

临床药理学,抗菌药的合理应用,吉林大学白求恩医学院药理学系,机体,药物,病原体,防治作用与不良反应,体内过程,致病作用,抗病能力,攻击病原体,耐药性,第一章 概 论,抗菌药物滥用现状,抗菌药物总类繁多，销售无序；应用范围广，应用不规范；不合理用药现象普遍，给病人造成极大伤害；我国不合理应用比例大于40%；40%家庭在没有医生指导下应用抗生素；40%死于抗菌药物滥用导致的不良反应；每年3万儿童药物性耳聋，95%为氨基糖苷类引起。,抗菌药物 人工（化学）合成抗菌药物 抗生素：A.天然抗生素 B.半合成抗生素,1.1抗菌药物,抗菌药物的基本概念,1.抗生素由各种微生物（细菌、真菌、放线菌属）产生的，能抑制其它微生物生长并最终消灭他们的物质。如：青霉素 半合成抗生素对天然抗生素化学结构改造（修饰）后获得的半合成产品。如：氨苄西林,2.抗菌谱：指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的范围。分为窄谱、广谱抗生素。3.抗菌活性：指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。分为抑菌药、杀菌药。4.耐药性：是指细菌与药物反复接触后细菌对药物的敏感性下降甚至消失。分为固有耐药、获得耐药。,抗 菌 药 物 现 状,1.-内酰胺类抗生素现已发展为青霉素类、头孢菌素 类和新型-内酰胺类三大类。2.大环内酯类中的新品种（罗红霉素、阿奇霉素等）具有组织及吞噬细胞内分布浓度高、生物半衰期长、对某些病原体活性强、消化道不良反应少等优点。3.氨基糖苷类抗生素中丁胺卡那霉素成为治疗G杆菌感染的重要药物,抗 菌 药 物 现 状,4.喹诺酮类 是20世纪90年代飞速发展的合成药物，属于杀菌性抗菌药物，与-内酰胺类、氨基糖苷类抗生素作用机制不同，可作为对-内酰胺类或其他抗菌药耐药菌感染的治疗药物。氟喹诺酮类药抗菌谱广、吸收良好、组织和细胞内浓度高、不良反应少而轻微。但自该类药物普遍应用后，耐药菌株迅速产生，应引起重视。5.其他抗菌药物，如对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌极有效的去甲万古霉素与万古霉素，抗厌氧菌的甲硝唑等。,1.2抗菌药物的作用机制一、抑制细菌细胞壁的合成二、影响胞浆膜的通透性三、抑制细菌蛋白质的合成四、影响细菌叶酸及核酸代谢,1.3细菌对抗菌药物的耐药性一、细菌胞浆膜通透性发生改变二、细菌产生灭活抗菌药物的酶三、细菌体内抗菌原始靶位结构改变四、药物主动外排系统活性增强五、细菌代谢途径的改变,2.1 抗菌机制、作用类型及耐药性一、内酰胺类抗生素包括：（1）青霉素类；（2）头孢菌素类；（3）非典型的内酰胺类抗生素,第二章 内酰胺类抗生素,1.抗菌作用：（1）作用于细菌细胞质膜上的青霉素结合蛋白，抑制细菌细胞壁合成；（2）激发自溶酶活性2.抗菌特点：（1）对细菌选择性高（2）为繁殖期的杀菌剂,二、抗菌作用机制,三、细菌的耐药性：1.细菌产生水解酶（内酰胺酶）2.牵制机制3.PBPs改变（MRSA：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌）4.细菌细胞外膜通透性发生改变5.增强药物外排6.细菌缺少自溶酶,2.2 青霉素类（penicilins）一、窄谱青霉素（penicilin G）优点疗效高；毒性小；价格低廉。不足抗菌谱窄；半衰期短；易致过敏；细菌易产生耐药性；水溶液不稳定。,体内过程 1.p.o吸收差，i.m吸收迅速且完全;2.主要分布于细胞外液，进入细胞内较少；3.广泛分布于全身各部位，几乎全部以原形迅速经尿排泄；4.t 12约为0.51.0小时。,药理作用 1.抗菌谱（1）抗G菌作用强，G+杆菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、G杆菌：炭疽杆菌、白喉杆菌和破伤风杆菌等，多数葡萄球菌已耐药（2）抗G菌作用弱，主要敏感菌有G球菌：脑膜炎球菌、淋球菌。（3）抗螺旋体、放线菌作用强。,2.抗菌特点 1）对繁殖期细菌作用强；2）对人和动物毒性小；3）抗G菌作用强而抗G菌作用弱。,临床应用,1.溶血性链球菌上呼吸道感染、蜂窝织炎、丹毒、猩红热 2.肺炎球菌肺炎；3.脑膜炎球菌流脑；淋球菌淋病；4.G杆菌破伤风、白喉和炭疽病（需加抗毒血清）；5.螺旋体、回归热、莱姆病等。6.预防心内膜炎的发生,1.过敏反应：最常见。以皮肤过敏(荨麻疹、药疹等)和血清病样反应较多见，最严重的是过敏性休克。2赫氏反应：治疗梅毒、钩端螺旋体病或炭疽时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等症状。与螺旋体释放内毒素致热原有关。3.其他:i.m青霉素G钾盐可产生局部疼痛，红肿或硬结。鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状，产生肌肉痉挛性抽搐，昏迷等症状。大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉滴注，可引起明显的水、电解质紊乱。特别是在肾功能下降的病人可引起高钾血症或高钠血症。,不良反应,二、半合成青霉素,1.耐酸青霉素（口服青霉素）苯氧青霉素类（1）优点：耐酸能口服（2）缺点：A.抗菌活性弱、抗菌谱窄只能用于轻型感染 B.不耐青霉素酶 2.耐酶青霉素异恶唑青霉素类 优点（1）耐酸能口服；（2）耐酶可治疗耐青霉素G的金葡菌感染（MRSA除外）。,甲氧西林、奈夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林,3.广谱青霉素氨基青霉素类优点：（1）耐酸能口服（2）抗G杆菌作用强：可治疗伤寒、副伤 寒及尿路感染等；氨苄西林为肠球菌感染首选。不足：（1）不耐酶对产酶的金葡菌无效；（2）与penicilin G有交叉过敏反应；（3）抗penicilin G敏感细菌作用不及 penicilin G；（4）对铜绿假单胞菌无效。,氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林,4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 优点:抗G杆菌作用强，特别是对铜绿假单胞菌有特效，可用于治疗绿脓杆菌、大肠杆菌、变形杆菌引起的尿路感染。常与庆大霉素联合应用，有协同作用，但不能将两者置于同一容器中，以防止相互作用导致药效降低,羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林,不足：（1）不耐酶，对产青霉素酶的金葡菌无效。（2）不耐酸，只能注射给药。（3）与青霉素G有交叉过敏反应，大剂量注射时应注意防止电解质紊乱，神经系统毒性及出血。5.主要作用于阴性菌的青霉素-美西林,注意事项,（1）过敏性休克的防治：一问、二试、三抢救；避免滥用和局部用药，避免在饥饿时注射青霉素；必须临时配制，注射后观察半个小时。一旦发生过敏性休克，除一般急救措施外，应立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5 1.0mg。严重者应稀释后缓慢静脉注射或滴注，必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。（2）可经乳汁排出少量，可使婴儿致敏，故用药期间暂停授乳。（3）单独滴注，避免相互作用（4）氨苄西林在浓溶液中不稳定，稀释后较稳定。本类药物在碱性溶液中失去活性,2.3 头孢菌素类,本类抗生素的活性基团也是-内酰胺环，作用原理与青霉素类相似，主要抑制细菌胞壁粘肽合成，而呈现杀菌作用。优点：（1）抗菌谱广（2）杀菌力强（3）对-内酰胺酶较稳定（4）过敏反应少,第一代：注射用头孢唑啉、头孢拉定、头孢噻吩等 口服头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安等 口服头孢克洛、头孢呋辛酯和头孢丙烯等第三代：头孢哌酮、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟等 口服头孢克肟、头孢泊肟酯等第四代：头孢匹罗、头孢匹肟等,各代间的特点1.抗G菌作用：一代二代三代2.抗G菌作用：三代二代一代3.对-内酰胺酶稳定性：三代二代一代4.肾毒性：一代二代三代 第二代开始-厌氧菌；第三代开始-铜绿、且分布广 第四代抗菌谱与抗菌活性与第三代基本相仿，但对葡萄球菌属的作用较第三代强，但仍较第一代品种差，对产AMPC酶的细菌亦有良好抗菌作用。,可为超广谱-内酰胺酶(ESBL)和AmpC酶所水解,一代主治：耐药金葡菌感染 二代主治：G菌所致的尿路感染、胆道感染等三代主治：（1）危重的G菌感染和混合感染（2）严重铜绿假单胞菌感染 四代主治：对三代耐药的细菌感染 对甲氧西林耐药的葡萄菌、肠球菌对所有头孢菌素耐药，李斯特均属通常耐药。,5.临床应用,（1）过敏反应及胃肠道反应（2）肾毒性：第一代（3）出血：其机制 A.干扰血小板聚集B.抑制凝血酶原生成C.VK。（头孢哌酮 合用VK，）（4）双硫仑样反应：（用药期间及结束后72h内避用酒精）（5）局部刺激（6）二重感染 头孢哌酮腹泻多见（7）骨髓抑制、抗球蛋白反应等,不良反应：,一、头霉素类头孢西丁(cefoxitin)1.抗G菌和G菌均较强，抗菌谱、抗菌活性与第二代头孢菌素相同；2.对厌氧菌高效；3.对-内酰胺酶高度稳定，包括超广谱-内酰胺酶；4.主治需氧和厌氧菌引起的盆腔，腹腔及妇科的混合感染；5.不良反应：皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等,2.4 其他内酰胺类抗生素,二、氧头孢烯类拉氧头孢(latamoxef)1.具有与第三代头孢菌素相似的抗菌谱；2.抗菌作用强 3.对-内酰胺酶极稳定；4.脑脊液中含量高，血药浓度维持较久；5.主治尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症。6.不良反应：皮疹最多见；偶见凝血酶原减少，或血小板功能障碍而致出血。,三、碳氢霉稀类亚胺培南(imipenem)、美罗培南、厄他培南 优点：1.抗菌谱广；肠球菌较弱 2.抗菌作用强（主要用于多重耐药重症混合感染）3.耐酶、抑酶，对产ESBLs和AmpC酶菌株具有活性 缺点：1.不能口服 2.在体内易被去氢肽酶水解失活 本品可与去氢肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)等量混合，其注射剂称为泰能(tienam)，供静脉注射。常见不良反应为恶心、呕吐、腹泻等消化系统症状。药量较大时可致惊厥、意识障碍等严重中枢神经系统反应。,四、内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦 1.本身没有或只有很弱的抗菌活性；2.能与-内酰胺酶呈不可逆的结合，抑制其 活性；故与抗生素联合应用，可增强后者的药效。,克拉维酸（棒酸）：广谱酶抑制剂 舒巴坦：半合成内酰胺酶抑制剂 三唑巴坦：为舒巴坦的衍生物，不可逆性内酰胺酶抑制剂,五、单环-内酰胺类抗生素 氨曲南 1.抗G菌作用强，抗G菌及厌氧菌作用弱；2.耐酶、低毒，但可为超广谱-内酰胺酶水解;3.临床用于大肠杆菌；沙门菌属、克氏杆菌和铜绿假单胞菌等所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。,第三章 大环内酯类、林可霉素类 及多肽类抗生素抗生素,3.1大环内酯类1.口服方便，体内分布广，主要从胆汁排泄；2.抗菌谱较窄（1）penicilin G抗菌谱金葡菌；（2）厌氧菌（3）对支原体、衣原体、军团菌以及立克次体有效；,3.抗菌机制：与细菌核糖体50S亚基结合影响肽链延伸，阻碍蛋白质合成，为抑菌剂。4.主治（1）不能用青霉素G的G+菌感染；（2）支原体肺炎、婴幼儿衣原体感染、军团菌病首选；,5.主要不良反应（1）上消化道反应；（2）血栓性静脉炎。（3）肝损伤；,三、个性药特点（一）红霉素(erythromycin)1.不耐酸，分布广，主要经胆汁排泄；2.对G作用强大对某些G-敏感，但肠道G-不敏感，对一些厌氧菌及不典型菌体有作用。3.用于治疗对青霉素耐药及过敏的G球菌感染，肺炎支原体、军团病、衣原体引起的感染。亦用于白喉、百日咳。4.有交叉耐药性，但停药数周敏感性可恢复；5.不良反应：消化道反应，肝损伤，假膜性肠炎及血栓性静脉炎。,（二）螺旋霉素和乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)1.抗菌谱与红霉素相似，抗菌活性较弱；2.耐酸，口服吸收好；3.临床使用与红霉素相似 4.与红霉素有部分交叉耐药性；,（三）阿奇霉素(azithromycin)1.是唯一的用于临床的15元环大环内酯类药物；2.耐酸，半衰期长，36h.3.抗菌谱比红霉素广，肺炎支原体作用强 4.不良反应发生率低,（四）罗红霉素(roxithromycin)1.耐酸性好，口服吸收好、生物利用度高；2.不良反应较红霉素轻；（五）克拉霉素(clarithromycin，甲红霉素)1.对酸稳定。2.抗菌谱与红霉素相似，对G需氧、军团菌、衣原体的抗菌作用是大环内酯类药物中最强者。与其他药物联合可用于幽门螺杆菌感染。,包括林可霉素和克林霉素，二者抗菌谱相同，但克林霉素抗菌作用更强，口服吸收好，且毒性小。体内过程 1.口服吸收好，生物利用度高，且不受进食影响;2.在唾液、痰和关节可达有效浓度，骨髓中药物浓度与血中浓度相等；不易通过血脑屏障。,3.2 林可霉素类,药理作用 1.抗菌谱（1）抗G+菌，MRSA对之耐药；（2）抗各种厌氧菌；（3）几乎对所有的G-杆菌及肺炎支原体无效 2.抗菌机制 与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使细菌合成蛋白质受阻；,3.耐药性（1）两药可呈完全交叉耐药。（2）与大环内酯类药物存在多重耐药性。临床应用（1）主治对-内酰胺类抗生素无效或青霉素过敏患者的金葡菌感染，特别是由金葡菌引起的急慢性骨髓炎及关节感染；（2）也可用于治疗各种厌氧菌或厌氧菌和需氧菌引起的腹腔和盆腔混合感染。,不良反应 1.多见消化道反应，重者可发生伪膜性肠炎，口服万古霉素可防治。2.其它：偶可引起中性粒细胞减少，血清转氨酶升高、皮疹、静脉炎及神经肌肉阻滞等作用。药物相互作用 与红霉素、氯霉素竞争同一靶位，故不宜同用；,一、万古霉素(vancomycin)不易吸收，i.m可引起强烈疼痛和组织坏死，只宜i.v，体内分布广，主要以原型从肾排泄；2.抗G菌作用强，对厌氧菌也敏感3.抗菌机制：A.抑制细胞壁粘肽的前体物形成，粘肽，细胞壁缺损；B.抑制RNA的形成。,3.3 多肽类抗生素-万古霉素、替拉考宁,4.主治（1）无法用内酰胺类抗生素治疗的G+球菌引起的重症感染，尤其对MRSA有效；（2）首选治疗艰难梭菌引起的伪膜性肠炎5.毒性大（1）耳毒性（2）肾毒性（3）红人综合征,替拉考宁与万古霉素抗菌谱大致相仿，可以治疗耐万古霉素的肠球菌，但对溶血性葡萄球菌和部分表皮葡萄球菌的作用 较万古霉素差。,6.一般不产生耐药性7.药物间作用（1）与氨基糖苷类、多粘菌素、髓袢利尿药合用时，可增加其耳、肾毒性。（2）与抗组胺药，吩噻嗪类药物合用时，可掩盖其耳鸣、眩晕等耳毒性症状。（3）与碱性溶液有配伍禁忌，与重金属接触可产生沉淀。,一、氨基糖苷类(arninoglycosides)（一）共性特征 体内过程 1.胃肠道吸收极少，肌内注射吸收迅速而完全；2.该类药物极性强，不易进入细胞内，主要分布于细胞外液，肾皮质及内耳的外淋巴液中浓度高，肾皮质药物浓度可超过血药浓度的1050倍。3.体内不代谢，约90以原形经肾小球滤过排出；,第4章 氨基糖苷类抗生素,药理作用 1.抗菌谱：（1）对G杆菌具有强大的抗菌活性，对金葡菌(包括耐药菌)较为敏感，对肠球菌作用差；（2）对G球菌作用差，各种厌氧菌无效；2.抗菌性质：速效杀菌剂，对繁殖期和静止期的细菌均有杀菌作用。在碱性环境中作用增强。,3.抗菌机制：(1)抑制细菌蛋白质的合成(2)可能通过离子吸附作用与细胞质膜结合，影响细菌细胞膜屏障功能，一方面药物更易进入细菌胞浆内，另一方面可导致细胞内成分外漏而死亡。,4.耐药性（1）本类药物间可产生交叉耐药性。（2）耐药的机制：A.靶位结构的改变(如30S亚基S12蛋白质变异，使本类药物不能与30S亚基结合，影响药物作用的发挥)；B.细菌胞浆膜的通透性改变；C.细菌产生钝化酶：使氨基糖苷类的羟基或氨基被它们催化的一些基团封闭，失去抗菌活性。,5.抗菌特点（1）杀菌速率和时程呈浓度依赖性；（2）只对需氧的G杆菌有效；（3）抗菌药物后效应呈浓度依赖性；（4）碱性环境中抗菌活性。,临床应用1.主治G-需氧杆菌所致的全身感染2.与青霉素联合治疗链球菌感染所致心内膜炎3.治疗肠道感染和肠道术前准备4.链霉素和卡那霉素用于抗结核治疗,不良反应 1耳毒性 由于该类药物能在内耳外淋巴液中蓄积，半衰期又长，可引起前庭和耳蜗功能障碍。2.肾毒性临床表现为蛋白尿，程度逐渐加重的血尿，血清肌酐值升高，重者引起肾衰竭。绝大部分肾功能损害是可逆的，且肾毒性的程度与剂量大小成比例。3.神经肌肉阻滞作用氨基糖苷类抗生素可与体液内的钙络合，一旦发生可用钙剂或新斯的明解救。4.过敏反应,药物相互作用 1与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、多粘菌素或万古霉素及右旋糖酐合用可增加肾毒性。2镇吐药、呋塞米、依他尼酸及甘露醇等能增加氨基糖苷类抗生素的耳毒性。苯海拉明、美克洛嗪、布克力嗪等抗组胺药可掩盖氨基糖苷类抗生素的耳毒性。3与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等)联合应用，可增加抗菌作用；与青霉素类联用可增强对某些链球菌的抗菌作用。4与肌肉松弛药或具有此种作用的药物(如地西泮等)联合应用，可增强神经肌肉阻滞作用。,二、个性药特点1.链霉素(streptonlyOn)(1)是第一个被分离出来的氨基糖苷类抗生素，也是应用最早的抗结核病药物。（2）其抗菌作用较广，对结核杆菌作用最强，对革兰阴性杆菌如鼠疫杆菌、布氏杆菌、大肠杆菌等有较强的抗菌作用。（3）易产生耐药性，多数为产生钝化酶致。（4）目前临床主要作为结核病联合化疗的药物；可作为治疗鼠疫的首选药物。与青霉素G合用是治疗草绿色链球菌或肠球菌心内膜炎的首选药。治疗布氏杆菌病。,2.庆大霉素（gentamicin）（1）对G-杆菌杀菌作用强（包括铜绿假单胞菌）；对G+菌如金葡菌(包括耐药菌株)是本类药物中最强的；对肺炎支原体也有效。（2）主治G-杆菌引起的感染，与 内酰胺类抗生素合用；与甲硝唑合用治疗伴厌氧菌的感染。口服可治疗肠炎、菌痢、伤寒及手术前肠道消毒。（3）最严重的不良反应是肾毒性；耳毒性以前庭功能损害为主。,3.卡那霉素(kanamycin)（1）对多种G-杆菌、敏感金葡菌以及对链霉素耐药的结核杆菌都有一定的抗菌作用，对铜绿假单胞菌无效。（2）因其毒性及耐药问题目前不作为细菌感染的首选药，作为抗结核病的第二线药物，可口服用于手术前的肠道准备及肝昏迷（3）耳、肾毒性较大，应进行血药浓度的监测，肾功能不良者禁用。,4.阿米卡星，(amikacin，丁胺卡那霉素)（1）突出的特点是具有较好的耐酶性能，对细菌所产生的钝化酶稳定，因此对 耐药菌株仍有较强的抗菌作用。对铜绿假单胞菌有效。（2）临床主要用于治对其他氨基糖苷类耐药菌株所致的严重感染。（3）不良反应为耳毒性和肾毒性，可干扰正常菌群。,5.妥布霉素(mbramycin)（1）抗菌作用与庆大霉素相似，尤其对铜绿假单胞菌有效；对耐庆大霉素菌株有效。（2）临床主要用于治疗铜绿假单胞菌引起的感染，如烧伤、败血症等，也可治疗其他的G-感染。,6.西索米星(sisomicin)（1）抗菌谱与庆大霉素相似,对铜绿假单胞菌的作用较庆大霉素强2倍；（2）与庆大霉素相比无显著优点,故临床应用不广,限于某些欧洲国家。,7.奈替米星(netilmicin，乙基西梭米星)是新品种，具有以下特点：对钝化酶稳定，对耐庆大霉素耐药菌有较好的抗菌作用，但不如阿米卡星。对耐氨基糖苷类的G-杆菌和耐药金葡菌的抗菌作用优于庆大霉素和妥布霉素。耳、肾毒性较庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、阿米卡星等低。,8.新霉素(neomycin)（1）对多数G+菌、G菌、结核杆菌都有较强抗菌作用；（2）毒性比卡那霉素大，易引起永久性耳聋和肾损害；（3）因毒性过大不宜注射给药。口服很少吸收、毒性较小；（4）多用于肠道感染和肠道消毒，肝昏迷前期降低血氨。0.5%水溶液也可局部外用治疗皮肤黏膜浅表感染。,5.1 四环素类(一)天然四环素类 四环素(tetracycline)1.口服易吸收，避免与含有钙、镁、铝、铁等离子同服，吸收后能沉积在骨、骨髓，牙齿及釉质中。2.广谱速效抑菌剂抗G、菌G菌、某些厌氧菌、放线菌、肺炎支原体、衣原体、立克次体、螺旋体等。间接地抑制阿米巴原虫。,第五章 四环素及氯霉素类抗生素,3.抗菌机制（1）与细菌核蛋白体30S亚基结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联接，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。（2）引起细胞膜通透性改变。4.临床首选治疗立克次体、成人衣原体等非典型病原体感染。,5.不良反应：多。（1）胃肠道反应；（2）二重感染；（3）影响牙齿及骨骼发育；（4）肝肾毒性；（5）过敏反应（光敏反应）,(二)半合成四环素类多西四环素(doxycline，强力霉素)1.口服吸收迅速而完全，且不受食物影响；2.体内分布广，脑脊液浓度高；3.t1/2长达1518小时，每天只需服药一次；4.大部分随粪排出,5.较四环素抗菌效力强210倍，对四环素耐药菌株依然有效；可用于肾功能不全的患者；还可作为旅游腹泻的防治。6.胃肠道反应明显饭后服用。,米诺环素(minocycline，二甲胺四环素)1.抗菌活性最强的四环类药物，其抗菌谱与四环素相似;2.对四环素、青霉素耐药的金葡菌、链球菌、流感杆菌、脑膜炎球菌和大肠杆菌，对本品仍敏感。对立克次体衣原体、肺炎支原体有抑制作用;,3.口服吸收迅速、完全，吸收率可达100，较少受食物的影响；4.主治痤疮、酒糟鼻、淋病、骨髓炎、眼、耳、鼻、喉部感染；5.不良反应与其他四环素类相似，但能引 起可逆性前庭反应，常在用药开始时出现，停药后2448小时消失。,5.2 氯霉素类抗生素,1.口服微粒制剂吸收快而完全；脑脊液中药物浓度较高，可达血药浓度的60，脑膜炎时则更高；2.广谱抗生素，对G-较G+作用强，对厌氧菌以及衣原体、支 原体、立克次体等有效；3.本品具有快速抑菌作用，高浓度可杀菌。4.作用机制是抑制细菌蛋白质合成，主要与核蛋 白体的50S亚基呈可逆性结合，抑制肽酰基转移酶，阻止肽链延伸使细菌蛋白质不能合成。,5.主治伤寒或其他沙门菌属感染，以及某些严重感染，如细菌性脑膜炎和脑脓肿等；本品也是治疗眼科感染包括眼内感染的有效药物。6.主要不良反应（1）抑制骨髓造血功能-最严重的毒性反应。A.可逆性抑制骨髓造血功能；与剂量、疗程有关；B.不可逆性再生障碍性贫血-外周全血细胞减少，骨髓再生不良或障碍。,（2）灰婴综合征 早产儿、新生儿大剂量使用时，可出现厌食、腹胀、呕吐、苍白、发绀、呼吸不规则、循环衰竭，称为灰婴综合征；患儿可在症状出现后数小时死亡。原因是早产儿、新生儿的肝、肾功能发育不全，对氯霉素的代谢和排泄较慢，导致蓄积中毒。故早产儿、新生儿、妊娠末期及哺乳期妇女应避免使用。,（3）其他 少数人出现胃肠道反应、口角炎、舌炎、肛门瘙痒、外阴炎、阴道炎，偶见皮疹、发热、过敏性休克。长期使用可发生二重感染，原有肝病者可出现黄疽、脂肪肝，甚至急性肝坏死。偶可引起视神经炎、视力障碍、失眠及中毒性精神病。,第六章 人工合成抗菌药 一.喹诺酮类（quinolones）二.磺胺类（sulfonamides）三.其他,特点 1.口服方便 2.组织分布广、毒性小 3.抗菌谱广、抗菌作用强，某些药对多重耐药菌有效 4.临床应用广泛 体内过程 1.口服吸收良好 2.分布广 3.多以原形经肾排泄,6.1 喹诺酮类药物,第三代产品：,20世纪70年代后期至80年代后期开发。主要有诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星。抗菌谱进一步扩大，对革兰阴性菌、革兰阳性菌抗菌作用均强，某些种类对结核杆菌及沙眼衣原体及支原体也有效。广泛用于泌尿道、肠道、呼吸道等各种感染。由于它们具有良好的耐受性，口服应用方便，常应用于慢性感染的长疗程治疗。因本类药物分子中含有氟原子，又称为氟喹诺酮类药物。,第四代产品：,90年代上市的新喹诺酮。主要有左旋氧氟沙星（1994）、洛美沙星（1990）、托氟沙星（1990）、芦氟沙星（1992）、氟罗沙星（1992）、司帕沙星（1993）等，他们除保持第三代喹诺酮抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体，支原体等病原体，且对革兰阳性菌和厌氧菌的活性显著强于第三代喹诺酮类药物，其主要特点是长效、不良反应小。,药理作用,1.抗菌谱：广 1）对G杆菌杀菌作用强（包括铜绿假单胞菌）；2）对G+球菌有良好的抗菌作用（包括金葡菌）；3）有些药对TB杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌 有效；4）某些药对多重耐药菌株也有抗菌活性。2.性质：杀菌剂,3.机理：1）抑制细菌DNA回旋酶2）可能诱导DNA的错误复制临床应用 广泛 1）泌尿生殖系统感染；2）呼吸道感染；3）肠道感染；4）骨与关节的感染；5）皮肤软组织感染 6）其它(抗结核),不良反应 多数患者能耐受 1.CNS兴奋性增高：（1）失眠较多见；（2）可诱发精神病、癫痫。（3）机制：阻断GABA与受体结合。,2.胃肠道反应：最常见。3.影响软骨发育：孕妇及18岁以下患者不宜使用。4.过敏反应：偶发光敏反应和过敏性休克，故服药期间避免光晒。5.肝肾损伤：长期大量使用会致肝损伤；碱性尿液时会损伤肾脏。,耐药性1.无多重耐药（多重耐药通常指细菌对多种类别抗菌药物同时具有耐药性）；2.有交叉耐药（交叉耐药通常指细菌对同类别不同种药物具有的耐药性）3.耐药机制本质是基因突变（1）靶位修饰细菌DNA回旋酶改变；（2）孔道蛋白细胞膜通透性改变；（3）主动流出系统活动。,个性药特点,1.诺氟沙星(norfloxacin,又称氟哌酸)1）口服吸收少（食物影响其吸收）2）肾、肠道中浓度高 3）主治泌尿生殖、肠道的敏感菌感染 4）对呼吸道感染疗效差2.依诺沙星 1）口服吸收不受食物影响 2）疗效广谱青霉素、头孢氨苄、复方新诺明 3）对支原体、衣原体、军团菌及结核杆菌无效,3.环丙沙星 1）口服生物利用度较低（首关消除）2）体外抗菌活性最强 3）抗菌谱广、作用强 治疗各种感染4.氧氟沙星 1）组织穿透性强、分布广（前列腺、脑脊液）2）抗菌谱广且能抗衣原体、支原体、结核，抗多重耐药菌株,5.洛美沙星 抗菌谱广，抗菌活性强，光敏反应多见。6.氟罗沙星 1）血药浓度高、作用时间长 2）主治泌尿生殖系统感染7.司氟沙星 抗菌谱广，对厌氧菌、支原体、衣原体作用强对多种耐药菌有效，有严重的光敏反应。,6.2磺胺类类药（sulfonamides drugs）,特点使用方便；疗效显著；性质稳定；价格低廉，单独应用易耐药。结构与分类图2 磺胺类的基本化学结构对氨基苯磺酰胺,分类：1.全身感染用的口服磺胺 短效 中效：SMZ、SD 长效：磺胺多辛2.肠道用难吸收磺胺：柳氮磺吡啶3.外用磺胺：磺胺嘧啶银、磺胺醋酰钠,体内过程用于全身感染的磺胺药：1.口服易吸收、体内分布广（通过胎盘）2.经肝代谢（失活但有毒）3.经肾排泄,药理作用1.抗菌性质抑菌剂2.抗菌机制 抑制二氢叶酸合成酶（见图3）3.抗菌谱（1）对G+、G-菌均有活性（2）口服SMZ对伤寒杆菌有效、外用药对铜绿假单胞菌有效,图3 磺胺类药物及甲氧苄啶抗菌机制示意图,临床应用,1.治疗全身感染口服易吸收磺胺（1）代替青霉素治疗链球菌感染和防止风湿热复发；小儿中耳炎（2）与甲氧苄啶合用治疗复杂的泌尿、呼吸、肠道感染；（3）流行性脑脊髓膜炎。2.口服难吸收磺胺（1）溃疡性结肠炎；（2）治疗肠道感染和术前消毒；3.局部应用：治疗烧伤或创伤感染、眼部感染,不良反应（1）泌尿系统损伤 用碱化尿液或多饮水来预防（尿1200ml/日）（2）神经系统、造血系统反应（3）过敏反应（4）其它：A.核黄疸（因其与胆红素竞争血浆蛋白所致）（故2岁以下儿童不宜用）B.致畸（孕妇禁用）,（五）耐药性 1.无多重耐药性；2.有交叉耐药性；3.耐药机制（1）靶位修饰；（2）PABA活性；（3）改变代谢途径。,个性药特点,（一）用于全身性感染的磺胺药1.磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole,SMZ，又称新诺明）1）抗菌谱广、抗菌力强 2）尿溶解度低，长期应用注意结晶尿 3）多与甲氧苄啶合用2.磺胺异恶唑(sulfafurazole,SIZ,又称菌得清)1）吸收快、排泄快 2）尿中溶解度高，不易析出结晶 2）用于敏感菌引起的泌尿系统感染,3.磺胺嘧啶（sulfadiazine,SD）1)易透过血脑屏障防治流脑 2)尿中易析出结晶4.磺胺多辛（sulfadoxine）1)体内维持时间最长 2）与乙胺嘧啶合用防治对氯喹耐药的恶性疟疾,（二）用于肠道感染的磺胺药柳氮磺吡啶 1）口服不吸收 2）肠菌作用释出磺胺吡啶才具抗菌活性，释出5-氨基 水扬酸具有抗炎作用 3）治疗慢性溃疡性结肠炎、直肠炎或术前准备等,（三）外用磺胺类药1.磺胺嘧啶银 既抗菌又收敛、促进创面干燥、结痂和愈合临床防治烧伤、创伤感染。2.磺胺醋酰钠 对眼科的细菌感染和沙眼有较强的作用主治结膜炎、角膜炎和沙眼等。,复方磺胺药的特点,1.组成：磺胺甲噁唑甲氧苄啶 2.优点（1）抗菌活性（双重阻断叶酸合成）；（2）半衰期和达到血药峰浓度时间相近；（3）减少耐药性发生；（4）复方制剂常用于 A.治疗慢性反复发作性泌尿道感染；B.首选治疗卡氏肺囊虫、奴卡菌感染；C.治疗慢性支气管炎的急性发作；D.治疗肠道感染（菌痢、伤寒）。,6.3其它人工合成抗菌药,（一）硝基呋喃类（新生儿不宜应用-溶血）1.呋喃妥因（furantoyin,呋喃坦啶）1）血药浓度低，不适用全身感染治疗 2）尿中浓度高用于治疗尿路感染 3）不良反应重 A.胃肠道反应（与食物同服可减轻）B.周围神经炎 C.中毒性精神症状,2.呋喃唑酮（furazolidone,痢特灵）1）口服吸收少，肠内浓度高 2）主治肠道感染 3）近年用于幽门螺杆菌所致的胃窦炎治疗 4）不良反应 A.胃肠道反应 B.过敏反应,（二）硝基咪唑类 A)甲硝唑（又称灭滴灵）1.口服易吸收，分布广，肝代谢而肾排出；2.应用范围广（1）治疗厌氧菌感染；（2）阿米巴病首选；（3）阴道滴虫病首选；（4）治疗贾第鞭毛虫病。3.对需氧菌无效4.长期大量使用有致癌作用；,B）替硝唑 与甲硝唑比较具有以下优点：1.抗厌氧菌和滴虫作用相似或略强。2.维持时间长（t1/21214h）。3.不良反应相同但毒性低。,第七章 抗结核病药,结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病。随着科学技术的进步和抗结核药物的有效应用，世界范围内的结核病流行曾得到有效遏制，其发病率和死亡率均明显下降。但是近年来，由于耐药结核菌感染的增多、抗结核治疗的不规范以及艾滋病的传播，结核病死灰复燃，再次形成流行之势，成为传染病中引起死亡的重要疾病之一，给人们的生命健康和生存质量带来严重威胁。,抗结核病药(antituberculousdrugs)主要分为两类：第一线抗结核病药：异烟肼、利福 平、乙胺丁醇、链霉素等。第二线抗结核病药，包括对氨水杨 酸、丙硫异烟胺、新的氨基糖苷类 抗生素、氟喹诺酮类药物等。,一、异烟肼(isoniazid，INH，雷米封)1.优点：口服方便、分布广、穿透性强、疗效高、毒性小、价格便宜。2.人类对INH乙酰化代谢的速度有明显的人种和个体差异。3.抗菌机制可能为抑制结核杆菌细胞壁特有成分分枝菌酸合成，破坏细胞壁结构，使结核杆菌失去耐酸性、疏水性和繁殖力而死亡。4.窄谱，静止期抑菌，繁殖期杀菌，单用易产生耐药性,5.应用（1）单用：预防结核；治疗早期轻症肺结核；（2）联合用药：治疗各型结核病。6.主要不良反应（1）神经系统毒性：周围神经炎和中枢神经系统兴奋。（2）过敏反应。（3）肝毒性。故肝病、癫痫和精神病患者禁用。,二、利福平(rifampicin)1.空腹口服吸收快而完全，分布广、穿透力强，主要从胆汁排泄，服药后病人分泌液呈桔红色。2.特异性地抑制细菌依赖DNA的RNA多聚酶，从而阻碍mRNA合成，蛋白质合成停止。易产生耐药性。3.抗菌谱：广谱，结核分枝杆菌、麻风杆菌、G+球菌 4.主治（1）联合用药治疗各种型结核病肾功能不全尤适用；（2）治疗麻风病和耐药金黄色葡萄球菌的严重感染，胆道感染效果好。,5.不良反应：轻。（1）胃肠道反应较常见；（2）过敏反应；（3）肝毒性；（4）加强乙胺丁醇对视力的损害。6.利福平诱导肝药酶，能使许多药物药效降低；对氨水杨酸可延缓利福平的吸收；利福平与异烟肼或对氨水杨酸合用可增加肝毒性。,三、乙胺丁醇(ethambuto1)1.口服吸收好，不受食物干扰，尿液排泄。2.抗菌机制：与Mg2+结合，干扰敏感菌RNA合成。3.联合用药治疗各型结核病，特别是经链霉素和INH治疗无效的患者。4.最严重的毒性反应是球后视神经炎，与用量及疗程关系密切，及早发现停止用药可恢复正常。,四、链霉素(streptomycin)1.口服无效，需注射给药。不易渗入细胞,故不能杀灭细胞内的结核杆菌。2.主要与其他药物合用治疗重症结核病。,五、抗结核病药临床应用的基本原则,早期、联合、足量、坚持规律用药。1.早期用药。结核杆菌生长旺盛对药物敏感；病变部位血液循环良好，药物易渗入病灶。2.联合用药。延缓耐药、提高疗效、降低毒性。3.适宜剂量。要足量用药。但剂量不宜太大。4.坚持规律用药。患者不规则用药或不坚持全疗程，常是结核病化疗失败的重要原因。,第八章 抗菌药物合理应用,吸收 吸收速度：口服1-2h;肌注0.5-1h-Cmax 吸收程度:某些抗菌药口服后吸收迅速而完全-8090%某些抗菌药口服后吸收不完全或吸收很差,8.1抗菌药的临床药动学,分布 血供丰富：肝、肾、肺组织 血供较差：脑、骨、前列腺血脑屏障胎盘屏障关节腔,代谢 肾脏 肝脏,排泄 肾脏 胆汁 粪便（四环素、红霉素及利福平）血液透析或腹膜透析：氨基苷类和大部 分内酰胺类磺胺药,抗菌药体内过程对临床用药的指导意义1、给药途径2、感染的严重程度3、局部应用4、部分通过血脑屏障的药物5、尿路感染疾病,药效学、药动学与疗效的关系药效学：最低抑菌浓度（MIC）最低杀菌浓度（MBC）并不能说明药物抑菌或杀菌活性持续时间长短药动学：体内过程，包括可达到的血药浓度及持续时间抗生素后效应（PAE）指停药后，抗生素在机体内的浓度低于最低抑菌浓度或被机体完全清除，细菌在一段时间内仍处于持续受抑制状态。,最低抑菌浓度和最小杀菌浓度的测定,采用试管液体二倍稀释法测定头孢噻呋混悬剂的MIC 和MBC 值。以37培养1824 h 后能抑制细菌生长的最小药物浓度为MIC 值，继续培养到48 h 能抑制细菌生长的最小药物浓度为MBC 值。相同过程重复3 次，求平均值。,体外PAE 的测定:菌落平板计数法,将药物分别稀释为1/2MIC、2MIC、4MIC、8MIC 共4 个系列浓度。另设一支不加药物的细菌对照管。取0.1 mL 于琼脂平板中均匀涂布，为0 h 的细菌计数。放入37恒温培养箱中培养，分别在1、3、5、7、9、12 h 进行菌落计数，重复3次，求平均值。计算抗菌后效应的持续时间。,PAE为药物作用过的细菌与未用药物作用的细菌各自增加10 倍所需要的时间，可用以下公式计算：PAE=T-C T：加药组中的细菌增加10 倍所需的时间 C：对照组中的细菌增加10 倍所需的时间,浓度依赖性：氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑等时间依赖性：PAE无或短的时间依赖性抗菌药 大部分内酰胺类和大环内酯类和克林霉素 PAE长的时间依赖性抗菌药 阿奇霉素、四环素类、万古霉素和氟康唑等,Cmax/MIC810，AUC24/MIC100125可获良好疗效。,AUC24/MIC,T%MIC,1、药物毒性大 2、新生儿期 3、肾功能减退时：氟胞嘧啶、SMZ-TMP 4、某些特殊部位的感染,8.2抗菌药的治疗药物检测,TDM:通过测定患者疗程中的血药或其他体液的药物浓度，根据药动学原理和计算方法拟定个性化给药方案。,抗菌药的中毒浓度,一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药二、尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药（经验性治疗）三、根据抗菌药的抗菌作用、适应症、体内特点和不良反应选择用药四、综合患者生理、病理情况制定抗菌药治疗方案 品种选择、剂量选择、给药次数、疗程,8.3 抗菌药物应用的基本原则,1920-60 G+球菌（金、链）1960-80 G-杆菌（铜绿）1980-90 G+球菌(MRSA)1990-00 G+(MRSA/MESE,PRP/VRE）G-杆菌(ESBL、Ampc),一般用至体温正常、症状消退后72-96h，严重感染除外,五、抗菌药物的使用应严加控制和尽量避免的情况1、抗菌药的预防性应用必须有明确的指征2、应尽量避免皮肤黏膜局部应用3、联合应用抗菌药应有明确的指征4、选用适当的给药方案和疗程5、应强调综合治疗的重要性,本次课重点,论述抗菌药物应用的基本原则。试举出你所知道的作用于细胞壁的抗菌药物，并阐明各自的药理作用。,本周日不上课，写一